Tài liệu Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén Indapamid giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THOA TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THOA TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên 2. DS. Nguyễn Xuân Tú Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn đến TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và DS. Nguyễn Xuân Tú – những người thầy đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất trong quá trình tôi làm nghiên cứu tại bộ môn. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức và tâm huyết đã truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những người bạn, người anh, chị, em đã luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ tôi trong học tập và cuộc sống. Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Thị Thoa MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2 1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài ............................................................2 1.1.1. Khái niệm ...................................................................................................2 1.1.2. u nhược điểm c a thuốc tác dụng k o dài ...............................................3 1.1.3. Hệ cốt hòa tan ăn mòn ................................................................................3 1.1.4. Một số tá dược ảnh hưởng giải phóng dược chất được dùng trong thực nghiệm ..................................................................................................................5 1.1.5. Một số mô hình động học giải phóng dược chất từ dạng thuốc giải phóng kéo dài ..................................................................................................................8 1.2. Sơ lƣợc về indapamid ...................................................................................10 1.2.1. Công thức cấu tạo, tính chất lý hóa ..........................................................10 1.2.2. Dược động học .........................................................................................10 1.2.3. Tác dụng và cơ chế tác dụng ....................................................................11 1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn, liều dùng ..........11 1.2.5. Các dạng thuốc chứa indapamid trên thị trường ......................................12 1.3. Một số nghiên cứu về indapamid giải phóng kéo dài ................................13 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................16 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị................................................................................16 2.1.1. Nguyên vật liệu .........................................................................................16 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu...................................................................................17 2.2. Nội dung nghiên cứu .....................................................................................17 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu .............................................................................18 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén .................................................................18 2.3.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén............................18 2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức .......................22 Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN.......................................23 3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong phƣơng pháp đánh giá chất lƣợng viên indapamid giải phóng kéo dài .........................................................................23 3.1.1. Phương pháp đo độ hấp thụ UV vi sai bước sóng ....................................23 3.1.2. Phương pháp HPLC .................................................................................24 3.2. Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Natrilix 1,5mg SR .........................27 3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc công thức ảnh hƣởng tới giải phóng dƣợc chất từ viên thực nghiệm ..........................................................................................27 3.3.1. Khảo sát lượng tá dược HPMC K15M tạo cốt kiểm soát giải phóng dược chất…. ................................................................................................................28 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng c a Poloxamer lên kiểm soát giải phóng dược chất.....................................................................................................................30 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng c a HPMC E15LV lên kiểm soát giải phóng dược chất…. ................................................................................................................32 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng c a dicalci phosphat lên kiểm soát giải phóng dược chất…. ................................................................................................................33 3.4. Tối ƣu hóa công thức ....................................................................................35 3.4.1. Thiết kế thí nghiệm và tiến hành tối ưu hóa .............................................35 3.4.2. Phân tích ảnh hưởng c a các biến độc lập tới giải phóng dược chất .......37 3.4.3. Lựa chọn công thức tối ưu........................................................................41 3.4.4. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài ................................................................................................................42 3.5. Bàn luận .........................................................................................................43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................45 1. Kết luận .............................................................................................................45 2. Đề xuất ..............................................................................................................45 PHỤ LỤC ...................................................................................................................4 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT CT : Công thức DC : Dược chất DCP : Dicalci phosphat DĐVN : Dược điển Việt Nam DSC : Quét nhiệt lượng vi sai (Differential Scanning Calorimetry) EC : Ethyl cellulose FT-IR : Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (Fourier Transform Infrared Spectroscopy) GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPC : Hydroxypropyl cellulose HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose Na CMC : Natri carboxyl methyl cellulose PEO : Polyethylen oxid PVP K30 : Polyvinyl pyrolidon K30 SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscopy) SKD : Sinh khả dụng Spic : Diện tích pic TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDKD : Tác dụng kéo dài TR : Thời gian lưu USP : Dược điển Mỹ VĐC : Viên đối chiếu VT : Viên tối ưu DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Một số loại HPMC thường sử dụng 6 Bảng 1.2. Các dạng thuốc chứa indapamid trên thị trường 12 Bảng 2.1. Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu 16 Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu 17 Bảng 2.3. Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy c a hạt/bột 19 Bảng 3.1. Hiệu mật độ quang ΔD c a các dung dịch sau khi thêm chuẩn 23 Bảng 3.2. Diện tích pic và thời gian lưu c a các mẫu xác định tính thích 24 hợp Bảng 3.3. Diện tích pic và thời gian lưu c a các mẫu xác định độ đặc 24 hiệu Bảng 3.4. Diện tích pic và thời gian lưu c a các mẫu xác định khoảng 25 tuyến tính Bảng 3.5. Độ đúng c a phương pháp HPLC dùng trong định lượng 26 indapamid Bảng 3.6. Diện tích pic và thời gian lưu c a các mẫu xác định độ chính 26 xác Bảng 3.7. % GPDC tại các thời điểm c a viên đối chiếu 27 Bảng 3.8. Phương trình động học viên đối chiếu 27 Bảng 3.9. Công thức viên indapamid với các lượng HPMC K15M khác 28 nhau Bảng 3.10. % GPDC từ các mẫu viên với tỷ lệ HPMC K15M khác nhau 29 Bảng 3.11. Công thức viên indapamid với các lượng Poloxamer khác 30 nhau Bảng 3.12. % GPDC từ các mẫu viên với tỷ lệ Poloxamer khác nhau 30 Bảng 3.13. Công thức viên indapamid với các lượng HPMC E15LV khác 32 nhau Bảng 3.14. % GPDC từ các mẫu viên với tỷ lệ HPMC E15LV khác nhau 32 Bảng 3.15. Công thức viên indapamid với các lượng DCP khác nhau 33 Bảng 3.16. % GPDC từ các mẫu viên với tỷ lệ DCP khác nhau 34 Bảng 3.17. Các biến độc lập và khoảng biến thiên 35 Bảng 3.18. Các yêu cầu với biến phụ thuộc 36 Bảng 3.19. Bảng kết quả thí nghiệm thiết kế theo phần mềm Modde 8.0 36 Bảng 3.20. Kết quả phân tích phương sai 37 Bảng 3.21. Một số chỉ tiêu chất lượng khi bào chế viên 41 Bảng 3.22. % GPDC c a viên tối ưu (T1, T2, T3) 41 Bảng 3.23. % GPDC c a viên tối ưu và viên đối chiếu (VĐC) 42 Bảng 3.24. Tiêu chuẩn đề ra cho viên nén indapamid 1,5 mg GPKD 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1. Đồ thị hấp thu dược chất trong máu c a các dạng thuốc 2 Hình 1.2. Mô hình hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn 4 Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC 5 Hình 1.4. Công thức cấu tạo c a indapamid 10 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hiệu mật độ quang với 23 nồng độ indapamid trong dung dịch đệm pH 6,8 Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic và 25 nồng độ dung dịch indapamid Hình 3.3. % GPDC từ các mẫu viên với tỷ lệ HPMC K15M khác nhau 29 Hình 3.4. % GPDC từ các mẫu viên với tỷ lệ Poloxamer khác nhau 31 Hình 3.5. % GPDC từ các mẫu viên với tỷ lệ HPMC E15LV khác nhau 33 Hình 3.6. % GPDC từ các mẫu viên với tỷ lệ DCP khác nhau 34 Hình 3.7. Mặt đáp biểu hiện sự ảnh hưởng c a lượng HPMC K15M và HPMC E15LV lên % GPDC tại các thời điểm 4h (a), 8h (b) 16h (c) 38 (Poloxamer không đổi ở 12 mg) Hình 3.8. Mặt đáp biểu hiện sự ảnh hưởng c a lượng HPMC E15LV và Poloxamer lên % GPDC tại các thời điểm 4h (a), 8h (b) 16h (c) (HPMC K15M không đổi ở 90 mg) 40 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo số liệu thống kê c a Tổ chức Y tế Thế giới, tăng huyết áp ảnh hưởng đến sức khỏe c a hơn một tỷ người trên toàn thế giới và là yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng nhất liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mạn tính. Theo một điều tra gần nhất (năm 2008) c a Viện Tim mạch Việt Nam tiến hành ở người lớn (≥ 25 tuổi) tại 8 tỉnh và thành phố c a nước ta thì thấy tỷ lệ tăng huyết áp đã tăng lên đến 25,1% 10. Indapamid là thuốc được sử dụng khá phổ biến trong điều trị tăng huyết áp. Dạng viên indapamid giải phóng k o dài cho hiệu quả ưu việt hơn dạng quy ước vì giảm được số lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn nhưng vẫn đạt được hiệu quả điều trị tốt. Trên thế giới, nhiều công trình nghiên cứu indapamid giải phóng k o dài đã được công bố với nhiều biệt dược trên thị trường như: Natrilix SR, Tertensif SR… Do là thuốc nhập ngoại và sử dụng hằng ngày nên giá thành là vấn đề rất lớn. Trong nước, đã bắt đầu có những đánh giá nghiên cứu về viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng k o dài, nhưng chưa đưa ra được sản phẩm biệt dược trên thị trường. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau: 1. Khảo sát được ảnh hưởng c a một số yếu tố thuộc công thức đến giải phóng dược chất từ viên n n indapamid 1,5 mg GPKD 16 giờ in vitro. 2. Xây dựng được công thức tối ưu c a viên nén indapamid 1,5 mg GPKD 16 giờ ở quy mô phòng thí nghiệm. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng k o dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích k o dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị c a thuốc [1]. : Thuốc quy ước B: Dạng giải phóng nhắc lại C: Dạng giải phóng có kiểm soát D: Dạng giải phóng k o dài MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng Hình 1.1. Đồ thị hấp thu dược chất trong máu c a các dạng thuốc [1] Việc kiểm soát giải phóng dược chất đem lại nhiều lợi ích hơn hình thức liều thông thường. Thuốc quy ước thường giải phóng nhanh, tức thời và không thể kiểm soát được tốc độ thuốc đưa vào cũng như đến đích c a sự hấp thu. Điều này đòi hỏi việc đưa thuốc liên tục để duy trì hiệu quả điều trị, kết quả là nồng độ thuốc trong máu dao động rất rộng. Ngược lại, dạng thuốc giải phóng có kiểm soát không chỉ duy trì được nồng độ điều trị c a thuốc với những biến động hẹp mà còn giảm được số lần dùng thuốc (hình 1.1) [1], [11]. 3 1.1.2. Ƣu nhƣợc đi c a thuốc tác dụng od i So với c c dạng thuốc quy ước, thuốc tác dụng kéo dài có ưu điểm: - Duy trì được nồng độ điều trị trong một khoảng thời gian dài, cho phép cải thiện điều trị các bệnh mạn tính hay có cơn bột phát mỗi khi nồng độ dược chất trong máu hạ thấp. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo được sự tuân th c a người bệnh theo phác đồ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị c a thuốc. - Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu, dẫn đến giảm tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn c a thuốc. - Nâng cao được SKD c a thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Có thể điều chỉnh thuốc giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu. - Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, từ đó giảm bớt tích lũy thuốc ở những người mắc bệnh mạn tính, giảm chi phí cho bệnh nhân [1], [14]. Một số nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài: - Thuốc TDKD không thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể, vì vậy rất nguy hiểm khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc. - Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật cao, trang thiết bị hiện đại. Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng TDKD [1], [14]. 1.1.3. Hệ cốt hòa tan ăn òn Có nhiều hệ tác dụng k o dài dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng hệ cốt thân nước theo cơ chế hòa tan ăn mòn để đạt được động học giải phóng mong muốn.  Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan và ăn mòn từ từ trong môi trường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [1]. 4 Hình 1.2. Mô hình hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn [1]  Nguyên liệu tạo cốt: là những tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước như: HPMC, alginat, gôm xanthan, gôm adragant… Ngoài ra, có thể kết hợp với các tá dược như lactose, avicel, dicalci phosphat, chất diện hoạt… để kiểm soát giải phóng tốt hơn [1], [13].  Quá trình giải phóng dược chất: - Hệ cốt tiếp xúc với môi trường hòa tan hoặc dịch tiêu hóa, cốt thấm nước và hòa tan dược chất ở bề mặt. - Polyme trương nở tạo hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình GPDC. - Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt, hòa tan dược chất và cốt. - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài. - Khi lớp gel bên ngoài hydrat hóa hoàn toàn, chuỗi polyme nới lỏng, mất tính toàn vẹn và quá trình ăn mòn bắt đầu, cho đến khi nó bị ăn mòn hoàn toàn. - Khuếch tán dược chất qua lớp gel ra môi trường kết hợp với GPDC theo cơ chế ăn mòn là các cơ chế chính c a quá trình GPDC qua hệ cốt hòa tan ăn mòn. Như vậy, quá trình GPDC c a hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan c a cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán c a dược chất từ lớp gel. Đây là một quá trình phức tạp, còn phụ thuộc vào độ tan c a dược chất [1], [13], [24].  Một số yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất trong hệ cốt thân nước hòa tan: - Bản chất loại polyme: cấu trúc, nhóm thế, độ nhớt (polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm GPDC). 5 - Các yếu tố ngoại môi như pH, hệ enzym tiêu hóa, các yếu tố hóa - sinh lý c a cơ thể… ảnh hưởng tới sự tạo gel và hòa tan c a cốt, làm ảnh hưởng tới GPDC. - Độ tan c a DC, kích thước tiểu phân DC, tỷ lệ DC - tá dược [1], [13], [24].  Phương ph p bào chế viên nén TDKD sử dụng hệ cốt thân nước: có thể dùng phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt [1], [13]. 1.1.4. Một số tá dƣợc ảnh hƣởng giải phóng dƣợc chất đƣợc dùng trong thực nghiệm 1.1.4.1. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)  Cấu trúc phân tử và đặc tính lý hóa: Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC [28] Về mặt hóa học, HPMC là hỗn hợp alkyl-hydroxyalkyl cellulose ether chứa các nhóm methoxyl và hydroxypropyl, có tên thương mại là Methocel. Loại nhóm thế và vị trí c a các nhóm thế ảnh hưởng đến đặc tính c a polyme. Khối lượng phân tử c a HPMC từ 10000-1500000. HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng ngà, hút ẩm nhẹ, ổn định ở pH 3-11, chuyển dạng sol-gel khi đun nóng hoặc làm lạnh. Điểm hóa gel phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC, thường là 50-900C. HPMC hoà tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo ướt. Ngoài ra, HPMC là polyme không ion hóa nên làm giảm đáng kể khả năng tương tác hóa học hoặc tạo phức với các thành phần khác trong công thức. Dung dịch HPMC ổn định trong một khoảng pH rộng và đề kháng với sự th y phân c a enzym [23], [24], [27]. HPMC được chia thành nhiều loại (loại K, E, F, …), dựa trên sự khác nhau về tỷ lệ phần trăm c a 2 gốc methoxyl và hydroxypropyl và mức độ polyme hóa. Cũng có thể phân loại dựa trên độ nhớt c a dung dịch HPMC 2% (klg/tt) trong nước ở 200C. Các loại HPMC thường được sử dụng cho các công thức thuốc GPKD 6 hiện nay có độ nhớt trong khoảng 50-100000 cPs ở 200C và bao gồm HPMC E50 LV, K100 LVCR, K4M CR, K15M CR, K100M CR, E4M CR và E10M CR thể hiện trong bảng sau: Bảng 1.1. Một số loại HPMC thường sử dụng [24] Tên % nhóm thế % nhóm thế Độ nhớt sản phẩm methoxyl hydroxypropoxyl (cPs) Methocel E 28 – 30 7 – 12 3, 5, 6, 15, 50, 4000, 10000 Methocel K 19 – 24 7 – 12 3, 100, 4000, 15000, 100000  Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt chứa HPMC: Tương tự với cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước, cơ chế kiểm soát GPDC c a HPMC là nhanh chóng thấm ướt bề mặt, hút nước và tạo thành lớp gel ngăn cản bên ngoài, làm chậm hòa tan dược chất ra môi trường và bảo vệ cấu trúc viên không bị rã [24], [28].  Cơ sở lựa chọn loại HPMC và sự kết hợp HPMC với các polymer khác: Các polyme khác nhau có tỷ lệ gốc methoxy và hydroxylpropyl khác nhau, do vậy tốc độ hydrat hóa c a polyme c a chúng khác nhau. Gốc hydroxypropoxyl thân nước làm tăng tỷ lệ hydrat hóa c a polyme, gốc methoxyl kỵ nước làm giảm tốc độ hydrat. HPMC K có tỷ lệ hydroxypropyl/methoxyl cao nhất, do vậy tạo thành hàng rào gel nhanh nhất và HPMC F có tốc độ tạo gel chậm nhất do tỷ lệ hydroxypropyl/methoxyl thấp nhất. Hai loại polyme HPMC K và E được sử dụng phổ biến trong kiểm soát giải phóng dược chất. Độ hòa tan c a thuốc cũng là một yếu tố ảnh hưởng đến sự lựa chọn polyme do nó liên quan đến cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước HPMC. Tùy thuộc vào độ tan c a dược chất để quyết định lựa chọn loại HPMC, lượng HPMC, kết hợp các loại HPMC hoặc kết hợp HPMC với các tá dược khác nhằm đạt được động học giải phóng như mong muốn [24], [28]. - Phối hợp các loại HPMC: Các sản phẩm HPMC giống nhau ở loại nhóm thế nhưng khác nhau về độ nhớt có thể được phối hợp với nhau để thu được hỗn hợp có độ nhớt trung gian: 7 ηB1/8 = F1η11/8 + F2η21/8 (F1, F2 là phần khối lượng thành phần 1 và 2 trong hỗn hợp; η1, η2, ηB lần lượt là độ nhớt c a thành phần 1, thành phần 2 và hỗn hợp 2 thành phần). Chẳng hạn, sự kết hợp c a HPMC có độ nhớt cao (Methocel K15M CR) để tăng độ mạnh gel và HPMC độ nhớt thấp (Methocel E15LV) để tạo sự ăn mòn phù hợp có thể được sử dụng để đạt được hiệu quả giải phóng thuốc mong muốn và đáp ứng yêu cầu USP [24], [28]. - Phối hợp HPMC với các polyme ion hóa và không ion hóa: Kết hợp các loại polyme có bản chất hóa học hoặc độ nhớt khác nhau giúp tăng cường và tối ưu khả năng giải phóng thuốc ra khỏi hệ cốt. HPMC thường được sử dụng là polyme chính trong hệ, đặc tính c a HPMC được tăng cường khi kết hợp với các polyme khác như: polyme ion hóa hoặc không ion hóa để điều chỉnh mức độ giải phóng thuốc… HPMC kết hợp với polyme ion hóa: polyme có bản chất anion được nghiên cứu rộng rãi khi kết hợp với HPMC để điều khiển đặc tính giải phóng c a nhiều dược chất khác nhau. Các loại polyme có bản chất anion gồm: Na CMC, Natri alginat, polyme c a acid acrylic hoặc Carbomer, Eudragit, hypromellose acetat succinat, gôm xanthan... Sự kết hợp đó có thể làm tăng độ nhớt, thay đổi độ tan c a hệ trong các pH khác nhau từ đó thay đổi sự giải phóng dược chất. HPMC kết hợp với polyme không ion hóa: các polyme không ion hóa như: PEO, HPC… Khi kết hợp HPMC với HPC làm chậm giải phóng dược chất do HPC làm bền lớp gel tạo thành và làm chậm giải phóng thuốc. Khi kết hợp HPMC với PEO, do PEO là tá dược có tốc độ hydrat hóa nhanh nhất trong các polyme vì vậy khi kết hợp với PEO trong hệ cốt thì PEO sẽ bị hydrat hóa nhanh tạo lớp gel kiểm soát giải phóng nhanh dẫn đến làm chậm giải phóng dược chất ở những giờ đầu 24. - Phối hợp HPMC với các poly e hông tan trong nƣớc: Các polyme không tan trong nước gồm: ethylcellulose, cellulose acetat, Eudragit NE 30D, Eudragit RL 100, polyvinyl acetat… Kết hợp HPMC với chúng 8 sẽ làm giảm sự xâm nhập c a nước vào hệ cốt, dẫn đến làm chậm sự khuếch tán c a thuốc và làm chậm giải phóng 24. 1.1.4.2. Dicalci phosphat (DCP)  Cấu trúc và đặc điểm lý hóa: Công thức hóa học là CaHPO4, KLPT = 136,06. Là tá dược vô cơ, bền về mặt lý hóa, không mùi, không vị, không gây kích ứng, không hút ẩm, trơn chảy tốt. Độ trơn chảy là 27,3 g/s (Di-tab) và 11,4 g/s (Emcompress). DCP thực tế không tan trong ethanol, ether và nước, tan trong các acid loãng. DCP có tính kiềm nhẹ (pH 7,0-7,3) do đó không dùng cho các dược chất không bền trong môi trường kiềm. Ở đường tiêu hóa, tá dược này có thể tạo phức làm giảm hấp thu một số dược chất như tetracyclin, phenytoin…[3], [23].  Ứng dụng trong bào chế thuốc: DCP được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm bào chế bởi các đặc tính chịu n n và trơn chảy tốt. Viên dập với DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm. Trong các công thức viên n n, DCP thường đóng vai trò là tá dược độn. Ngoài ra, DCP còn đóng vai trò là nguyên liệu tạo cốt trơ khuếch tán, thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng. Có 2 loại DCP được sử dụng rộng rãi trong bào chế là DCP mịn (Emcompress) được sử dụng trong các công thức tạo hạt ướt và tạo hạt khô; DCP thô ( Di-tab) được sử dụng trong các công thức dập thẳng [1], [3]. 1.1.5. Một số ô hình động học giải phóng dƣợc chất từ dạng thuốc giải phóng kéo dài Mỗi dạng thuốc rắn khi ra đời phải được nghiên cứu và kết luận quá trình giải phóng c a nó tuân theo mô hình động học nào. Các mô hình này giúp hiểu và nghiên cứu bản chất quá trình hòa tan và GPDC từ dạng thuốc rắn. Từ đó xây dựng đường cong so sánh sự khác nhau về mức độ hòa tan DC theo các mô hình. Cuối cùng thiết lập được mối tương quan giữa tốc độ GPDC in vitro và tốc độ hòa tan in vivo [15]. Trong phạm vi nghiên cứu này, kết quả giải phóng dược chất từ dạng thuốc GPKD được đánh giá theo mô hình động học bậc 0 và mô hình Higuchi. 9  Mô hình động học bậc 0: Phương trình giải phóng DC c a động học bậc 0 có dạng: C (t )  Trong đó: 100 K 0 t (%) W0 - C(t): Phần trăm DC giải phóng ở thời điểm t. - W0: Tổng lượng dược chất có trong dạng bào chế. - K0: Hằng số tốc độ giải phóng bậc 0. Mô hình này thường được dùng để mô tả sự giải phóng c a một số dạng thuốc: hệ trị liệu qua da, viên n n dạng cốt chứa dược chất tan chậm, hệ màng bao, hệ bơm thẩm thấu,… Đây là mô hình lý tưởng nhất để bào chế thuốc GPKD [15].  Mô hình Higuchi: Phương trình giải phóng DC c a mô hình Higuchi có dạng: M = [CSDm(2C0 – CS).t]1/2 Trong đó: - M: Là lượng DCGP trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt. - C0: Là nồng độ bão hòa c a dược chất. - Cs: Lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích c a cốt. - Dm: Là hệ số khuếch tán c a dược chất trong cốt. Với một hệ cốt có sẵn, các yếu tố Dm, Cs, C0 không thay đổi thì phương trình trên có thể viết dưới dạng: M = K.t1/2 với K là hằng số khuếch tán c a hệ. Mô hình Higuchi cũng có thể viết dưới dạng: ( ) Trong đó: - C(t): Phần trăm DC giải phóng ở thời điểm t. - W0: Tổng lượng dược chất có trong dạng bào chế. - KH: Hằng số tốc độ hòa tan Higuchi. Phương trình này được dùng để mô tả sự hòa tan c a một số thuốc giải phóng có điều chỉnh như: một số hệ trị liệu qua da, viên n n dạng cốt chứa dược chất dễ tan trong nước [1], [15]. 10 1.2. Sơ lƣợc về indapamid 1.2.1. Công thức cấu tạo, tính chất lý hóa  Công thức cấu tạo: Hình 1.4. Công thức cấu tạo c a indapamid - Tên khoa học: 4-Cloro-N-(2-methylindolin-1-yl)-3-sulfamoylbenzamid. - Công thức phân tử: C16H16ClN3O3S. - Khối lượng phân tử: 365,84. - Nhiệt độ nóng chảy: 160-1620C [19], [29].  Tính chất lý hóa: - Indapamid là dẫn xuất c a clorosulphonamid có nhân indol. - Indapamid là một acid yếu có pKa = 8,8. - Là một hỗn hợp racemic, góc quay cực riêng : -0,020 đến +0,020. - Kết tinh màu trắng tan trong dầu, tan trong methanol, ethanol, acid acetic và ethyl acetat, rất ít tan trong ether, cloroform và benzen và k m tan trong nước (75 mg/l), độ tan thay đổi ở khoảng dưới pH 8, phụ thuộc mức ion hóa c a nhóm sulphonamid, độ tan bắt đầu tăng khi pH trên 8. - Hấp thụ bước sóng cực đại 241,6 nm trong dung môi methanol. - Dễ phân h y bởi ánh sáng [9], [19]. 1.2.2. Dƣợc động học Hấp thu: nhanh và hoàn toàn qua đường dạ dày - ruột, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khi uống khoảng 2-2,5 giờ. Phân bố: indapamid ưa lipid và phân bố rộng rãi trong các tổ chức c a cơ thể; khoảng 71-79% thuốc gắn với protein huyết tương. Thuốc cũng gắn một cách thuận - nghịch với carbonic anhydrase trong hồng cầu.