Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén Idapamid giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước

  • Số trang: 67 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 35 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ LOAN TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ LOAN TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên 2. TS. Nguyễn Phúc Nghĩa Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, em xin được gửi lời biết ơn sâu sắc nhất đến cô giáo TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và thầy giáo TS. Nguyễn Phúc Nghĩa đã luôn luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong quá trình học tập nghiên cứu cũng như hoàn thành khóa luận này. Em xin được gửi lời cảm ơn tới toàn thể thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành được khóa luận này. Em cũng xin chân thành cảm ơn tới Ban giám hiệu, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã cùng với tri thức và tâm huyết, truyền đạt cho em những kiến thức quý báu trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, con xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn những người bạn, người anh, chị, em – những người luôn ở bên, quan tâm, giúp đỡ động viên em vượt qua khó khăn trong cuộc sống và học tập, là động lực để em học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2014 Sinh viên Trần Thị Loan MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Trang ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 Chương I. TỔNG QUAN ..........................................................................................2 1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài .........................................................2 1.1.1. Khái niệm...................................................................................................2 1.1.2. Nguyên tắc bào chế và cơ chế giải phóng dược chất của hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn..........................................................................................................3 1.1.3. Một số tá dược kiểm soát giải phóng thường dùng trong thực nghiệm.....4 1.1.4. Một số mô hình động học giải phóng dược chất từ dạng thuốc GPKD ....7 1.2. Sơ lược về indapamid hemihydrat .............................................................8 1.2.1. Công thức cấu tạo và đặc điểm ..................................................................8 1.2.2. Thử nghiệm tương đương sinh học in vivo và giải phóng in vitro cho viên nén indapamid ....................................................................................................10 1.2.3. Các dạng thuốc chứa indapamid trên thị trường......................................10 1.3. Một số nghiên cứu về indapamid giải phóng kéo dài .............................10 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................15 2.1. Nguyên liệu, hóa chất ................................................................................15 2.2. Thiết bị nghiên cứu ....................................................................................16 2.3. Phương pháp nghiên cứu ..........................................................................16 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén ................................................................16 2.3.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén ...........................17 2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ......................21 Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN.......................................22 3.1. Kiểm tra lại một số chỉ tiêu trong các phương pháp đánh giá chất lượng viên indapamid giải phóng kéo dài..........................................................22 3.1.1. Kiểm định phương pháp định lượng dược chất trong viên bằng đo độ hấp thụ UV vi sai bước sóng. ....................................................................................22 3.1.2. Kiểm định phương pháp định lượng dược chất bằng HPLC ...................23 3.2. Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Natrilix 1,5mg SR ........................24 3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng tới giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm .............................................................................................24 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược HPMC kiểm soát giải phóng: ........25 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ cốt đến giải phóng dược chất ....................28 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M tới giải phóng dược chất ..............29 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của Poloxamer tới giải phóng dược chất. ................31 3.4. Tối ưu hóa công thức. ..................................................................................34 3.4.1. Thiết kế thí nghiệm và tiến hành tối ưu hóa .............................................34 3.4.2. Phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập tới giải phóng dược chất .......36 3.4.3. Lựa chọn công thức tối ưu........................................................................38 3.4.4. Đánh giá động học giải phóng của viên tối ưu .........................................39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................45 1. Kết luận ...........................................................................................................45 2. Đề xuất ............................................................................................................46 Tài liệu tham khảo PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT CT : Công thức DC : Dược chất DCP : Dicalciphosphat DĐVN : Dược điển Việt Nam DSC : Quét nhiệt lượng vi sai (Differential Scanning Calorimetry) EC : Ethyl cellulose EP : Dược điển châu Âu FTIR : Quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (Fourier Transform Infrared Spectroscopy) GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose MC : Methyl cellulose PVP K30 : Polyvinyl pyrolidon K30 SEM : Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscopy) TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDKD : Tác dụng kéo dài TG : Phân tích nhiệt trọng (thermogravimetry) USP : Dược điển Mỹ XRPD : Nhiễu xạ bột tia X (X-ray powder diffraction) v/p : Vòng/phút DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Một số loại HPMC thường sử dụng 5 Bảng 2.1. Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu 15 Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu 16 Bảng 2.3. Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của hạt/bột 17 Bảng 3.1. Hiệu mật độ quang ΔD của các dung dịch sau khi thêm chuẩn 22 Bảng 3.2. Thời gian lưu và diện tích pic đáp ứng 23 Bảng 3.3. % GPDC tại các thời điểm của viên đối chiếu 24 Bảng 3.4. Phương trình động học viên đối chiếu 24 Bảng 3.5. % dược chất giải phóng từ viên indapamid GPKD theo CT 0 25 Bảng 3.6. Công thức viên indapamid khảo sát ảnh hưởng của các loại HPMC Bảng 3.7. % GPDC từ viên thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng của các loại 26 26 HPMC Bảng 3.8. Công thức viên indapamid khi thay đổi tỷ lệ hệ cốt 28 Bảng 3.9. % GPDC từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ hệ cốt 28 Bảng 3.10. Công thức viên indapamid khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M 30 Bảng 3.11. % GPDC từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M 30 Bảng 3.12. Công thức viên indapamid trong khảo sát ảnh hưởng của 32 Poloxamer Bảng 3.13. % GPDC từ viên thực nghiệm trong khảo sát ảnh hưởng của 32 Poloxamer Bảng 3.14. Các biến độc lập 35 Bảng 3.15. Các yêu cầu với biến phụ thuộc 35 Bảng 3.16. Bảng thí nghiệm theo phần mềm Modde 8.0 35 Bảng 3.17. Kết quả phân tích phương sai (ANOVA) 36 Bảng 3.18. Một số chỉ tiêu chất lượng khi bào chế viên 38 Bảng 3.19. % GPDC của viên tối ưu (O1, O2, O3) 39 Bảng 3.20. % GPDC của viên tối ưu và viên đối chiếu (VĐC) 39 Bảng 3.21. Tiêu chuẩn đề ra cho viên nén indapamid 1,5 mg GPKD 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1. Đồ thị hấp thu dược chất trong máu của các dạng thuốc 2 Hình 1.2. Mô hình hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn 3 Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC 4 Hình 1.4. Công thức cấu tạo của indapamid hemihydrat 8 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hiệu mật độ quang với nồng độ indapamid trong dung dịch đệm pH 6,8 23 Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn % GPDC từ viên thực nghiệm khảo sát vai trò của HPMC K4M, HPMC E15LV và HPMC E4M trong hệ cốt 27 Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn % GPDC từ viên thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ cốt đến kiểm soát giải phóng 29 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn % GPDC từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M 31 Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn % GPDC từ viên trong thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng của Poloxamer trong hệ cốt 33 Hình 3.6. Mặt đáp biểu hiện sự ảnh hưởng của lượng HPMC E4M và Poloxamer lên % GPDC thời điểm 4h (a) và 8h (b) 36 Hình 3.7. Mặt đáp biểu hiện sự ảnh hưởng của lượng HPMC E4M và Poloxamer lên % GPDC thời điểm 16h 37 Hình 3.8. Động học giải phóng của viên tối ưu theo mô hình động học bậc 0 Hình 3.9. Động học giải phóng của viên tối ưu theo mô hình Higuchi 40 40 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp đang trở thành một vấn đề thời sự vì sự gia tăng nhanh chóng trong cộng đồng, gây ra 7,5 triệu ca tử vong ứng với khoảng 12,8% số ca tử vong trên toàn thế giới hằng năm. Ở Việt Nam, tỷ lệ tăng huyết áp ở người trên 25 tuổi đã đạt tới 25,1%. Tăng huyết áp là một yếu tố nguy cơ quan trọng nhất liên quan đến các bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và thận mãn tính. Với phác đồ điều trị liên tục, lâu dài, bắt đầu với liều thấp của một thuốc, viên nén indapamid 1,5 mg tác dụng kéo dài có khả năng bảo vệ tốt hơn đối với các biến chứng tim mạch cũng như tổn thương các cơ quan đích. Việc kiểm soát được lượng thuốc giải phóng liên tục trong một thời gian dài, đồng nhất và bền vững là tiềm năng để tối đa hóa hiệu quả điều trị [18]. Dạng viên indapamid giải phóng kéo dài cho hiệu quả ưu việt, đã được công bố bởi nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới, với nhiều biệt dược như Natrilix SR, Tertensif SR. Nhưng do là thuốc nhập ngoại và sử dụng hằng ngày nên giá thành là vấn đề rất lớn. Trong nước đã bắt đầu có những đánh giá nghiên cứu về viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài, nhưng chưa đưa ra được sản phẩm biệt dược trên thị trường. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước” với những mục tiêu sau: 1. Khảo sát các yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén indapamid GPKD sử dụng hệ cốt thân nước. 2. Tối ưu hóa và xây dựng được công thức bào chế viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm. 2 Chương I. TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]. A: Thuốc quy ước B: Dạng giải phóng nhắc lại C: Dạng giải phóng có kiểm soát D: Dạng giải phóng kéo dài MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng Hình 1.1. Đồ thị hấp thu dược chất trong máu của các dạng thuốc [1]. Kiểm soát giải phóng dược chất đem lại nhiều lợi ích hơn hình thức liều thông thường. Dạng bào chế thông thường thường không thể kiểm soát được tốc độ thuốc đưa vào cũng như đến đích của sự hấp thu và thường sự giải phóng là nhanh và tức thời. Điều này đòi hỏi việc đưa thuốc thường xuyên để duy trì hiệu quả điều trị, kết quả là nồng độ thuốc trong máu dao động rất rộng. Ngược lại, dạng thuốc giải phóng có kiểm soát không chỉ duy trì được nồng độ điều trị của thuốc với những biến động hẹp mà còn giảm được số lần dùng thuốc (Hình 1.1) [1], [9]. 3 1.1.2. Nguyên tắc bào chế và cơ chế giải phóng dược chất của hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn Có nhiều hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng hệ cốt thân nước theo cơ chế hòa tan ăn mòn để đạt được động học giải phóng mong muốn.  Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán trong cốt, cốt được hòa tan hoặc ăn mòn bởi môi trường tiêu hóa và sự giải phóng dược chất được kéo dài. Hình 1.2. Mô hình hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn [1].  Nguyên liệu tạo cốt: là những tá dược có phân tử lượng lớn, trương nở và hòa tan trong nước như: HPMC, alginat, gôm xanthan, gôm adragant…[1], [11].  Quá trình giải phóng dược chất: - Hệ cốt tiếp xúc với môi trường hòa tan hoặc dịch tiêu hóa, cốt thấm nước tạo gel và hòa tan dược chất ở bề mặt. - Polyme trương nở tạo hàng rào kiểm soát GPDC. Nước tiếp tục thâm nhập vào trong cốt thông qua các lớp gel, hòa tan dược chất trong cốt. - Khi lớp bên ngoài hydrat hóa hoàn toàn, chuỗi polyme nới lỏng, mất tính toàn vẹn và quá trình ăn mòn bắt đầu, cho đến khi nó bị ăn mòn hoàn toàn. - Khuếch tán dược chất qua lớp gel ra môi trường, kết hợp với GPDC theo cơ chế ăn mòn là các cơ chế chính của quá trình GPDC qua hệ cốt hòa tan ăn mòn. Như vậy, quá trình GPDC của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất từ lớp gel. Đây là một quá trình phức tạp, còn phụ thuộc vào độ tan của dược chất [1], [11], [21]. 4  Một số yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất trong hệ cốt thân nước hòa tan: - Bản chất loại polyme: cấu trúc, nhóm thế, độ nhớt (polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm GPDC). Lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC. - Các yếu tố ngoại môi như pH, hệ enzym tiêu hóa, các yếu tố hóa- sinh lý của cơ thể… ảnh hưởng tới sự tạo gel và hòa tan của cốt, từ đó ảnh hưởng tới GPDC. - Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân DC, tỷ lệ DC - tá dược [1], [11], [21].  Phương pháp bào chế viên nén TDKD sử dụng hệ cốt thân nước: cũng giống như viên quy ước, có thể dùng phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt [1], [11]. 1.1.3. Một số tá dược kiểm soát giải phóng thường dùng trong thực nghiệm 1.1.3.1. Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)  Cấu trúc phân tử và đặc tính lý hóa Hình 1.3. Cấu trúc phân tử HPMC [25] Về mặt hóa học, HPMC là hỗn hợp alkyl-hydroxyalkyl cellulose ether chứa các nhóm methoxyl và hydroxypropyl, có tên thương mại là Methocel. Loại và sự phân bố của các nhóm thế ảnh hưởng đến đặc tính của các polyme. Các đặc tính này kết hợp với trọng lượng phân tử khác nhau (từ 10000-1500000) tạo nên sự linh hoạt cho sử dụng trong công thức GPKD của một loạt các thuốc với độ tan và liều lượng khác nhau. HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng ngà, hút ẩm nhẹ, ổn định ở pH 3-11, chuyển dạng sol-gel khi đun nóng hoặc làm lạnh. Điểm hóa gel phụ thuộc vào loại và nồng độ HPMC, thường là 50-900C. HPMC hoà tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo nhớt. Ngoài ra, do là polyme không ion hóa, HPMC giảm đáng kể khả năng tương tác hóa học hoặc tạo phức với 5 các thành phần khác trong công thức và các hệ cốt của chúng, thể hiện qua sự giải phóng thuốc không phụ thuộc pH. Dung dịch HPMC ổn định trong một khoảng pH rộng và đề kháng với sự thủy phân của enzyme [19], [21], [24]. HPMC được chia thành nhiều loại (loại K, E, F, A…), dựa trên sự khác nhau về tỷ lệ phần trăm của 2 gốc methoxyl và hydroxypropyl, và mức độ polyme hóa. Cũng có thể phân loại dựa trên độ nhớt của dung dịch 2% (klg/tt) trong nước ở 200C. Các loại HPMC điển hình sử dụng cho loạt các công thức GPKD có độ nhớt trong khoảng 50-100.000 cPs ở 200C, và bao gồm HPMC E50 LV, K100 LVCR, K4M CR, K15M CR, K100M CR, E4M CR và E10M CR thể hiện như bảng: Bảng 1.1. Một số loại HPMC thường sử dụng [19] USP Độ nhớt Tên % nhóm thế % nhóm thế sản phẩm methoxyl hydroxypropoxyl Methocel E 28 – 30 7 – 12 2910 3, 5, 6, 15, 50, 4000, 10000 Methocel K 19 – 24 7 – 12 2208 3, 100, 4000, 15000, 100000 (cPs)  Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt chứa HPMC Tương tự với cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước, cơ chế kiểm soát GPDC của HPMC là nhanh chóng thấm ướt bề mặt, hút nước và tạo thành lớp gel ngăn cản bên ngoài, làm chậm hòa tan dược chất ra môi trường và bảo vệ cấu trúc viên không bị rã [21], [25].  Cơ sở lựa chọn loại HPMC: Các polyme khác nhau có tỷ lệ gốc methoxy và hydroxylpropyl khác nhau, do vậy tốc độ hydrat hóa của polyme của chúng khác nhau. Gốc hydroxypropoxyl thân nước làm tăng tỷ lệ hydrat hóa của polyme, gốc methoxyl kỵ nước làm giảm tốc độ hydrat. HPMC K có tỷ lệ hydroxypropyl/methoxyl cao nhất, do vậy tạo thành hàng rào gel nhanh nhất và HPMC F có tốc độ tạo gel chậm nhất do tỷ lệ hydroxypropyl/methoxyl thấp nhất. Hai loại polyme HPMC K và E được sử dụng phổ biến trong kiểm soát giải phóng dược chất. Độ hòa tan của thuốc cũng là một yếu tố ảnh hưởng đến sự lựa chọn polyme do nó liên quan đến cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước HPMC. Tùy thuộc 6 vào độ tan của dược chất để quyết định lựa chọn loại HPMC, lượng HPMC, kết hợp các loại HPMC hoặc kết hợp HPMC với các tá dược khác nhằm đạt được động học giải phóng như mong muốn [21], [25].  Phối hợp các loại HPMC Các sản phẩm HPMC giống nhau ở loại nhóm thế nhưng khác nhau về độ nhớt có thể được phối hợp với nhau để thu được hỗn hợp có độ nhớt trung gian: η B 1/8 = F 1 η 1 1/8 + F 2 η 2 1/8 (F 1 , F 2 là phần khối lượng thành phần 1 và 2 trong hỗn hợp; η 1, η 2, η B lần lượt là độ nhớt của thành phần 1, thành phần 2 và hỗn hợp 2 thành phần). Chẳng hạn, sự kết hợp của HPMC có độ nhớt cao (Methocel K15M CR) để tăng độ mạnh gel và HPMC độ nhớt thấp (Methocel E15LV) để tạo sự ăn mòn phù hợp có thể được sử dụng để đạt được hiệu quả giải phóng thuốc mong muốn và đáp ứng yêu cầu USP [21], [25]. 1.1.3.2. Dicalci phosphat (DCP)  Cấu trúc và đặc điểm lý hóa Công thức hóa học là CaHPO 4 , KLPT=136,06. Là tá dược vô cơ, bền về mặt lý hóa, không mùi, không vị, không gây kích ứng, không hút ẩm, trơn chảy tốt. Độ trơn chảy là 27,3g/s (Di-tab) và 11,4g/s (Emcompress). DCP thực tế không tan trong ethanol, ether và nước, tan trong các acid loãng. DCP có tính kiềm nhẹ (pH 7,0-7,3) do đó không dùng cho các dược chất không bền trong môi trường kiềm. Ở đường tiêu hóa, tá dược này có thể tạo phức làm giảm hấp thu một số dược chất như tetracyclin, phenytoin…[3], [19].  Ứng dụng trong bào chế thuốc DCP được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm bào chế bởi các đặc tính chịu nén và trơn chảy tốt. Viên dập với DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm. Trong các công thức viên nén, DCP thường đóng vai trò là tá dược độn. Ngoài ra, DCP còn đóng vai trò là nguyên liệu tạo cốt trơ khuếch tán, thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng. Có 2 loại DCP được sử dụng rộng rãi trong bào chế là DCP 7 mịn (Emcompress) được sử dụng trong các công thức tạo hạt ướt và tạo hạt khô; DCP thô ( Di-tab) được sử dụng trong các công thức dập thẳng [1], [3]. 1.1.4. Một số mô hình động học giải phóng dược chất từ dạng thuốc GPKD Mỗi dạng thuốc rắn khi ra đời phải được nghiên cứu và kết luận quá trình giải phóng của nó tuân theo mô hình động học nào. Các mô hình này giúp hiểu và nghiên cứu bản chất quá trình hòa tan và GPDC từ dạng thuốc rắn. Từ đó xây dựng đường cong so sánh mức độ hòa tan có thực sự khác nhau không. Cuối cùng thiết lập được mối tương quan giữa tốc độ GPDC in vitro và tốc độ hòa tan in vivo [12]. Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi xin trình bày mô hình động học bậc 0 và mô hình Higuchi.  Mô hình động học bậc 0 Phương trình giải phóng DC của động học bậc 0 có dạng: C (t ) = Trong đó: 100 K 0 t (%) W0 - C(t): Phần trăm DC giải phóng ở thời điểm t. - W 0 : Tổng lượng dược chất có trong dạng bào chế. - K 0: Hằng số tốc độ giải phóng bậc 0. Mô hình này thường được dùng để mô tả sự giải phóng của một số dạng thuốc như: hệ trị liệu qua da, viên nén dạng cốt chứa dược chất tan chậm, hệ màng bao, hệ bơm thẩm thấu,… Đây là mô hình lý tưởng nhất để bào chế thuốc GPKD [12].  Mô hình Higuchi Phương trình giải phóng DC của mô hình Higuchi có dạng: M = [C S D m (2C 0 – C S ).t]1/2 Trong đó: - M: Là lượng DCGP trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt. - C 0 : Là nồng độ bão hòa của dược chất - C s : Lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích của cốt. - D m : Là hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt. Với một hệ cốt có sẵn, các yếu tố D m , C s , C 0 không thay đổi thì phương trình trên có thể viết dưới dạng: M = K.t1/2 với K là hằng số khuếch tán của hệ. 8 Mô hình Higuchi cũng có thể viết dưới dạng: Trong đó: C(𝑡 ) = 100 𝐾 𝑡 1/2 𝑊0 𝐻 - C(t): Phần trăm DC giải phóng ở thời điểm t. - W 0 : Tổng lượng dược chất có trong dạng bào chế. - K H: Hằng số tốc độ hòa tan Higuchi. Phương trình này được dùng để mô tả sự hòa tan của một số thuốc giải phóng có điều chỉnh như: một số hệ trị liệu qua da, viên nén dạng cốt chứa dược chất dễ tan trong nước [1], [12]. 1.2. Sơ lược về indapamid hemihydrat 1.2.1. Công thức cấu tạo và đặc điểm Hình 1.4. Công thức cấu tạo của indapamid hemihydrat - Tên khoa học: 4-Cloro-N-(2-methylindolin-1-yl)-3-sulfamoylbenzamid hemihydrat. - Công thức phân tử: C 16 H 16 ClN 3 O 3 S.1⁄2H 2 O. - Khối lượng phân tử: 374,84 (dạng hemihydrat). - Nhiệt độ nóng chảy: 160 – 1620C [16], [26].  Tính chất lý hóa - Indapamid là dẫn xuất của clorosulphonamid có nhân indol. - Là một hỗn hợp racemic, góc quay cực riêng : -0,020 đến + 0,020. - Kết tinh màu trắng tan trong dầu, tan trong methanol, ethanol, acid acetic và ethyl acetat, rất ít tan trong ether, cloroform và benzen và kém tan trong nước (75mg/l), độ tan thay đổi ở khoảng dưới pH 8, phụ thuộc mức ion hóa của nhóm sulphonamid, độ tan bắt đầu tăng khi pH trên 8. 9 - Hấp thụ bước sóng cực đại 241,6 nm trong dung môi methanol. - Dễ phân hủy bởi ánh sáng [8], [16].  Dược động học Hấp thu: nhanh và hoàn toàn qua đường dạ dày-ruột, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khi uống khoảng 2-2,5 giờ. Phân bố: Indapamid ưa lipid và phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể; khoảng 71-79% thuốc gắn với protein huyết tương. Thuốc cũng gắn một cách thuận - nghịch với carbonic anhydrase trong hồng cầu. Chuyển hóa: Indapamid chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu thành các chất liên hợp glucuronid và sulfat. Thải trừ: thời gian bán thải của indapamid khoảng 14 đến 18 giờ ở người trưởng thành chức năng thận bình thường. Ở người suy giảm chức năng thận, nửa đời của thuốc cũng không kéo dài. Khoảng 60% thuốc bài tiết qua nước tiểu trong vòng 48 giờ, chỉ có 7% thuốc bài tiết dưới dạng nguyên thể. Khoảng 16 - 23% thuốc bài tiết vào phân, qua đường mật. Thẩm tách máu không loại bỏ được indapamid ra khỏi tuần hoàn [2], [18], [23].  Tác dụng: tác dụng lợi tiểu và tác dụng chống tăng huyết áp.  Chỉ định - Điều trị bệnh tăng huyết áp vô căn: dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc chống tăng huyết áp khác. Indapamid có thể hiệp đồng hoặc tăng cường tác dụng các thuốc chống tăng huyết áp khác. - Điều trị phù và giữ muối do suy tim hoặc nguyên nhân khác.  Chống chỉ định - Người bệnh mới bị tai biến mạch máu não - Người vô niệu, thiểu niệu tiến triển hoặc trầm trọng, hôn mê gan. - Người bệnh có tiền sử dị ứng với indapamid hoặc với các dẫn chất sulfonamid.  Tác dụng không mong muốn - Mất cân bằng điện giải - Thần kinh trung ương: suy nhược, đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, mất ngủ. 10 - Tiêu hóa: buồn nôn, chán ăn, khô miệng.  Liều dùng cho điều trị tăng huyết áp: - Với người lớn: 1 viên 2,5mg indapamid/ngày, uống vào buổi sáng. - Gần đây, liều khuyên dùng 1,25 mg/ngày, 1 lần, cho kết quả tốt và ít phản ứng phụ [2], [18], [23]. 1.2.2. Thử nghiệm tương đương sinh học in vivo và giải phóng in vitro cho viên nén indapamid - FDA chỉ định sản phẩm đối chiếu: Lozol® (Rhône-Poulence Porer) viên nén 2,5 mg. Cỡ lô yêu cầu ít nhất bằng 10% của lô sản xuất lớn nhất hoặc tối thiểu là 100.000 đơn vị. Kết quả khảo nghiệm yêu cầu sản phẩm thử và đối chiếu khác nhau không quá 5%. - Lưu ý: do indapamid ưu tiên liên kết với hồng cầu nên nồng độ trong huyết tương sẽ không phản ánh được nồng độ thực sự của nó trong cơ thể, do đó, phải định lượng nồng độ indapamid trong toàn bộ máu [26]. 1.2.3. Các dạng thuốc chứa indapamid trên thị trường - Indapamid 1,5mg (Magistra C&C) – dạng viên giải phóng chậm. - Dorover Plus (CTCP XNK Y Tế Domesco) - viên nén bao phim. - Gloversin Plus (CTCPDP GLOMED) – viên nén bao phim. - Indapen 2,5mg (Pharmaceuticals Works Polpharma S.A –Ba Lan) - viên nén bao phim. - Indatab SR 1,5mg (Torrent Pharmaceuticals Ltd) – viên giải phóng kéo dài. - Natrilix SR 1,5mg (Les Laboratoires Servier– Pháp) – viên giải phóng kéo dài. - Tertensif SR 1,5mg (Les Laboratoires Servier– Pháp) – viên giải phóng kéo dài. - Fludex SR 1,5mg (Les Laboratoires Servier– Pháp) – viên giải phóng kéo dài. 1.3. Một số nghiên cứu về indapamid giải phóng kéo dài Trong nước: DS. Đoàn Minh Hải (2012) đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài bằng phương pháp tạo hạt ướt. Viên có đường kính 8mm, khối lượng trung bình 200mg. Tá dược kiểm soát giải phóng bao gồm HPMC 11 K4M (40,58%), kết hợp HPMC E15LV, Carbopol, DCP, EC. Độ hòa tan được đánh giá bằng phương pháp cánh khuấy trong môi trường đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37±0,50C, tốc độ cánh khuấy 100±1 vòng/phút. Phép thử định lượng bằng đo quang vi sai theo bước sóng. Tác giả kết luận, khi tăng tỷ lệ HPMC K4M, EC, Carbopol, DCP thì %GPDC có xu hướng giảm. Động học giải phóng trong 16h của công thức tối ưu gần với viên đối chiếu Natrilix nhất [6]. Cũng với những điều kiện tương tự, Ds. Nguyễn Thị Tình (2013) khảo sát ảnh hưởng của các tá dược kiểm soát giải phóng HPMC K4M, HPMC E4M, HPMC E15LV, EC, DCP và Carbopol. Tác giả kết luận: Carbopol làm chậm GPDC giờ cuối; EC làm giảm giải phóng những giờ đầu; tăng tỷ lệ HPMC E4M làm tăng GPDC ở những thời điểm sau; tá dược trơn và lực dập ít ảnh hưởng đến % GPDC trong viên. Viên tối ưu có % GPDC gần với viên đối chiếu Natrilix (f 2 =71,98) [8]. Nước ngoài: Anwar Hossain và cộng sự (2013): nghiên cứu bào chế viên nén indapamid GPKD bằng phương pháp dập thẳng, khảo sát hệ cốt sử dụng HPMC K15M CR với các tỷ lệ 26,47%, 29,41%, 32,35%, 35,29% và 38,24%. Nghiên cứu thử hòa tan in vitro 24h bằng thiết bị thử hòa tan giỏ quay theo USP 30 với tốc độ 100 vòng/phút, trong 900ml môi trường đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37±0,50C. Mẫu thử được lấy tại các thời điểm 1h, 4h, 8h, 12h, 16h, 24h và định lượng bằng HPLC ở bước sóng 242 nm. Kết quả nghiên cứu cho thấy tăng tỷ lệ HPMC K15M trong cốt làm chậm giải phóng dược chất. Cơ chế giải phóng thuốc đã được lý giải theo mô hình động học bậc 0 và mô hình Higuchi, mô hình bậc nhất và phương trình KorsmeyerPeppas. Kết quả là công thức chứa 32,35% HPMC K15M CR cho giải phóng tốt nhất theo động học bậc 1 (R2=0,990) và động học Higuchi (R2=0,979). Tác giả kết luận công thức này có thể được sử dụng để sản xuất sản phẩm thương mại indapamid giải phóng kéo dài [10]. Utpal Das, Shimul Halder và cộng sự (2012): sử dụng tá dược HPMC K15M kết hợp HPMC K100 LVCR để nghiên cứu bào chế viên nén indapamid 2,5mg giải phóng kéo dài theo phương pháp dập thẳng. Tiến hành thử hòa tan in
- Xem thêm -