Tổng hợp amine bậc 1 bằng phương pháp gabriel ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide

  • Số trang: 52 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 14 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN ---------- HỒ NHƢ QUỲNH TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƢƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CỬ NHÂN HÓA HỌC CẦN THƠ – 2013 TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN -------  ------- HỒ NHƢ QUỲNH TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƢƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC CỬ NHÂN HÓA HỌC CÁN BỘ HƢỚNG DẪN PGS.TS BÙI THỊ BỬU HUÊ CẦN THƠ – 2013 LỜI CẢM ƠN -----Trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường Đại học Cần Thơ, đã giúp tôi trang bị rất nhiều kiến thức, học hỏi được nhiều kinh nghiệm và rèn luyện được những kĩ năng bổ ích, góp phần hoàn thiện và hỗ trợ cho những bước đường tương lai của tôi. Để đạt được kết quả như ngày hôm nay, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến: Ban Giám Hiệu trường Đại học Cần Thơ, Ban lãnh đạo khoa Khoa Học Tự Nhiên cùng tất cả quý thầy cô đã tận tình giảng dạy và truyền đạt kiến thức trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường. Bộ môn Hoá học – khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học Cần Thơ, quí thầy cô, tập thể cán bộ hướng dẫn phòng thí thí nghiệm đã tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi tiến hành các thí nghiệm trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Đặc biệt, tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc nhất đến PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê. Cám ơn Cô đã tận tình giảng dạy và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này. Tuy bận rất nhiều việc, nhưng Cô vẫn dành nhiều thời gian để trực tiếp hướng dẫn và truyền đạt những kinh nghiệm quý giá cho tôi. Đó là nguồn động viên to lớn giúp tôi vượt qua khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài. Cám ơn các anh chị cao học đang thực hiện luận văn tại phòng thí nghiệm Hoá Sinh 2 và các bạn lớp Hoá dược khoá 36 đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như nghiên cứu. Sau cùng, tôi xin cảm ơn gia đình và người thân đã tạo điều kiện và luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi vượt qua khó khăn để thực hiện đề tài. Xin chân thành cảm ơn! HỒ NHƢ QUỲNH BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Năm học 2013-2014 Đề tài: “TỔNG HỢP AMINE BẬC 1 BẰNG PHƢƠNG PHÁP GABRIEL ỨNG DỤNG TRONG TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINECARBOXAMIDE” LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………. Cần thơ, ngày tháng năm 2013 Hồ Nhƣ Quỳnh Luận văn tốt nghiệp đại học Chuyên ngành: Hóa Dược Đã bảo vệ và được duyệt Hiệu trưởng: …………………………. Trưởng Khoa: …………………………. Trưởng Chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê Trường Đại học Cần Thơ Khoa Khoa học Tự nhiên Bộ môn Hóa học CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc -----  ------ NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƢỚNG DẪN Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê Đề tài: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phƣơng pháp Gabriel ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide Sinh viên thực hiện: Hồ Nhƣ Quỳnh MSSV: 2102473 Lớp: Hóa dược Khóa: 36 Nội dung nhận xét: a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:  Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................  Những vấn đề còn hạn chế: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ d. Kết luận, đề nghị và điểm: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán bộ hướng dẫn Bùi Thị Bửu Huê Trường Đại học Cần Thơ Khoa Khoa học Tự nhiên Bộ môn Hóa học CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự do – Hạnh phúc ------  ------ NHẬN XÉT ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN Cán bộ chấm phản biện: Đề tài: Tổng hợp amine bậc 1 bằng phƣơng pháp Gabriel ứng dụng trong tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide Sinh viên thực hiện: Hồ Nhƣ Quỳnh MSSV: 2102473 Lớp: Hóa dược Khóa: 36 Nội dung nhận xét: a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:  Đánh giá nội dung thực hiện của đề tài: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................  Những vấn đề còn hạn chế: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ d. Kết luận, đề nghị và điểm: ................................................................................................................................ ................................................................................................................................ Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán bộ chấm phản biện MỤC LỤC Trang Mục lục .............................................................................................................. i Danh mục từ viết tắt .......................................................................................... ii Danh mục bảng ................................................................................................ iv Danh mục hình .................................................................................................. v Danh mục phụ lục ........................................................................................... vii Tóm tắt ............................................................................................................ viii Chương 1: Giới thiệu ........................................................................................ 1 Chương 2: Tổng quan ....................................................................................... 3 2.1 Quinoline ................................................................................................ 3 2.1.1 Giới thiệu về quinoline ................................................................. 3 2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline ......................................................... 4 2.1.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline..................................... 9 2.2 Amine ................................................................................................... 11 2.2.1 Sơ lược amine ............................................................................. 11 2.2.2 Phương pháp tổng hợp dẫn xuất amine bậc 1 .............................. 13 Chương 3: Phương pháp nghiên cứu .............................................................. 17 3.1 Phương tiện nghiên cứu ......................................................................... 17 3.1.1 Thiết bị và dụng cụ ..................................................................... 17 3.1.2 Hoá chất ...................................................................................... 18 3.2 Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 19 3.3 Tổng hợp các chất ................................................................................. 19 3.3.1 Tổng hợp kali phthalimide (7) .................................................... 19 3.3.2 Tổng hợp 1,3-dibomopropane (8) ............................................... 20 3.3.3 Tổng hợp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9) ............... 20 Chương 4: Kết quả và thảo luận ..................................................................... 21 4.1 Tổng hợp potassium phthalimide (7) ................................................... 21 4.2 Tổng hợp 1,3-dibomopropane (8) ......................................................... 23 4.3 Tổng hợp 2-(3-bromo-propyl)-isoindole-1,3-dione (9)......................... 25 Chương 5: Kết luận và kiến nghị .................................................................... 28 5.1 Kết luận ................................................................................................ 27 5.2 Kiến nghị .............................................................................................. 27 Tài liệu tham khảo .......................................................................................... 28 Phụ lục ............................................................................................................ 29 i DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT -------Từ viết tắt Từ viết đầy đủ Ac2O Acetic anhydride CDCl3 Deuterated chloroform 13 Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance C-NMR d Doublet dd Doublet of doublet DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer DMF Dimethylformamide đvC Đơn vị Carbon Et2O Diethyl ether EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol G Gram J Coupling constant 1 Proton Nuclear Magnetic Resonance H-NMR Hz Hertz m Multiplet (NMR) mL Millilit NaOAc Sodium acetate ppm Part per million PE Petroleum ether Ph Phenyl (-C6H5) Rf Retention factor rt Nhiệt độ phòng s Singlet t Triplet ii t-BuOH tert-Buthanol t-BuOK Potassium tert-butylate TLC Thin Layer Chromatography (Sắc kí lớp mỏng) δ Độ dịch chuyển hoá học iii DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline .................................................. 4 Bảng 2.2 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học .............................. 9 Bảng 2.3 Một số alkaloid trong thực vật ........................................................ 11 Bảng 2.4 Một số amine quan trọng trong lĩnh vực “neurochemistry-hoá học thần kinh” ......................................................................................................... 12 Bảng 4.1 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất (7) .............................................. 22 Bảng 4.2 Một số tính chất vật lí của phthalimide và potassium phthalimide ............................................................................... 23 Bảng 4.3 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất (8) .............................................. 23 Bảng 4.4 Điều kiện phản ứng tổng hợp chất 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3dione (9) ........................................................................................................... 25 Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (9) ........................................... 29 iv DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1 Qui trình tổng hợp dẫn xuất N-alkylquinolinecarboxamide ............... 1 Hình 1.2 Qui trình tổng hợp 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1amine (11) ......................................................................................................... 2 Hình 2.1 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline ............................................. 4 Hình 2.2 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ amine thơm bậc một........................................................................................... 5 Hình 2.3 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup ................... 5 Hình 2.4. Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup ...... 6 Hình 2.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Doebner-Miller ............................................................................ 6 Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Combes ......... 6 Hình 2.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Conrad-Limpach .......................................................................... 7 Hình 2.8 Qui trình tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Gould-Jacobs ............................................................................... 7 Hình 2.9 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ aniline mang nhóm thế ở vị trí ortho ................................................................................................. 8 Hình 2.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Friedlӓnder . 8 Hình 2.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger .... 8 Hình 2.12 Các phương pháp tổng hợp amine bậc 1 từ alkyl halide ................ 13 Hình 2.13 Cơ chế phản ứng alkyl hóa ammonia ............................................. 14 Hình 2.14 Sơ đồ chung tổng hợp amine bậc 1 theo phương pháp Gabriel...... 14 Hình 2.15 Tổng hợp potassium phthalimide ................................................... 14 Hình 2.16 Sơ đồ tạo thành amine từ N-alkylphthalimide ............................... 15 Hình 2.17 Cơ chế thủy phân trong môi trường base........................................ 16 Hình 2.18 Cơ chế thủy phân N-alkylphthalimide (27) bằng hydrazine ........... 16 Hình 4.1 Sơ đồ tổng hợp v 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine (11).............................. 21 Hình 4.2 Sản phẩm potassium phthalimide .................................................... 22 Hình 4.3 Bản mỏng sắc kí tổng hợp 1,3-dibromopropane (PE:EtOAc = 1:1) ........................................... 23 Hình 4.4 Sản phẩm 1,3-dibromopropane đã tinh chế ...................................... 24 Hình 4.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp 1,3-dibromopropane .............................. 24 Hình 4.6 Bản mỏng sắc kí sau phản ứng tổng hợp dione (9) (PE:EtOAc = 1:1) ....................................... 25 Hình 4.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (9) ........................................... 26 Hình 4.8 Qui trình tổng hợp trong luận văn .................................................... 27 vi DANH MỤC PHỤ LỤC Trang Phụ lục 1 Phổ 1H-NMR của 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) ....... 30 Phụ lục 2 Phổ 1H-NMR của 2-(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione (3) (dãn rộng) ................................... 31 vii TÓM TẮT Nhóm các hợp chất amine bậc một đóng vai trò quan trong trọng tổng hợp các dẫn xuất quinolinecarboxamide có hoạt tính sinh học. Các dẫn xuất amine bậc một có thể tổng hợp theo phương pháp Gabriel. Đây là phương pháp phổ biến nhất và có thể đạt hiệu suất cao do hạn chế tạo thành amine bậc 2 và bậc 3. Trong nghiên cứu này, 1,3-dibromopropane được tổng hợp từ propane-1,3-diol và dung dịch hydrogenbromic với hiệu suất đạt 88.9%. Bromide này được phản ứng tiếp với potassium phthalimide tạo thành 2-(3bromopropyl)-isoindole-1,3-dione, phản ứng đạt hiệu suất 45.82%. Từ 2-(3bromopropyl)-isoindole-1,3-dione tiếp tục cho phản ứng để thu được 3-(4-(3aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine. Từ khóa: amine bậc 1, tổng hợp Gabriel, quinolinecarboxamide, 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine. ABSTRACT Primary amines play an important role in synthesizing highly bio-active quinolinecarboxamide derivatives. Primary amine derivatives can be prepared by Gabriel method. This popular method is known to give high yield of desired primary amines because it reduces the formation of secondary and tertiary amines. In this study, by reacting 1,3-propanediol with concentrated hydrogen bromide, 1,3-dibromopropane has been prepared in 88.9% yield. The formed dibromide was then treated with potassium phthalimide to form 2(3-bromopropyl)-isoindole-1,3-dione in 45.82% yield. This product has been expected to be the good substrate for the synthesis of 3-(4-(3aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine via an additional aminolysis. Key word: 1 amine, Gabriel synthesis, quinolinecarboxamide, 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine. viii ix CHƢƠNG 1 GIỚI THIỆU Nhóm hợp chất có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn quinoline, đặc biệt là các dẫn xuất N-alkylquinolinecarboxamide (5), là những hợp chất được biết đến là có tiềm năng kháng ung thư cũng như một số hoạt tính sinh học quan trọng khác như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng oxy hóa. Qui trình tổng hợp (5) được tóm tắt trong Hình 1.1. HOOC COOH EtOH/H2SO4 O N 1 EtOOC COOEt t-BuOK/t-BuOH COOEt N COOH 2 NaOAc/Ac2O 4 COOEt N O R NH2 N H N OAc 3 R OAc 5 Hình 1.1 Qui trình tổng hợp dẫn xuất N-alkylquinolinecarboxamide Quá trình tổng hợp được tiến hành theo các bước sau: đầu tiên, thực hiện phản ứng ngưng tụ Stobbe giữa 3-pyridinecarbaldehyde (1) và diethyl succinate dưới tác dụng của t-BuOK tạo ra carboxylic acid (2). Nhóm carboxyl được kích hoạt dưới tác động của hỗn hợp Ac2O và NaOAc tạo thành anhydride chéo. Tâm carbon trên vòng pyridine sẽ thể hiện tính thân hạch tác kích vào carbon thân điện tử của nhóm carbonyl của anhydride hình thành cấu trúc ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate (3). Cuối cùng, nhóm ethyl ester trong cấu trúc (3) được tiến hành amino giải với amine bậc 1 (4) để tạo thành (5) 1. Nhưng, các amine (4) thường không có sẵn trên thị trường, do đó cần phải tiến hành tổng hợp. Trong những phương pháp tổng hợp dẫn xuất amine bậc 1, phổ biến nhất là phương pháp Gabriel, do hạn chế được việc tạo thành amine bậc 2 và bậc 3. Vì thế, luận văn chọn đề tài “Tổng hợp amine bậc 1 bằng phương pháp Gabriel ứng dụng trong tổng hợp quinolinecarboxamide”. 1 Mục đích chính của đề tài: nghiên cứu tổng hợp amine bậc 1 là 3-(4-(3aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1-amine (11) bằng phương pháp Gabriel. Nội dung chính và giới hạn của đề tài được tóm tắt trong Hình 1.2. OH OH HBr, 24h Benzene:acetone O NH 6 O O Br O Br 8 8% KOH/EtOH NK to , 3h 7 N DMF, 40oC, 1,5h O Br O 9 Piperazine K2CO3, KI, DMF/CH3CN to, 4h O N O N N O N O 10 95% EtOH hydrazine hydrate to, 30' NH2 N N NH2 11 Hình 1.2 Qui trình tổng hợp 3-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)propan-1amine (11) 2 CHƢƠNG 2 TỔNG QUAN 2.1 Quinoline 2.1.1 Giới thiệu về quinoline 2,3 Quinoline là một hợp chất hữu cơ thơm dị vòng, gồm một vòng benzene kết hợp với một vòng pyridine. Công thức phân tử: C9H7N Công thức cấu tạo: N Công thức cộng hưởng: Vào năm quinoline quinoline quinoline trường. N N N N N N 1834, Friedlieb Ferdinand Runge lần đầu tiên chiết xuất được từ nhựa than - nguồn nguyên liệu chủ yếu trong sản xuất của cho đến hiện nay. Giống như các hợp chất thơm dị vòng khác, cũng được xem là một trong những tác nhân gây ô nhiễm môi Quinoline là một chất lỏng không màu, hút ẩm mạnh và có mùi hăng đặc trưng. Khi để lâu ngoài ánh sáng, quinoline chuyển sang màu vàng, rồi thành màu nâu. Quinoline ít tan trong nước lạnh nhưng dễ tan trong nước nóng và các dung môi hữu cơ như alcol, ether, carbon disulfide. Một số tính chất vật lí của quinoline được trình bày trong Bảng 2.1. 3 Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline Khối lượng phân tử Tỷ khối ở 25oC Nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ sôi (760 mmHg) Áp suất hoá hơi ở 25oC Độ tan trong nước ở 25oC Khối lượng riêng pKa 129,16 đvC 1,009 15oC 237,63oC 9,10.10-3 mmHg 6,110 mg/L 1,093 g/mL 9,5 Quinoline là một base yếu, có thể chuyển thành muối trong môi trường acid và phản ứng tương tự như bezene, pyridine. Quinoline có thể tham gia vào cả sự thế thân điện tử và thân hạch. Quinoline được coi là nguyên liệu cơ bản trong tổng hợp các phân tử có dược tính, đặc biệt là các thuốc chống sốt rét, diệt nấm, các chế phẩm bảo vệ thực vật, thuốc nhuộm, hóa cao su và các tác nhân gây mùi. Các dẫn xuất quinoline có tác dụng khử trùng, hạ sốt; có thể làm xúc tác, ngăn ngừa sự ăn mòn, chất bảo quản và dung môi hòa tan nhựa và các terpene. Ngoài ra, các hợp chất quinoline còn có thể dùng trong hóa học xúc tác phức chất của các kim loại chuyển tiếp cho phản ứng polymer hóa, quang hóa, và các tác nhân chống sủi bọt trong lĩnh vực tinh chế [4]. 2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline Các dẫn xuất quinoline có thể được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau nhưng có thể tóm tắt theo hai hướng sau: C + N C C C N C A hoặc + + B C C hoặc N C C C C N C hoặc C Hình 2.1 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline 4 C N C C
- Xem thêm -