Tiếp tục nghiên cứu hệ phân tán rắn của Felodipin

  • Số trang: 67 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 27 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HUỆ TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ******** TRẦN THỊ HUỆ TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên 2. DS. Lê Quốc Huy Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên DS. Lê Quốc Huy Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tôi những kĩ năng cần thiết và hỗ trợ giúp đỡ tôi giải quyết những khó khăn khi thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Đồng thời, tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như trong thời gian tôi thực hiện đề tài này. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2014 Trần Thị Huệ MỤC LỤC Lời cảm ơn Mục lục Danh mục kí hiệu và các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................... 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .................................................................................. 2 1.1. Vài nét về felodipin ........................................................................................ 2 1.1.1. Công thức .................................................................................................. 2 1.1.2. Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm.............................................................. 2 1.1.3. Dược động học, tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định..................................................................................................... 3 1.1.4. Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường ........................................... 3 1.2. Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan .............................. 4 1.2.1. Điều chỉnh pH ........................................................................................... 4 1.2.2. Giảm kích thước tiểu phân ........................................................................ 4 1.2.3. Sử dụng đồng dung môi ............................................................................ 4 1.2.4. Sử dụng hệ phân tán rắn............................................................................ 4 1.2.5. Các phương pháp khác .............................................................................. 4 1.3. Độ ổn định của thuốc ..............................................................................4 1.3.1. Khái niệm ................................................................................................ 4 1.3.2. Một số quy định trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc ........................ 4 1.4. Hệ phân tán rắn .....................................................................................6 1.4.1. Khái niệm ................................................................................................ 6 1.4.2. Phân loại .................................................................................................. 6 1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ........................................................ 7 1.4.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất trong hệ phân tán rắn ...................................................................................................... 8 1.4.5. Chất mang trong hệ phân tán rắn ............................................................. 8 1.4.6. Các cách bào chế hệ phân tán rắn ............................................................ 9 1.4.7. Đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn ....................................................... 11 1.4.8. Độ ổn định của hệ phân tán rắn ............................................................... 11 1.4.9. Một số nghiên cứu hề hệ phân tán rắn chứa felodipin ............................ 12 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................................................................. 15 2.1. Nguyên liệu và thiết bị .................................................................................... 15 2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................. 15 2.1.2. Thiết bị ..................................................................................................... 15 2.2. Nội dung nghiên cứu ....................................................................................... 16 2.3. Phương pháp thực nghiệm ............................................................................. 16 2.3.1. Các phương pháp bào chế ...................................................................... 16 2.3.2. Các phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của hệ phân tán rắn ........................................................................................................... 17 2.3.3. Các phương pháp khác ........................................................................... 21 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ........................ 23 3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng của hệ phân tán rắn.. .......................................................................................................................... 23 3.1.1. Xây dựng đường chuẩn theo phương pháp đo độ hấp thụ UV ................ 23 3.1.2. Phương pháp định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC ............... 25 3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất mang và chất diện hoạt tới độ hòa tan của felodipin từ HPTR ........................................................................................... 27 3.2.1. Hệ phân tán rắn của felodipin bào chế theo phương pháp dung môi ...... 27 3.2.2. Hệ phân tán rắn của felodipin bào chế theo phương pháp nóng chảy .... 31 3.2.3. Lựa chọn hệ phân tán rắn cho nghiên cứu tiếp theo ............................... 36 3.3. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của HPTR đã chọn .................................. 37 3.4. Bước đầu đánh giá độ ổn định của HPTR bào chế được ............................ 38 3.4.1. Hình thức ................................................................................................. 38 3.4.2. Định tính .................................................................................................. 38 3.4.3. Định lượng .............................................................................................. 38 3.4.4. Độ tan ...................................................................................................... 39 3.4.5. Độ hòa tan ............................................................................................... 39 3.4.6. Trạng thái vật lý ...................................................................................... 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................ 42 Tài liệu tham khảo Phụ lục DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DSC : Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry) FDP : Felodipin HHVL : Hỗn hợp vật lý HPMC : Hydroxypropylmethylcellulose HPTR : Hệ phân tán rắn NaLS : Natri laurylsulfat PEG : Polyethylenglycol PLX : Poloxamer PVA : Polyvinyl alcohol PVP : Polyvinylpyrolidon SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) USP : Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia) v/p/p : Vòng/phút/phút DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường Bảng 1.2 Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô Trang 3 5 và thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo quản điều kiện thường Bảng 1.3 Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô 5 và thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo quản đặc biệt Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu 15 Bảng 3.1 Độ hấp thụ UV của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 363,4 nm 23 Bảng 3.2 Độ hấp thụ UV của các mẫu chuẩn ở bước sóng λ= 361,5 nm 24 Bảng 3.3 Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ đặc hiệu 25 của phương pháp Bảng 3.4 Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng 25 tuyến tính của phương pháp Bảng 3.5 Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ chính 26 xác của phương pháp Bảng 3.6 Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định độ đúng của 27 phương pháp Bảng 3.7 %FDP giải phóng từ HPTR với PVP K30 thay đổi và FDP/PLX 28 = 1/1,5 Bảng 3.8 %FDP giải phóng từ HPTR với PVP K30 thay đổi và FDP/PLX 29 = 1/3 Bảng 3.9 %FDP giải phóng từ HPTR với PVP K30 thay đổi và FDP/PLX 30 = 1/4,5 Bảng 3.10 %FDP giải phóng từ HPTR với chất mang là PEG 4000 và PLX 32 Bảng 3.11 %FDP giải phóng từ HPTR với chất mang là PEG 6000 và PLX 33 Bảng 3.12 %FDP giải phóng từ HPTR với PEG 4000, PVP K30 và PLX 34 Bảng 3.13 %FDP giải phóng từ HPTR với PEG 6000, PVP K30 và PLX 36 Bảng 3.14 Kết quả và yêu cầu về các chỉ tiêu đánh giá HPTR đã bào chế 37 Bảng 3.15 Hàm lượng FDP trong HPTR ban đầu và sau khi bảo quản 38 Bảng 3.16 Độ tan của felodipin nguyên liệu và trong HHVL, HPTR ban 39 đầu và sau khi bảo quản Bảng 3.17 %FDP giải phóng từ HHVL, HPTR ban đầu và sau thời gian bảo quản 39 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Hình 3.1 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV 23 và nồng độ felodipin trong dung dịch NaLS 1% pH 6,5 Hình 3.2 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ UV 24 và nồng độ felodipin trong dung dịch PLX 1% Hình 3.3 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ 26 felodipin trong dung dịch với diện tích pic tương ứng Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với 28 PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/1,5 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với 29 PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/3 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với 30 PVP K30 thay đổi và FDP/PLX = 1/4,5 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với 32 PEG 4000 và PLX Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với 33 PEG 6000 và PLX Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với 35 PEG 4000, PVP K30 và PLX. Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HPTR với 36 PEG 6000, PVP K30 và PLX Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của felodipin trong HHVL, 40 HPTR ban đầu và sau thời gian bảo quản Hình 3.13 Phổ nhiễu xạ tia X 40 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo quan điểm sinh dược học bào chế, độ hòa tan của dược chất có ảnh hưởng quyết định tới mức độ và tốc độ hấp thu của dược chất. Các dược chất thuộc nhóm II theo hệ phân loại theo hệ thống phân loại của sinh dược học bào chế, tức là dược chất tan kém, thấm tốt, thường có sinh khả dụng thấp do quá trình hấp thu của dược chất ở đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ hòa tan của chúng. Tăng độ hòa tan của dược chất là biện pháp hàng đầu để tăng sinh khả dụng của thuốc. Điều chế hệ phân tán rắn của dược chất với những chất mang phù hợp là một trong những phương pháp cải thiện đáng kể độ hòa tan của dược chất ít tan. Felodipin là thuộc nhóm chẹn kênh calci được dùng khá phổ biến trong điều trị tăng huyết áp. Felodipin là dược chất thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại của sinh dược học bào chế. Với mục đích nghiên cứu làm tăng độ hòa tan của felodipin, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn của felodipin” với mục tiêu sau: 1. Khảo sát ảnh hưởng của chất mang (PVP K30, PLX, PEG) tới độ hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn bào chế theo phương pháp dung môi và phương pháp nóng chảy. 2. Bước đầu đánh giá độ ổn định của hệ phân tán rắn chứa felodipin bào chế được. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về felodipin 1.1.1 Công thức Công thức cấu tạo [13] Công thức phân tử: C18 H19 Cl2 NO4. Trọng lượng phân tử 384,26 đvC . Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS) -4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [13]. 1.1.2 Tính chất lý hóa và kiểm nghiệm - Tinh thể trắng hoặc vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 1450C. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, ethanol khan, methanol và dichloromethane. Felodipin không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở nơi khô ráo, nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng [13]. - Định tính: dung dịch FDP 15 μg/ml trong methanol có cực đại hấp thụ ở 238 nm và 361 nm trong đó A361 / A238 = 0,34 – 0,36 [13]. - Định lượng: + Phương pháp đo ceri: dựa vào tính khử của felodipin, chuẩn độ với dung dịch ceri sulfat 0,1 M, chỉ thị feroin sulfat [13]. + Phương pháp HPLC với detector UV bước sóng 254 nm, pha động gồm dung dịch đệm phosphat: acetonitril: methanol= 40:40:20, cột C18-4,6 mm x 15 cm nhồi pha tĩnh 5 μm với tốc độ dòng 1,0 ml/ phút [13], [30]. 1.1.3. Dược động học, tác dụng, chỉ định 3 - Dược động học: felodipin hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa sau khi uống, sinh khả dụng khoảng 15%, nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống đạt sau 2,5 – 5 giờ, gắn với protein huyết tương xấp xỉ 99%, chủ yếu là albumin. Felodipin chuyển hóa phần lớn ở gan thành các chất không có hoạt tính và có độ thanh thải trong máu cao, thải trừ chủ yếu qua thận khoảng 70%, phần còn lại qua phân, không có sự tích lũy đáng kể khi sử dụng dài ngày. Thời gian bán thải từ 11-25 giờ [2], [3], [4]. - Tác dụng: felodipin là thuốc chẹn kênh canxi có tính chọn lọc cao trên mạch làm giản huyết áp động mạch, không tác dụng lên cơ trơn tĩnh mạch nên không làm giảm huyết áp thế đứng, có tác dụng chống đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ do cải thiện sự cân bằng cung – cầu oxy tim [2], [3], [28]. - Chỉ định: tăng huyết áp và điều trị dự phòng đau thắt ngực ổn định [3], [28]. 1.1.4. Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường. Bảng 1.1. Các chế phẩm chứa felodipin trên thị trường Tên chế phẩm Efelo 5 Hàm lượng 5 mg Dạng bào chế Viên nén giải phóng chậm (GPC) Hãng sản xuất Nước sản xuất Aegis Ltd Cộng hòa Sip Viên nén GPC Stadapharm GmbM Đức Hàn Quốc Felodipin STADA restard 5; 10 mg Felodil ER 5 mg Viên nén bao phim GPC Korea United Pharm.Inc Felutam CR 5 mg Viên giải phóng có kiểm soát Stada – VNJ.V Felodipin STADA retard 2,5; 5; 10 mg Viên bao phim GPC Stada – VNJ.V Việt Nam Flodicar MR 5 mg Viên nén bao phim giải phóng kéo dài (GPKD) Pymepharco Việt Nam Plendil 2,5; 5; 10 mg Viên nén GPKD Astra Zeneca AB Thụy Việt Nam Điển 4 Plendil Plus Felodipin 5 mg Metoprolol 50 mg Viên nén GPKD Astra Zeneca AB Thụy Điển Các biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan. 1.2. 1.2.1. Điều chỉnh pH Khi sử dụng các tá dược để điều chỉnh pH trong công thức bào chế, dược chất ít tan trong nước có thể cho hoặc nhận proton để chuyển thành dạng dễ hòa tan [14], [15]. 1.2.2. Giảm kích thước tiểu phân Giảm kích thước tiểu phân làm tăng diện tích tiếp xúc và tăng khả năng phân bố của tiểu phân. Sự tiếp xúc giữa các tiểu phân với dung môi được tăng lên dẫn đến tăng độ tan [14], [15]. 1.2.3. Sử dụng đồng dung môi Đồng dung môi là hỗn hợp gồm nước và một hay nhiều dung môi có thể trộn lẫn được với nước được sử dụng để tăng độ tan của dược chất khó tan [14], [15]. 1.2.4. Sử dụng hệ phân tán rắn. Trong phương pháp này, dược chất khó tan được phân tán trong chất mang hoặc hệ cốt thân nước bằng các phương pháp thích hợp. Độ tan của dược chất khó tan trong hệ phân tán rắn được cải thiện rõ rệt so với dược chất ban đầu [14], [15]. 1.2.5. Các phương pháp khác: Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan, tạo tiền thuốc, tạo muối dễ tan, sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, tạo phức dễ tan [15]. 1.3. Độ ổn định 1.3.1. Khái niệm: Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm) bảo quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, vi sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn quy định của tiêu chuẩn chất lượng của thuốc [1], [5]. 1.3.2. Một số quy định trong nghiên cứu độ ổn định của thuốc 1.3.2.1. Điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô và thời gian thử nghiệm tối thiểu 5 Bảng 1.2. Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô và thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo quản điều kiện thường [1], [5]. Loại thử nghiệm Dài hạn (trong điều kiện thực) Lão hóa cấp tốc Điều kiện bảo quản Thời gian tối thiểu Số lô tối thiểu Với các nước châu Âu, Nhật, Mỹ: 250C ± 20C, 60% ± 5% RH 12 tháng 3 lô 12 tháng Thuốc có dược chất bền vững: 2 lô. Thuốc có dược chất kém bền vững: 3 lô. Với các nước Đông Nam Á: 300C ± 20C, 75% ± 5% RH. Quy định chung với các nước 400C ± 50C, 75% ± 6 tháng 5% RH. 3 lô Bảng 1.3. Quy định về điều kiện bảo quản trong các loại thử nghiệm, số lô và thời gian thử nghiệm tối thiểu đối với thuốc yêu cầu bảo quản đặc biệt [1], [5]. Loại thử nghiệm Điều kiện bảo quản Với thuốc yêu cầu bảo quản 0 0 Dài hạn (trong điều kiện ở tủ lạnh: 5 C ± 3 C Với thuốc yêu cầu bảo quản thực) ở tủ đá: -200C ± 50C Thời gian tối thiểu Số lô tối thiểu 12 tháng 2 lô 12 tháng 2 lô Lão hóa cấp tốc Với thuốc yêu cầu bảo quản 6 tháng 2 lô ở tủ lạnh: 250C ±20C, 60% ± 5% RH - Thử nghiệm lão hóa cấp tốc: là các thử nghiệm nghiên cứu làm tăng tốc độ phân hủy hóa học cũng như phân hủy vật lý của thuốc bằng cách bảo quản thuốc trong các điều kiện có tác động cao hơn mức độ bình thường ở điều kiện thực. Mục đích của lão hóa cấp tốc là xác định các thông số động học hóa học của quá trình phân hủy, từ đó tính toán, dự báo tuổi thọ của thuốc. Thử nghiệm lão hóa cấp tốc thuộc về kiểu thử nghiệm nhanh, còn có mục đích nghiên cứu thiết kế công thức (lựa chọn tá dược, bao bì, quy trình) [1], [5]. 6 - Thử nghiệm dài hạn (trong điều kiện thực): là thử nghiệm bảo quản thuốc trong điều kiện thực, toàn bộ các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu chuẩn đều được đánh giá kéo dài theo thời gian đến khi thuốc không còn đáp ứng chất lượng đề ra. Thử nghiệm dài hạn có ý nghĩa xác định chính xác tuổi thọ, thời gian sử dụng của thuốc [1], [5]. 1.3.2.2. Khoảng thời gian đánh giá mẫu thử Khoảng thời gian đánh giá trong thử nghiệm dài hạn là 3 tháng một lần đánh giá ở năm đầu, 6 tháng ở năm thứ hai, 12 tháng ở các năm sau. Trong thử nghiệm lão hóa cấp tốc tối thiểu, đánh giá ba lần ở ba thời điểm (thời điểm đầu, tháng thứ 3, tháng 6) [1]. 1.4. Hệ phân tán rắn 1.4.1. Khái niệm Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong chất mang (carriers) hoặc khung (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được điều chế bằng phương pháp thích hợp [8]. 1.4.2. Phân loại. Dựa vào cách sắp xếp của các phân tử trong hệ phân tán rắn, người ta có thể chia hệ phân tán rắn thành các loại sau [8], [16], [22], [25]: - Hỗn hợp eutecti: một hỗn hợp eutectic đơn giản bao gồm hai thành phần có thể trộn lẫn hoàn toàn ở trạng thái lỏng nhưng chỉ trộn lẫn rất hạn chế khi ở trạng thái rắn. Hệ phân tán rắn có cấu trúc hỗn hợp eutectic được tạo ra bằng cách làm đông rắn nhanh dạng chảy đồng nhất hai thành phần có tính chất như trên. - Dung dịch rắn vô định hình: trong dung dịch rắn vô định hình, phân tử chất tan được phân bố đều đặn hoặc không đều trong dung môi rắn vô định hình. - Dung dịch và hỗn dịch thủy tinh: dung dịch thủy tinh là hệ đồng thể, trong đó chất tan trong chất mang thủy tinh. Hỗn dịch thủy tinh là hệ trong đó các hạt kết tủa lơ lửng trong dung môi thủy tinh. Năng lượng mạng lưới trong dung dịch và hỗn dịch thủy tinh thường thấp. 7 - Dung dịch rắn: dung dịch rắn có thể xem như dung dịch lỏng, chỉ bao gồm một pha, không phân biệt số lượng các thành phần. Đối với dung dịch rắn, kích thước tiểu phân dược chất được giảm tới mức tối thiểu (dược chất ở dạng phân tử) và mức độ giải phóng dược chất được xác định bằng mức độ giải phóng chất mang. Có thể phân loại các dung dịch rắn theo sự trộn lẫn của các thành phần (dung dịch rắn liên tục hay không liên tục) hoặc theo cách thức mà các phân tử hòa tan được phân bố trong dung môi rắn (dung dịch rắn thay thế, kẽ hay vô định hình). 1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn. Hệ phân tán rắn có những ưu, nhược điểm sau đây [16], [22], [25]: 1.4.3.1. Ưu điểm - Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ít tan trong nước, do đó làm tăng hấp thu và tăng sinh khả dụng của dược chất. - Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất dạng lỏng vào dạng bào chế rắn. - Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể. - Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất. - Có thể bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng bào chế giải phóng kéo dài bằng cách sử dụng chất mang khác nhau. - Che dấu mùi vị của dược chất. 1.4.3.2. Nhược điểm - Tốn thời gian, đòi hỏi cao về máy móc, thiết bị trong sản xuất hoặc lưu trữ. - Khó lặp lại các đặc tính lý hóa của HPTR. - Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất công nghiệp. - Độ ổn định của dược chất và chất mang kém. 1.4.4. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan dược chất của hệ phân tán rắn. Sự tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất trong HPTR có thể theo một số cơ chế sau đây [16]: - Giảm kích thước tiểu phân dược chất: dược chất được phân bố dưới dạng cực kì mịn, diện tích bề mặt lớn làm tăng tỉ lệ hòa tan của thuốc. 8 - Cải thiện khả năng thấm của tiểu phân: việc cải thiện độ tan của thuốc liên quan tới việc cải thiện tính thấm của các tiểu phân trong hệ phân tán rắn. - Tăng độ xốp: các tiểu phân trong hệ phân tán rắn có độ xốp cao thúc đẩy quá trình giải phóng của dược chất. - Giảm năng lượng hòa tan: dược chất tồn tại ở trạng thái vô định hình không cần năng lượng để phá vỡ cấu trúc tinh thể trong quá trình hòa tan. 1.4.5. Chất mang trong hệ phân tán rắn Yêu cầu của chất mang trong hệ phân tán rắn: không độc và không có tác dụng dược lý, ổn định với nhiệt và có nhiệt độ nóng chảy thấp (đối với phương pháp nóng chảy), có khả năng làm tăng độ tan của dược chất khó tan, không có tương tác hóa học, không tạo thành phức bền vững với dược chất, tan nhiều trong dung môi và có nhiệt độ chuyển kính cao (đối với phương pháp dung môi). Chất mang sử dụng là các polymer thân nước [8]. Phân loại các chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn [29]. Thế hệ 1: chất mang dạng tinh thể (Ure, các loại đường, các acid hữu cơ). Thế hệ 2: chất mang vô định hình (Polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrolidon (PVP), polyvinylacetat (PVA), polymethacrylat, các dẫn xuất của cellulose). Thế hệ 3: chất mang hoạt động bề mặt (Poloxamer, Tween 80, Gelucire 44/14). Đặc điểm của một số chất mang điển hình: Polyethylenglycol (PEG): Tính chất chung: polyethylen glycol (PEG) là polyme ethylen oxit, có trọng lượng phân tử (MW) trong khoảng 200-300.000. PEG có phân tử lượng 4000- 6000 được sử dụng nhiều để bào chế HPTR bởi vì khi khối lượng phân tử tăng nhưng độ hòa tan vẫn cao. PEG có khả năng tan tốt trong các dung môi khác nhau. Điểm nóng chảy của các PEG hay được quan tâm nằm dưới 65oC ( ví dụ PEG 1000: 30-40oC; PEG 4000: 50-58oC; PEG 20000: 60-63oC) [24]. Các PEG có nhiệt độ nóng chảy thấp phù hợp với việc điều chế HPTR bằng phương pháp đun chảy [8], [23]. Polyvinylpyrolidon (PVP): 9 PVP là sản phẩm trùng hợp của vinylpyrolidon, có trọng lượng phân tử từ 25003000000. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của PVP phụ thuộc vào khối lượng phân tử và độ ẩm. Nhìn chung nhiệt độ chuyển kính cao, ví dụ như PVP K25 có nhiệt độ chuyển kính là 155oC [24]. Vì vậy, PVP ứng dụng hạn chế trong bào chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp đun chảy. PVP phù hợp hơn trong bào chế hệ phân tán rắn bằng phương pháp dung môi. PVP có độ tan tốt trong nước nên có thể cải thiện khả năng thấm của hỗn hợp phân tán. Khi tăng độ dài phân tử, khả năng tan trong nước của PVP giảm đồng thời làm tăng độ nhớt của dung dịch, tỉ lệ PVP cao sẽ cải thiện độ tan của dược chất tốt hơn là HPTR có tỷ lệ dược chất cao [8], [23]. Chất diện hoạt Poloxamer: Poloxamer là một nhóm chất diện hoạt không ion hóa được dùng làm chất gây phân tán, chất nhũ hóa, chất tăng độ tan, làm tá dược trơn cho viên nén, tác nhân gây thấm. Poloxamer là đồng polymer của polyoxyethylen (đầu ưa nước) và polyoxypropylen (đầu kỵ nước). Các Poloxamer có thể phân loại theo khối lượng phân tử và tỷ lệ ethylen oxid trong phân tử. Poloxamer 407 có khối lượng phân tử trung bình khoảng 9840-14600, trong đó polyoxyethylen chiếm khoảng 70-75% khối lượng phân tử, còn lại là polyoxypropylen. Poloxamer 407 tan tốt trong nước và ethanol, chỉ số HLB 18-23 [24]. 1.4.6. Các cách bào chế hệ phân tán rắn HPTR được bào chế theo các phương pháp sau đây [16], [22], [25]: 1.4.6.1. Phương pháp nóng chảy: - Nguyên tắc chung: đun chảy chất mang rồi phối hợp dược chất vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dung dịch trong suốt, làm lạnh nhanh đồng thời vẫn khấy trộn tới khi hệ đông rắn lại. Sản phẩn dược nghiền nhỏ vào rây lấy các hạt có kích thước nhất định. - Phạm vi ứng dụng: dược chất bền với nhiệt, chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp, độ linh động của chất mang khi ở trạng thái nóng chảy đủ để thay đổi sự kết hợp các phân tử dược chất. - Các phương pháp: 10 + Phương pháp đùn nóng chảy: phương pháp này bao gồm quá trình đùn dược chất và chất mang đã được trộn trước với tốc độ đùn rất lớn ở nhiệt độ cao trong một thời gian ngắn. Sản phẩm thu được đem làm nguội ở nhiệt độ phòng và nghiền nhỏ. + Phương pháp đun chảy đông tụ: nung nóng một hỗn hợp của dược chất, chất mang và tá dược ở nhiệt độ lớn hơn hoặc bằng nhiệt độ nóng chảy của chất mang, sau đó làm nguội và nghiền nhỏ. 1.4.6.2. Phương pháp bay hơi dung môi: - Nguyên tắc chung: hòa tan dược chất và chất mang trong một dung môi dễ bay hơi sau đó bốc hơi dung môi. Trong phương pháp này, có thể hạn chế sự phân hủy dược chất và chất mang do nhiệt độ vì quá trình bốc hơi dung môi hữu cơ xảy ra ở nhiệt độ thấp. Sau khi loại bỏ dung môi, sản phẩm thu được đem nghiền nhỏ thành bột. - Phạm vi áp dụng: dược chất và chất mang không bền với nhiệt. Có dung môi thích hợp hòa tan cả dược chất và chất mang hoặc các dung môi khác nhau nhưng có khả năng trộn lẫn (nếu dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi). 1.4.6.3. Một số phương pháp khác: phương pháp điện quay, phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, phương pháp nhào, phương pháp xay ướt. 1.4.7. Đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn - Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope – SEM): đánh giá kích thước tiểu phân, đặc điểm hình thái bề mặt của dược chất và chất mang, cấu trúc đa hình của dược chất, sự phân tán đồng đều của các tiểu phân dược chất trong cốt [22]. - Đánh giá độ tan và độ hòa tan: so sánh độ hòa tan của dược chất trong hỗn hợp vật lý dược chất – chất mang và hệ phân tán rắn dược chất – chất mang có thể cho biết cơ chế của việc cải thiện khả năng giải phóng dược chất [22]. - Phân tích nhiệt vi sai (Differential Scanning Calorimetry – DSC): nghiên cứu sự thay đổi trạng thái vật lý của hệ phân tán rắn có thể xảy ra trong quá trình đun
- Xem thêm -