Tài liệu Tìm hiểu một số dẫn xuất ngưng tụ chứa n của tetracyclin

§Æt vÊn ®Ò HiÖn nay, nhu cÇu thuèc phßng vµ ®iÒu trÞ bÖnh lµ rÊt lín, ®Æc biÖt lµ c¸c bÖnh nhiÔm khuÈn nªn viÖc t×m ra c¸c thuèc míi cµng cÊp thiÕt h¬n. Gi÷a cÊu tróc ho¸ häc vµ t¸c dông dîc lý thêng cã mèi quan hÖ mËt thiÕt, do ®ã ngêi ta ®· t×m tßi vµ lùa chän ra nh÷ng khung vµ nhãm chøc cã t¸c dông sinh häc ®Ó tæng hîp, b¸n tæng hîp ra thuèc míi. C¸c base azometin, c¸c oxim vµ c¸c hydrazon ®· ®îc c¸c nhµ khoa häc trªn thÕ giíi nghiªn cøu tõ l©u, kh«ng chØ ®îc sö dông nh mét chÊt trung gian ®Ó tæng hîp mét sè hîp chÊt dÞ vßng chøa N hay tæng hîp β- aminoceton mµ chÝnh b¶n th©n nã cïng cã mét sè t¸c dông sinh häc nh kh¸ng khuÈn, kh¸ng nÊm, ®iÒu trÞ lao, hñi, lîi tiÓu . . . NhiÒu chÊt trong sè ®ã ®· ®îc dïng lµm thuèc. Tetracyclin lµ mét kh¸ng sinh trong hä kh¸ng sinh Tetracyclin, lµ nh÷ng dÉn chÊt cña octahydronaphtacen 4 vßng cã t¸c dông trªn nhiÒu lo¹i cÇu khuÈn vµ trùc khuÈn Gram(+), Gram(-). HiÖn nay tetracyclin Ýt ®îc sö dông cho trÎ em v× dÔ t¹o phøc chelat víi canxi do ®ã lµm vµng r¨ng trÎ em, h¬n n÷a nã cã vÞ rÊt ®¾ng. Vì những lý do trên, ngày càng có nhiều nghiên cứu víi ®Þnh híng kÕt hîp cÊu tróc azometin (- CH = N - ), oxim ( = N - OH ), hydrazon ( - HC = N NH - ) víi tetracyclin nh»m hy väng tæng hîp ra mét sè hîp chÊt míi cã t¸c dông sinh häc vµ øng dông ®îc vµo thùc tÕ ®iÒu trÞ l©m sµng. 1. S¬ lîc vÒ lÞch sö nghiªn cøu vµ øng dông c¸c hîp chÊt Azometin, Oxim vµ Hydrazon 1.1. Azometin C¸c azometin ( base Schiff ) lµ nh÷ng hîp chÊt h÷u c¬ trong ph©n tö cã chøa nhãm imin ( - CH = N - ), chóng ®· ®îc nghiªn cøu tõ l©u vµ lµ s¶n phÈm trung gian ®Ó tæng hîp mét sè hîp chÊt cã t¸c dông sinh häc (β- aminoceton, c¸c hîp chÊt dÞ vßng chøa N nh quinolin, pyrazol, thiazol ...), b¶n th©n chóng còng cã t¸c dông sinh häc. Vµo kho¶ng n¨m 1850 khi trén mét hçn hîp ®ång ph©n tö benzadehyd vµ anilin th× Laurent vµ Gerhard thu ®îc mét hîp chÊt cã c«ng thøc C13H11N gäi lµ benzoylanilid (Sau nµy ngêi ta t×m ra c«ng thøc cÊu t¹o lµ C 6H5 - CH = N - C6H5 vµ gäi tªn lµ benzylidenanilin hay benzalanilin ). §©y lµ chÊt ®Çu tiªn thuéc d·y anilin thÕ. Tõ n¨m 1864 ®Õn nay, nhiÒu t¸c gi¶ trªn thÕ giíi ®· tiÕp tôc nghiªn cøu mét c¸ch cã hÖ thèng ph¶n øng cña c¸c aldehyd víi amin bËc 1, bËc 2 thuéc d·y bÐo, d·y th¬m vµ dÞ vßng. VÝ dô: Amin bËc 1 ( 1 mol ) R-CHO + H2N – R’ R – CH = N – R’ + H2O T¹i ViÖt Nam còng ®· cã mét sè c«ng tr×nh nghiªn cøu vÒ vÊn ®Ò nµy (GS-§Æng Nh T¹i vµ céng sù) T¹i Trêng §¹i häc Dîc Hµ Néi còng ®· cã mét sè luËn ¸n PTS nghiªn cøu tæng hîp c¸c azometin tõ c¸c aldehyd th¬m vµ amin th¬m lµm chÊt trung gian tæng hîp c¸c dÉn chÊt thuéc d·y β-aminoceton. 1.2. Mét sè azometin - oxim vµ hydrazon dïng lµm thuèc 2 B¶ng 1. Mét sè Azometin-Oxim-Hydrazon dïng lµm thuèc ST T 1 2 3 4 Tªn thuèc C«ng thøc cÊu t¹o Phtivazid ( 3 - methoxy - 4 hydroxy benzaldehy® Isonicotinoylhydrazon Tibion ( p - acetamidobenzal dehyd thiosemicarbazon) Nitrofuran, furacin (5 - nitro 2 furfuraldehyd Semicarbazon Nifuroxim (Anti - 5 - nitro furaldoxim CONH N CH OH T¸c dông Chèng lao OCH3 N CH3 C NH O NH2 CH N NH C S o O2N o O 2N NH2 CH N NH C O CH=N OH 5 Chèng lao Kh¸ng khuÈn Kh¸ng nÊm O S NH2 CH=CH CH=N Sulfacinamin Kh¸ng khuÈn O 6 Ampecloral CH2 CH CH3 N CH CCl3 7 OH N CH C CH3 Cl Ambuside H2N S O S NH CH2 CH CH2 O O 8 N CH Terizidone §iÒu trÞ chøng biÕng ¨n O N H O 3 Thuèc lîi tiÓu O HC N O N H O Thuèc chèng lao 2. S¬ lîc vÒ Tetracyclin Tetracyclin lµ mét trong nh÷ng dÉn xuÊt cña octahydronaphtacen 4 vßng. §©y lµ mét kh¸ng sinh trong nhãm kh¸ng sinh cã tªn lµ tetracyclin. C¸c tetracyclin ®îc chia thµnh 2 nhãm: + C¸c tetracyclin thiªn nhiªn cã nguån gèc tõ Streptomyces + C¸c tetracyclin b¸n tæng hîp. C¸c kh¸ng sinh trong nhãm nµy cã khung cÊu tróc chung nh sau: R 1R 7 8 R6 9 R2 R4 H 3 6 5a 11 5 4a 4 CH3 CH3 OH 3 2 COR 5 OH OH O OH O C¸c tetracyclin ®Òu ë díi d¹ng bét kÕt tinh mµu vµng, vÞ ®¾ng. D¹ng 10 12 base rÊt Ýt tan trong níc, tan trong ethanol vµ c¸c dung m«i h÷u c¬ Ýt ph©n cùc. D¹ng muèi hydroclorid tan ®îc trong níc. Lµ nh÷ng hîp chÊt lìng tÝnh cã thÓ t¹o muèi víi acid vµ kiÒm. §Æc biÖt c¸c tetracyclin t¹o ra nh÷ng chelat bÒn v÷ng víi mét sè kim lo¹i nh Ca, Mg, Fe do ®ã r¨ng trÎ em bÞ nhuém vµng khi dïng tetracylin l©u ngµy ( 2 ÷ 3 tuÇn ). Theo mét sè t¸c gi¶ c¸c tetracyclin ®äng l¹i ë trong r¨ng trong nh÷ng giai ®o¹n ®Çu cña sù calci ho¸, cã ¸i lùc víi Ca cña x¬ng, do ®ã trÎ em díi 8 tuæi cã thÓ bÞ háng men r¨ng, phô n÷ cã mang dïng tetracyclin th× cã thÓ gi¶m sù ph¸t triÓn cña x¬ng dµi vµ c¸c nô r¨ng cña thai ngêi. Nãi chung c¸c tetracylin cã ho¹t phæ t¸c dông réng, bao gåm nhiÒu lo¹i cÇu khuÈn vµ trùc khuÈn Gram(+) vµ Gram(-), xo¾n khuÈn, Rickettsia, Trichomonas, Amip, giun kim, Chlamydia, Mycoplasma, kh«ng cã t¸c dông trªn trùc khuÈn mñ xanh, trùc khuÈn lao, Proteus, Candida albicans. Tuy vËy c¸c tetracyclin cã t¸c dông m¹nh yÕu kh¸c nhau trªn mét sè vi khuÈn .VÝ dô nh víi tô cÇu, lËu cÇu, mµng n·o cÇu th× clotetracyclin cã t¸c 4 dông tèt h¬n tetracylin, oxytetracyclin nhng ®èi víi trùc khuÈn lþ th× nguîc l¹i. C¸c tetracyclin kh¸c nhau còng cã thêi h¹n b¸n huû kh¸c nhau, cã møc ®é liªn kÕt víi protein cña huyÕt thanh kh¸c nhau do ®ã cã liÒu dïng vµ môc ®Ých ®iÒu trÞ còng kh¸c nhau. VÝ dô nh doxycyclin hÊp thô nhanh vµ gÇn nh trän vÑn, bµi xuÊt l¹i rÊt chËm nªn duy tr× nång ®é trong m¸u kho¶ng 24 (h), trong khi ®ã tetracyclin l¹i bµi xuÊt rÊt nhanh trong níc tiÓu, do ®ã khi dïng doxycyclin chØ nªn dïng ngµy 1 lÇn víi liÒu lîng thÊp vµ kh«ng nªn dïng trong trêng hîp nhiÔm khuÈn ®êng niÖu vµ bÖnh nh©n bÞ thiÓu n¨ng thËn. Hai trêng hîp nµy th× nªn dïng tetracyclin cã t¸c dông ng¾n h¹n do bµi xuÊt nhanh. 3. TÝnh chÊt chung cña c¸c Oxim - Hydrazon Azometin. 3.1. TÝnh chÊt vËt lÝ * Oxim §îc h×nh thµnh do sù kÕt hîp cña hydroxylamin víi aldehyd hoÆc ceton. Oxim thêng lµ c¸c chÊt r¾n kÕt tinh, cã ®iÓm ch¶y x¸c ®Þnh, Ýt tan trong níc( Trõ acetoxim ), tan trong alcolethylic, ether, DMF. Oxim cña c¸c aldehyd th¬m vµ c¸c ceton kh«ng ®èi xøng RCOR’ tån t¹i díi 2 d¹ng ®ång ph©n syn vµ anti. D¹ng syn ( cÊu h×nh cis ) lµ d¹ng cã nhãm OH ë cïng phÝa víi gèc R hoÆc Ar liªn kÕt víi Cacbon trong nhãm C=N cßn d¹ng anti cã cÊu h×nh ®èi lËp. §iÓm nãng ch¶y cña oxim d¹ng anti cao h¬n d¹ng syn. * Azometin Lµ nh÷ng chÊt cã cÊu tróc imin ( - CH = N - ) thêng kh«ng bÒn do khuynh híng polyme ho¸, ngng tô hoÆc thuû ph©n. D¹ng m¹ch hë thêng kh«ng bÒn, kh«ng thÓ t¸ch ra thµnh d¹ng tù do. 5 C¸c azometin cã cÊu tróc thÕ th× bÒn v÷ng h¬n azometin cã cÊu tróc kh«ng thÕ. Víi c¸c azometin thÕ ë N ( d·y N - alkyl ho¸ hoÆc N - aryl ho¸ ) cÊu tróc R - CH = N - R’ th× gèc R lµ m¹ch hë thêng lµ chÊt láng vµ kÐm bÒn, trong ®ã cÊu tróc CH2 = N - R’ tån t¹i ë tr¹ng th¸i trimer ho¸ song cÊu tróc cña nã lµ mét dÞ vßng, c¸c chÊt kh¸c nhanh chãng bÞ trïng hîp ho¸. Víi gèc R th¬m th× azometin lµ nh÷ng chÊt r¾n kÕt tinh, tån t¹i díi d¹ng ®¬n ph©n tö, cã tÝnh kiÒm, Ýt tan trong níc, tan trong alcol, cloroform, benzen, DMF ..., kh«ng tan trong ether. *Hydrazon PhÇn lín hydrazon th¬m lµ chÊt kÕt tinh. C¸c hydrazon võa míi ®iÒu chÕ thêng cã mÇu vµng nh¹t hoÆc kh«ng mÇu. X¸c ®Þnh ®iÓm nãng ch¶y lµ mét trong nh÷ng c¸ch ®Ó ®Þnh tÝnh c¸c hîp chÊt carbonyl, tuy nhiªn viÖc x¸c ®Þnh ®iÓm nãng ch¶y cña c¸c hydrazon cã khã kh¨n do nã dÔ bÞ ph©n huû bëi nhiÖt. 3.2. TÝnh chÊt ho¸ häc * Oxim + Ph¶n øng thuû ph©n Khi ®un nãng oxim víi dung dÞch acid v« c¬ trong níc nã bÞ thuû ph©n trë thµnh hîp chÊt carbonyl ban ®Çu vµ hydroxylamin. R R + H2O C N OH H+   → R R C O + H2N – OH + Ph¶n øng khö ho¸ oxim bÞ khö ho¸ t¹o s¶n phÈm lµ amin bËc 1 bëi c¸c t¸c nh©n khö thêng dïng nh LiAlH4, ZnCl2, Natri trong alcol, ..., kh«ng nªn dïng chÊt khö acid ®Ó tr¸nh thuû ph©n. 6 R + [H] R CH NH2+ H2O R  → C N OH R Oxim cña cyclohexanon khi hydro ho¸ víi xóc t¸c ®en platin trong dung dÞch alcol - níc vµ hydrocloric t¹o ra cyclohexyl hydroxylamin N OH + H2 NH OH  → C¸c aldoxim khi bÞ khö ho¸ còng cã thÓ t¹o thµnh hydroxylamin vµ amoniac RCH2 3 H2  → NOH+ H2O + NH3 2RCH = N-OH + RCH2 + C¸c ph¶n øng alkyl ho¸ vµ acyl ho¸ Oxim t¸c dông víi methyl iodua trong m«i trêng trung tÝnh sÏ t¹o ra dÉn xuÊt N-methyl C C R R' C N OH + R CH3I R' + C N C CH3 CH3 R - I -HI R' C N CH3 C Trong m«i trêng kiÒm ph¶n øng methyl ho¸ x¶y ra ë nguyªn tö Oxy R R R OH C N C N C N R' OCH3 R' O R' OH + Ngoµi nh÷ng ph¶n øng trªn oxim cßn tham gia mét ph¶n øng rÊt quan träng n÷a, ®ã lµ chuyÓn vÞ Beckmann Khi cho anhydrid acetic hoÆc acetylclorid t¸c dông víi cetoxim ®¸ng lÏ thu ®îc dÉn xuÊt acetyl cña oxim th× Beckmann(1886) l¹i thu ®îc amid thÕ . Nh÷ng amid ®ã lµ ®ång ph©n cña oxim ban ®Çu vµ ®îc t¹o thµnh b»ng c¸ch chuyÓn vÞ néi ph©n tö gäi lµ chuyÓn vÞ Beckmann 7 O C 6H5 C N C HO C 6H5 OH C 6H5 C N C C 6H5 C O C 6H5 C C C N C C6H5 H C C * C¸c azometin TÝnh chÊt c¬ b¶n cña azometin lµ do liªn kÕt ®«i (-HC=N-) kh«ng t¬ng tù nh c¸c liªn kÕt ®«i ethylenic(C=C) . C¸c hîp chÊt nµy ®îc ph©n biÖt bëi 3 tÝnh chÊt c¬ b¶n sau - TÝnh base - Ph¶n øng céng hîp - Sù dÔ dµng c¾t m¹ch mµ ®iÓn h×nh lµ ph¶n øng thuû ph©n a. TÝnh base Do trªn nguyªn tö N cã cÆp ®iÖn tö kh«ng chia sÎ nªn N lµ mét trung t©m base Lewis. Liªn hîp (n,∏) cã ¶nh hëng nhÊt ®Þnh ®Õn tÝnh chÊt base cña hîp chÊt azometin.Ngoµi ra,c¸c nhãm thÕ trªn nh©n th¬m cña phÇn amin còng ¶nh hëng râ rÖt ®Õn tÝnh base nµy. KÕt hîp víi acid t¹o muèi R - CH = N - R’ + HCl C(+) C R CH N  → (-) Cl H b. Ph¶n øng céng C C - Céng hîp hydro R-CH=N-R’ +H2  → R - CH2 - NH - R’ - Céng hîp halogen S¶n phÈm céng hîp halogen vµo azometin lµm b·o hoµ d©y nèi ®«i R-CH=N-R’ + Br2  → R - CHBr - NBr - R’ - Céng hîp c¸c acid sulfur¬ vµ c¸c sulfit kiÒm 8 C6H5 - CH = N - C6H5 + H2SO3  → C6H5 - CH - N - C6H5 H SO3H - Céng hîp víi acid cyanhydric : cho s¶n phÈm lµ nitril R - CH = N - R’ + HCN  → R - CH - NH - R’ CN - Céng hîp víi c¸c hîp chÊt c¬ magie Theo Busch vµ céng sù, c¸c hîp chÊt c¬ magie cã thÓ tham gia ph¶n øng céng víi c¸c azometin lµ dÉn chÊt cña aldehyd th¬m víi c¸c amin th¬m Ar - CH = N - Ar + RMgX +H O 2→   → Ar - CH - N - Ar R MgX Ar - CH - NHAr + MgX(OH) - Céng hîp víi c¸c ceton R C¸c ceton cã hydro linh ®éng ë vÞ trÝ α sÏ céng hîp ®îc víi c¸c azometin t¹o thµnh hîp chÊt β-aminoceton, ph¶n øng thêng cÇn xóc t¸c acid. R - CH = N - R’ + H3C - CO - C6H5  → R - CH - NH - R’ CH2 – CO – C6H5 c.Ph¶n øng c¾t m¹ch - Ph¶n øng thuû ph©n c¸c azometin thÕ C¸c azometin N-alkyl bÞ thuû ph©n bëi dung dÞch NaOH 30%, trong khi ®ã c¸c base azometin N-aryl th× bÒn v÷ng trong kiÒm vµ bÞ thuû ph©n dÔ dµng ë nhiÖt ®é l¹nh víi sù cã mÆt cña acid v« c¬ t¹o aldehyd vµ amin t¬ng øng R - CH = N - R’ + H2O  → RCHO + H2N - R’ d. §é bÒn v÷ng cña c¸c azometin C¸c azometin ®îc t¹o thµnh tõ aldehyd th¬m vµ amin th¬m míi bÒn v÷ng, cßn t¹o thµnh tõ aldehyd m¹ch hë vµ amin m¹ch hë th× thêng kh«ng bÒn, dÔ bÞ trïng hîp ( ®Æc biÖt nhiÒu chÊt dÔ bÞ trimer ho¸ ) t¹o hîp chÊt dÞ vßng. 9 CH3 N 3H2C N CH3 CH3 N N CH3 * Hydrazon + Ph¶n øng thuû ph©n §un nãng víi acid v« c¬ lo·ng bÞ thuû ph©n thµnh hydrazin vµ hîp chÊt carbonyl. C6H5-CH2-NH = N = CH - R + H2O  → RCHO + C6H5 - CH2 - N = NH + Víi sù cã mÆt cña ZnCl2, arylhydrazon cña mét sè lín c¸c hîp chÊt carbonyl bÞ chuyÓn thµnh indol vµ amoniac. Ph¶n øng ®îc tiÕn hµnh b»ng c¸ch nung ch¶y ë 180oC trªn b×nh c¸ch dÇu. NH3 C 6H5 NH N CH CH2 CH3 ( propanal hydrazon ) + CH3 NH 3 - metyl Indol ( Scatol ) + Ph¶n øng oxy ho¸ Mét sè hydrazon th¬m t¹o hîp chÊt azoic cã mµu kh«ng bÒn R R C N NH C6H5 R' CH2 R'CH C NH NH C6H5 O R R'CH C N N C6H5 ( azoic cã mµu ) + Ph¶n øng khö ho¸ C¸c hydrazon bÞ khö ho¸ t¹o amin bËc nhÊt. R1 R2 R1 CH NH2 R NH2 + R2 C N NH R + 2H2 4. Tæng hîp c¸c dÉn chÊt Oxim - Azometin - Hydrazon 4.1. Ph¬ng ph¸p tæng hîp chung C O 10 TÝnh ho¹t ®éng cña nhãm carbonyl lµ do sù ph©n cùc cña liªn kÕt lu«n ph©n cùc vÒ phÝa oxy v× oxy cã ®é ©m ®iÖn lín h¬n cña carbon. carbon cña nhãm carbonyl lµ trung t©m tiÕp nhËn t¸c nh©n ¸i nh©n. Do ®ã dùa trªn tÝnh chÊt cña nhãm carbonyl cã thÓ ngng tô víi c¸c hîp chÊt kiÓu B - NH2 t¹o s¶n phÈm kÕt tinh cã ®iÓm nãng ch¶y x¸c ®Þnh. R R' H2N B C O+ H+ R R' C N B + H2O 4.2 C¬ chÕ ph¶n øng Thùc chÊt ®©y lµ ph¶n øng céng hîp ¸i nh©n vµo nhãm carbonyl t¹o ra s¶n phÈm céng trung gian rÊt kh«ng bÒn vµ bÞ t¸ch níc ngay thµnh s¶n phÈm ngng tô. C¬ chÕ ph¶n øng ®îc m« t¶ nh sau: R R' R .. H C O + 2N B Nhanh R C NH B R' OH + C NH B R' - 2 O- -H O 2 R R' C N B §©y lµ ph¶n øng thuËn nghÞch, c©n b»ng vµ tèc ®é ph¶n øng phô thuéc vµo pH cña m«i trêng. Bíc céng hîp trong m«i trêng trung tÝnh hoÆc base ®Òu x¶y ra nhanh vµ bíc dehydrat ho¸ lµ bíc quyÕt ®Þnh tèc ®é ph¶n øng. Bíc dehydrat ho¸ lu«n ®îc xóc t¸c bëi acid nªn thªm acid sÏ lµm t¨ng tèc ®é ph¶n øng. NÕu chØ tÝnh ®Õn hîp chÊt carbonyl, ph¶n øng céng hîp thuËn lîi khi [H+] cao, nhng t¸c nh©n B - NH2 trong m«i trêng [H+] lín sÏ bÞ proton ho¸ t¹o B - N+H3 lµm mÊt ®«i ®iÖn tö cña nã. V× vËy ®iÒu kiÖn m«i trêng ph¶n øng tuú thuéc vµo tÝnh base cña t¸c nh©n B - NH2 vµ ho¸ tÝnh cña hîp chÊt carbonyl. 4.3. C¸c yÕu tè ¶nh hëng 11 a. YÕu tè ®iÖn tö XÐt ph¶n øng céng hîp ¸i nh©n: - + B + B C O C O Cã 2 yÕu tè ¶nh hëng ®Õn tèc ®é ph¶n øng + MËt ®é ®iÖn tö trªn B cµng lín ( cµng cã tÝnh base m¹nh ) th× tèc ®é ph¶n øng cµng lín vµ ngîc l¹i. + §iÖn tÝch d¬ng ë carbon cña nhãm carbonyl cµng lín th× tèc ®é ph¶n øng cµng lín vµ ngîc l¹i. * C¸c yÕu tè ¶nh hëng ®Õn mËt ®é ®iÖn tö trªn ph©n tö amin + Gèc B NÕu gèc B cã kh¶ n¨ng ®Èy ®iÖn tö ( HiÖu øng +I, +M ) sÏ lµm t¨ng kh¶ n¨ng tham gia ph¶n øng. Do vËy kh¶ n¨ng tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n cña ph©n tö amin t¨ng dÇn khi mËt ®é ®iÖn tö trªn B cµng lín. NÕu gèc B cã kh¶ n¨ng hót ®iÖn tö sÏ lµm gi¶m mËt ®é ®iÖn tö trªn N nªn kh¶ n¨ng ph¶n øng cña hîp chÊt gi¶m. + Sù cã mÆt vµ vÞ trÝ cña c¸c nhãm thÕ trªn nh©n th¬m còng ¶nh hëng ®Õn kh¶ n¨ng ph¶n øng. Nhãm thÕ lo¹i I ( ankyl, -OH, -OCH 3 ...) g©y hiÖu øng +I, +M lµm t¨ng mËt ®é ®iÖn tö trªn N nªn tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n A N dÔ h¬n anilin. Nhãm thÕ lo¹i II ( -CHO, -NO2, -COOH ) c¶n trë ph¶n øng x¶y ra. VÝ dô: C¸c amin th¬m sau ®îc s¾p xÕp theo kh¶ n¨ng ph¶n øng t¨ng dÇn. O O- N ..NH 2 < O HO .. NH2 < C .. NH2 < CH3 * XÐt yÕu tè ¶nh hëng lªn ®iÖn tÝch d¬ng cña carbon trªn nhãm carbonyl 12 .. NH2 R C O H NÕu gèc R cã kh¶ n¨ng hót ®iÖn tö ( -I, -M ) sÏ lµm ®iÖn tÝch d¬ng trªn C cña nhãm carbonyl t¨ng nªn, lµm t¨ng kh¶ n¨ng ph¶n øng céng hîp ¸i nh©n cña hîp chÊt. NÕu gèc R cã kh¶ n¨ng ®Èy ®iÖn tö vµ kh¶ n¨ng nµy t¨ng lªn theo sè lîng nguyªn tö C sÏ lµm ®iÖn tÝch d¬ng phÇn trªn C cña carbonyl gi¶m dÉn tíi kh¶ n¨ng tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n cµng gi¶m. HiÖu øng liªn hîp ( +M ) lµm ph©n tö aldehyd th¬m khã tham gia ph¶n øng céng ¸i nh©n h¬n formaldehyd. MÆt kh¸c sù cã mÆt vµ vÞ trÝ cña c¸c nhãm thÕ trªn nh©n th¬m còng ¶nh hëng ®Õn kh¶ n¨ng ph¶n øng cña hîp chÊt. • C¸c nhãm thÕ lo¹i I g©y hiÖu øng +I, +M lµm t¨ng mËt ®é ®iÖn tö trong nh©n th¬m vµ lµm gi¶m ®iÖn tÝch trªn C cña nhãm carbonyl, lµm kh¶ n¨ng ph¶n øng kÐm h¬n benzaldehyd. • C¸c nhãm thÕ lo¹i II g©y hiÖu øng -I, -M lµm gi¶m mËt ®é ®iÖn tö trªn nh©n th¬m vµ lµm t¨ng tÝnh ph©n cùc cña liªn kÕt carbonyl, ph¶n øng céng ¸i nh©n dÔ dµng x¶y ra h¬n b. YÕu tè kh«ng gian HiÖu øng kh«ng gian g©y ra bëi c¸c nhãm thÕ còng ¶nh hëng nhiÒu ®Õn kh¶ n¨ng ph¶n øng. Trong ph¶n øng céng ¸i nh©n cña nhãm carbonyl, gèc R cµng cång kÒnh th× cµng g©y hiÖn tîng ¸n ng÷ kh«ng gian, gi¶m kh¶ n¨ng ph¶n øng. MÆt kh¸c yÕu tè kh«ng gian cña ph©n tö amin còng ¶nh hëng nhiÒu v× bíc céng hîp tõ hîp chÊt carbonyl cã cÊu tróc tam gi¸c ph¼ng ( I ) khi céng hîp sÏ h×nh thµnh s¶n phÈm céng hîp tø diÖn ( II ) vµ c¸c nhãm thÕ ph¶i thu l¹i gÇn nhau h¬n, v× vËy sù céng hîp l¹i cµng khã kh¨n 13 C O + HB B C OH (II) (I) HB: T¸c nh©n ¸i nh©n ( amin bËc 1 ) c. YÕu tè xóc t¸c Ph¶n øng tæng hîp cã thÓ dïng xóc t¸c acid, base hoÆc kh«ng cÇn xóc t¸c. §iÒu nµy phô thuéc vµo tÝnh ¸i nh©n cña t¸c nh©n ¸i nh©n. NÕu tÝnh ¸i nh©n yÕu ( tÝnh base yÕu ) th× cÇn xóc t¸c acid m¹nh ( HCl, H 2SO4 ). Ngîc l¹i víi c¸c hîp chÊt cña N cã tÝnh base m¹nh h¬n th× ph¶n øng céng hîp cã thÓ x¶y ra trong m«i trêng acid yÕu, trung tÝnh, thËm chÝ base yÕu C¬ chÕ: Xóc t¸c base: B - NH2 + -OH B - -NH + H2O C O + - HN B C O HN B - H2O C OH HN B -H O 2 C N B Xóc t¸c acid: C O + H+ + .. C OH + H2N B + C OH + C O H + C NH2 B OH - H2O .. C NH B - H+ C N B VËy ph¶n øng x¶y ra thuËn lîi nhÊt t¹i mét pH nhÊt ®Þnh chø kh«ng ph¶i trong m«i truêng acid hay base m¹nh. T¹i vÞ trÝ pH tèi u nµy aldehyd ®îc ho¹t hãa m¹nh ®ång thêi vÉn cßn phÇn lín thµnh phÇn ¸i nh©n ë d¹ng tù do kh«ng bÞ proton ho¸. Nãi chung thêng trong vïng trÞ sè pK cña t¸c nh©n ¸i nh©n. Cã thÓ biÓu diÔn sù phô thuéc cña tèc ®é ph¶n øng vµo pH theo s¬ ®å sau 14 C% v a b pH pH a : Nång ®é aldehyd ®îc proton ho¸ theo pH b: Nång ®é amin d¹ng tù do theo pH d. C¸c yÕu tè ¶nh hëng kh¸c * Tû lÖ chÊt tham gia ph¶n øng: §©y lµ ph¶n øng ®ång mol gi÷a aldehyd vµ amin, do ®ã khi d: + Aldehyd: Aldehyd sÏ bÞ oxh t¹o acid t¬ng øng. §Æc biÖt aldehyd th¬m rÊt dÔ bÞ oxy hãa: Ar - CHO [o] → Ar - COOH + Amin: SÏ cho s¶n phÈm phô B NH2 B NH2 + O CH R - H2O BNH CH R BNH C¸c s¶n phÈm phô nµy lµm gi¶m hiÖu suÊt tæng hîp vµ lµm qu¸ tr×nh tinh chÕ khã kh¨n. * Thêi gian ph¶n øng: Nªn chän sao cho ph¶n øng x¶y ra gÇn nh hoµn toµn mµ kh«ng lµm ph©n huû s¶n phÈm. * NhiÖt ®é ph¶n øng: NhiÖt ®é t¨ng lµm tèc ®é ph¶n øng t¨ng, tuy nhiªn chØ nªn duy tr× ë nhiÖt ®é phï hîp v× nhiÖt ®é cao g©y ph©n huû s¶n phÈm. 15 * Dung m«i lµ rÊt quan träng ®èi víi ph¶n øng. NÕu c¸c chÊt ph¶n øng lµ chÊt r¾n ph¶i hoµ tan trong dung m«i ( HoÆc hçn hîp dung m«i ) phï hîp ®Ó chóng cã thÓ trén ®Òu. Ngoµi ra dung m«i cßn ¶nh hëng ®Õn tÝnh ph©n cùc cña liªn kÕt C O còng nh tÝnh ¸i nh©n ( MËt ®é ®iÖn tö ) trªn N lµm ph¶n øng thuËn lîi hoÆc khã kh¨n. Ph¶n øng céng hîp aldehyd víi amin bËc I nÕu chän dung m«i alcol sÏ lµm sù ph©n cùc cña liªn kÕt thuËn lîi h¬n. 16 C O gióp ph¶n øng ®îc t¨ng