Tài liệu Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài từ polime HPMC

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ KIM ANH TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP CHỨA AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TỪ POLIME HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ KIM ANH TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP CHỨA AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TỪ POLIME HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn ThS. Lê Đình Quang Nơi thực hiện đề tài 1. Bộ môn công nghiệp Dược 2. Viện công nghệ dược phẩm quốc gia HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Lê Đình Quang Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Đại cương Vô cơ đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn. Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu Nhà Trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2015 Sinh viên Bùi Thị Kim Anh MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2 1.1. Đại cương về amoxicilin............................................................................... 2 1.1.1. Công thức hóa học................................................................................. 2 1.1.2. Tính chất vật lý ..................................................................................... 2 1.1.3. Tính chất hóa học .................................................................................. 3 1.1.4. Dược động học ...................................................................................... 3 1.1.5. Cơ chế tác dụng ..................................................................................... 3 1.1.6. Phổ tác dụng .......................................................................................... 3 1.1.7. Chỉ định ................................................................................................ 4 1.1.8. Chống chỉ định ...................................................................................... 4 1.1.9. Tác dụng không mong muốn ................................................................. 4 1.1.10. Liều dùng, cách dùng .......................................................................... 4 1.1.11. Thận trọng ........................................................................................... 4 1.1.12. Tương tác thuốc................................................................................... 5 1.2. Đại cương về kali clavulanat ....................................................................... 5 1.2.1.Công thức hóa học.................................................................................. 5 1.2.2. Tính chất vật lý ..................................................................................... 5 1.2.3. Dược động học ...................................................................................... 5 1.2.4. Cơ chế tác dụng .................................................................................... 6 1.2.5. Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat ........................................ 6 1.3. Thuốc tác dụng kéo dài ................................................................................. 6 1.3.1. Khái niệm.............................................................................................. 6 1.3.2. Ưu nhược điểm...................................................................................... 7 1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài ......................................................................... 7 1.4. Mô hình bào chế thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt hòa tan ......................... 9 1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo ................................................................................ 9 1.4.2. Cơ chế giải phóng dược chất ................................................................. 9 1.4.3. Phương pháp bào chế .......................................................................... 10 1.5. Một số nghiên cứu về thuốc kháng sinh giải phóng kéo dài ........................ 10 1.5.1. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài .......... 10 1.5.2. Một vài chế phẩm chứa amoxicillin và acid clavulanic trong nước và trên thế giới ................................................................................................... 13 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................................................................15 2.1. Nguyên liệu, thiết bị .................................................................................. 15 2.1.1. Nguyên liệu ......................................................................................... 15 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu.............................................................................. 16 2.2. Nội dung .................................................................................................... 16 2.3. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................. 16 2.4. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................ 16 2.4.1. Phương pháp bào chế .......................................................................... 16 2.4.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên ................................................ 18 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................ 23 3.1. Thẩm định phương pháp định lượng amoxicilin bằng phương pháp đo quang23 3.1.1. Xác định bước sóng hấp thụ cực đại .................................................... 23 3.1.2. Độ tuyến tính....................................................................................... 23 3.1.3. Độ đúng, độ lặp lại .............................................................................. 24 3.2. Khảo sát giải phóng dược chất từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg/62,5mg ................................................................................................ 25 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỉ lệ tá dược đến GP dược chất ............ 27 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược .......................................................... 27 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ Avicel rã trong và rã ngoài .................... 36 3.4. Khảo sát GP dược chất từ viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat...............................................................................................................38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.................................................................................... 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu / chữ viết tắt % GP Nội dung Phần trăm giải phóng C Nồng độ CP Cổ phần CT Công thức CTCT D Công thức cấu tạo Mật độ quang DC Dược chất EC Ethyl cellulose GP Giải phóng GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài GPN Giải phóng nhanh HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPC - L Hydroxypropyl cellulose - L HPC - H Hydroxypropyl cellulose - H HSTN SKD TB TCNSX TD TDKD TDKMM VĐC VN Hiệu suất tạo nang Sinh khả dụng Trung bình Tiêu chuẩn nhà sản xuất Tá dược Thuốc tác dụng kéo dài Tác dụng không mong muốn Viên đối chiếu Việt Nam DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Nội dung Trang Bảng 1.1 Một số chế phẩm có chứa amoxicilin và kali clavulanat trên thị trường Việt Nam 14 Bảng 2.1 Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế 15 Bảng 2.2 Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm 15 Bảng 3.1 Nồng độ amoxicilin và mật độ quang tại bước sóng 272 nm 23 Bảng 3.2 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang 24 Bảng 3.3 Kết qủa khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang 25 Bảng 3.4 % GP amoxicilin và kali clavulanat từ viên đối chiếu 26 Bảng 3.5 CT lớp GPN, GPKD xây dựng ban đầu cho một viên 28 Bảng 3.6 Các CT khảo sát ảnh hưởng của loại amoxicilin 28 Bảng 3.7 % GP amoxicilin từ các CT K0, K1 29 Bảng 3.8 Các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV 30 Bảng 3.9 % GP amoxicilin từ các CT K1, K2, K3 31 Bảng 3.10 CT khảo sát sự ảnh hưởng giữa tỉ lệ HPMC K100LV và HPMC K4M 32 Bảng 3.11 % GP amoxicilin từ các CT K3, K4, K5, K6 33 Bảng 3.12 CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat 34 Bảng 3.13 % GP amoxicilin trong các CT K5, K7, K8 35 Bảng 3.14 CT khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ Avicel rã trong và rã ngoài 36 Bảng 3.15 % GP amoxicilin trong các CT K5, K9, K10 37 Bảng 3.16 CT viên nén chưa amoxicilin và kali clavulanat cho 1 viên 38 Bảng 3.17 % GP dược chất từ CT K11 39 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Tên hình / đồ thị Nội dung Trang Hình 1.1 CTCT của amoxicilin trihydrat (1), natri amoxicilin (2) 2 Hình 1.2 Mô hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hòa tan 9 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPN 17 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD 17 Hình 2.3 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GPN 18 Hình 3.1 Phổ UV – VIS của dung dịch amoxicilin 23 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ amoxicilin và mật độ quang 24 Hình 3.3 Đồ thị GP amoxicilin từ viên đối chiếu 26 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng acid clavulanic từ viên đối chiếu 27 Hình 3.5 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K0, K1 29 Hình 3.6 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K1, K2, K3 31 Hình 3.7 Đồ thị GP amoxicilin của các CT K3, K4, K5, K6 33 Hình 3.8 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K5, K7, K8 35 Hình 3.9 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K5, K9, K10 37 Hình 3.10 Đồ thị GP amoxicilin của CT K11 39 Hình 3.11 Đồ thị GP kali clavulanat của CT K11 40 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vấn đề kháng kháng sinh đang là một vấn đề ngày càng trở nên nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng, đặc biệt là ở các nước đang phát triển như Việt Nam. Nguyên nhân phổ biến là chế độ liều không hợp lý hoặc lạm dụng kháng sinh [21]. Amoxicilin là một kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm β – lactam. Hiện nay, do sử dụng không hợp lý đã dẫn đến hiện tượng kháng amoxicilin, đặc biệt là ở nhóm vi khuẩn sinh β – lactamase. Vì vậy, để lấy lại phổ và mở rộng phổ cho amoxicilin, người ta thường phối hợp nó với các chất ức chế β – lactamase như acid clavulanic [4], [7]. Amoxicilin là kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có tác dụng hậu kháng sinh và có thời gian bán thải ngắn [4]. Chính vì vậy, để đảm bảo hiệu quả điều trị, cần duy trì nồng độ thuốc trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu. Đối với các dạng bào chế quy ước cần phải tăng số lần dùng trong ngày [9], [21]. Điều này có thể làm cho bệnh nhân khó tuân thủ điều trị, nồng độ thuốc trong huyết tương không đều và thường có hiện tượng đáy - đỉnh dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Để khắc phục những nhược điểm trên, amoxicilin được bào chế dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài [1]. Nguyên liệu amoxicilin thường có hai dạng: amoxicilin trihydrat, natri amoxicilin. Theo một số nghiên cứu gần đây, dạng nguyên liệu thường sử dụng là amoxicilin trihydrat. Tuy nhiên, amoxicilin trihydrat không bền với môi trường acid [24]. Do đó viên nén bào chế được sẽ kém ổn định và sinh khả dụng không cao. Để khắc phục nhược điểm này, khi bào chế viên giải phóng kéo dài, loại nguyên liệu amoxicilin thường được sử dụng là natri amoxicilin [25] Với ý nghĩa trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm có đồ thị giải phóng dược chất tương đương với viên đối chiếu (VĐC). 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về amoxicilin Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm aminobenzylpenicilin. Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngoài ra có thể sử dụng cả dạng khan và dạng muối natri [3]. Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact. (1) (2) Hình 1.1: CTCT của amoxicilin trihydrat (1), natri amoxicilin (2) 1.1.1. Công thức hóa học Amoxicilin trihydrat - Công thức phân tử: C16H19N3O5S. 3H2O. - Khối lượng phân tử: 419,4. - Tên khoa học: Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [3]. Natri amoxicilin - Công thức phân tử: C16H18N3NaO5S. - Khối lượng phân tử: 387,4. - Tên khoa học: Sodium (2S,5R,6R) – 6 – [[(2R) – 2 amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetyl] amino] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 carboxylate [10]. 1.1.2. Tính chất vật lý Amoxicilin trihydrat Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng. 3 Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế không tan trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng. Điểm chảy: 194°C [3], [23]. Natri amoxicilin Tan tốt trong nước, ít tan trong ethanol tuyệt đối và aceton. 1.1.3.Tính chất hóa học Tính chất của amino acid: Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng, phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling). Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [3]. Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/mL trong nước có pH: 3,5-5,5. Dung dịch 10% trong nước của natri amoxicilin có pH 8-10 [23]. 1.1.4. Dược động học Bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng (SKD) đường uống cao 70-90%. Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26- 0,31 L/kg, thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy. Tuy nhiên, khi não bị viêm thì thuốc lại dễ dàng khuếch tán vào. Thời gian bán thải 1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận (khoảng 7 - 20 giờ). Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [2], [4], [23]. 1.1.5. Cơ chế tác dụng Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại. Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào [2] . 1.1.6. Phổ tác dụng Với vi khuẩn Gram dương: Các liên cầu, tụ cầu không sinh β-lactamase. 4 Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H. pylori, Streptococcus pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilusinfluenzae, E. coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp. Bị bất hoạt bởi β-lactamase, tính đến năm 2000, các chủng đã kháng amoxicilin: Pseudomonas, một số vi khuẩn đường ruột (E. coli, Salmonella typhi, Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus…) [4], [20], [23]. 1.1.7. Chỉ định Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm không sinh β – lactamase. Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng, đường mật, bệnh lậu. Nhiễm khuẩn da, cơ do vi khuẩn nhạy cảm [2], [4]. 1.1.8. Chống chỉ định Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào [4]. 1.1.9. Tác dụng không mong muốn Thường gặp nhất là ngoại ban (3 – 10%). Ít gặp hơn là tác dụng trên tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy; và phản ứng quá mẫn như ban đỏ, mày đay, hội chứng Stevens - Johnson. Hiếm gặp: Tăng nhẹ chỉ số SGOT của gan, kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn, thiếu máu, giảm tiểu cầu, bạch cầu [4]. 1.1.10. Liều dùng, cách dùng Người lớn uống 250-500mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x 2-3 lần/ngày, tối đa 6g/ngày. Trẻem uống 125-250mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100mg/kg thể trọng/ngày, chia 3-4 lần [2]. Liều khuyến cáo của GlaxoSmithKline với dạng GPKD hàm lượng 1000mg + Viêm xoang cấp do vi khuẩn: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 10 ngày. + Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 7-10 ngày [12]. 1.1.11. Thận trọng Thận trọng với người có tiền sử dị ứng, PNCT và đang cho con bú [4]. 5 1.1.12. Tương tác thu thuốc Alopurinol làm tăng khả kh năng phát ban của amoxicilin. Probenecid làm gi giảm thải trừ amoxicilin. Đối kháng vớii các chất kìm khuẩnn như cloramphenicol, tetracyclin. Làm giảm thảii tr trừ methotrexat qua thận, gây độc hoặcc gây suy thận. th Tỷ lệ xuất hiện n viêm gan và vàng da ứ mậtt cao hơn khi dùng amoxicilin phối ph hợp vớii acid clavulanic [4], [23]. 1.2. Đại cương về kali clavulanat 1.2.1. Công thứcc hóa h học Công thức ức phân tử: C8H8KNO5. Khối lượng ợng phân tử: 237,3 237,3. Tên khoa học: c: Kali (2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethyliden) hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1azabicyclo [3.2.0] heptan heptan-2-carboxylat [5]. 1.2.2. Tính chất vậtt lý Bột kết tinh màu àu trắng tr hoặc gần như trắng, ắng, dễ hút ẩm. Dễ tan trong nước, n khó tan trong ethanol 96%, rrất khó tan trong aceton [5]. 1.2.3. Dược động học Dễễ hấp thu qua đường đ uống, hấp thu không bị ảnh hưởng ởng bởi thức ăn, SKD đường uống là 75% [4 4]. Acid clavulanic phân bố b vào phổi, ổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ ddàng qua nhau thai và thải ải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp. Khả năng liên liên kkết với protein trong huyết tương từ 22-30% 30% ở nồng độ 1-100g/ml [4], [8]. Chuyển ển hóa của acid clavulanic tr trên cơ thể người chưa ưa đư được nghiên cứu đầy đủ. Trên động vât,, ngư người ời ta nhận thấy chất chuyển hóa chính là l 1-amino-4hydroxybutan-2-on.. Ch Chất này cũng được tìm thấy trong nước ớc tiểu của người ng khi sử dụng thuốc theo đường ờng uốn uống [7]. 6 Thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu. Thời gian bán thải của kali clavulanat khoảng 1giờ. Probenecid không ảnh hưởng đến thải trừ của kali clavulanat [4], [7]. 1.2.4. Cơ chế tác dụng Bản thân kali clavulanat có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng có cấu trúc lactam gần giống với penicilin nên thuốc ái lực cao và liên kết mạnh với lactamase: thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì vậy enzym không còn khả năng hoạt động [3], [4], [7]. 1.2.5. Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat Amoxicilin dễ bị phân hủy ở độ ẩm cao và nhiệt độ > 370 C [3]. Độ ổn định của amoxicilin phụ thuộc vào độ cứng của nước: khi tăng độ cứng của nước cả amoxicilin và clavulanat đều giảm độ ổn định (amoxicilin thường ổn định hơn clavulanat). Amoxicilin trihydrat ổn định nhất trong khoảng pH từ 5,86,5 [8], ngoài khoảng pH trên đều làm giảm độ ổn định của amoxicilin. Khi phối hợp amoxicilin và clavulanat làm gia tăng sự phân hủy amoxicilin trong cả hai môi trường đệm phosphat và acetat [15].Error! Reference source not found. Amoxicilin kém ổn định dễ bị thủy phân trong môi trường acid dạ dày pH 1,2 [24]. Clavulanat ổn định nhất ở vùng pH trung tính (6,39) và bị phân hủy rất nhiều ở vùng pH acid hoặc kiềm. Vì vậy, độ ổn định của amoxicilin-clavulanat phụ thuộc chủ yếu vào sự kém ổn định của clavulanat [8]. Kali clavulanat rất dễ bị phân hủy bởi nhiệt độ và độ ẩm [14]. 1.3. Thuốc tác dụng kéo dài 1.3.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]. 7 1.3.2. Ưu nhược điểm 1.3.2.1.Ưu điểm Duy trì nồng độ dược chất (DC) trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-đáy) giảm TDKMM. Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo sự tuân thủ của bệnh nhân, nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân mãn tính, phải điều trị dài ngày. Nâng cao SKD do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để [1]. 1.3.2.2. Nhược điểm Nếu có hiện tượng ngộ độc, TDKMM hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. Là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình GPDC trong đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố, nên sự sai sót trong kỹ thuật bào chế và sự thay đổi sinh học của bệnh nhân có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng. Không phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng GPKD [1]. 1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài Có nhiều dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng khác nhau [1], [17]: Hệ khuếch tán:  Hệ màng bao khuếch tán.  Hệ cốt trơ cốt khuếch tán. Hệ hòa tan:  Hệ màng bao hòa tan.  Cốt thân nước và cốt ăn mòn. Hệ thẩm thấu Hệ trao đổi ion  Một vài nét về hệ cốt thân nước Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp dược chất với một polyme thân nước, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan trong đường tiêu hóa để GPDC [1]. 8 Cơ chế GP dược chất từ cốt hòa tan[1]:  Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.  Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình GPDC.  Môi trường hòa tan khuyếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt, hòa tan dược chất và cốt.  Dung dịch dược chất khuyếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài Sự giải phóng dược chất (GPDC) từ cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme, tỉ lệ tá dược và dược chất. Lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC [1]. Nguyên liệu tạo cốt: Các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước. Có thể là tổng hợp, bán tổng hợp hoặc tự nhiên như: dẫn xuất cellulose (MC, HPMC, NaCMC…), thạch, gôm, alginat, chitosan, tinh bột biến tính…[23]. Trong đó, HPMC được sử dụng phổ biến vì đặc điểm chịu nén tốt ngay cả khi dập thẳng, được công nhận là an toàn và có đặc tính trương nở thích hợp cho phép hình thành nhanh chóng một lớp gel kiểm soát GP thuốc bên ngoài. HPMC có một số đặc điểm sau[13]:  Là polyme bán tổng hợp, dẫn xuất không ion hóa của ether cellulose, ổn định trong khoảng pH từ 3 – 11.  Là một hỗn hợp của alkyl hydroxyalkyl ether cellulose, trong đó có chứa nhóm thế methoxy và hydroxypropyl. Bản chất và tỷ lệ các nhóm thế trên khung polyme sẽ quyết định tỷ lệ hydrat hóa HPMC và loại HPMC (khả năng hydat hóa và tạo gel tăng theo chiều loại F < loại E < loại K).  Mỗi loại HPMC lại được chia ra thành nhiều loại nhỏ hơn phụ thuộc vào độ nhớt của dung dịch tạo ra. Ví dụ: HPMC loại K được chia ra K100LV, K4M, K15M, K100M, theo chiều độ nhớt tăng dần.  Tan trong nước lạnh, trương nở tạo dung dịch nhớt, khó tan trong nước nóng.  HPMC thường được sử dụng làm TD tạo cốt trong viên nén, TD tạo màng bao phim và TD dính [16]. 9 1.4. Mô hình bào chế thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt hòa tan 1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo Dược chất được phân tán trong một polyme thân nước đóng vai trò như một cốt mang thuốc [1]. 1.4.2. Cơ chế giải phóng dược chất Cốt thấm nước và hòa tan DC trên bề mặt cốt. Polyme trương nở tạo hàng rào gel kiểm soát giải phóng. Môi trường khuếch tán qua gel, thấm vào cốt, hòa tan DC và cốt. Cuối cùng DC được khuếch tán qua gel ra môi trường bên ngoài [1]. Hình1.2:Mô hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hòa tan Quá trình GPDC của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán qua lớp gel. Sự khuếch tán được biểu thị bằng phương trình Noyes-Whitney: dC D = A (C s - C ) dt h Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất, h là bề bày khuếch tán, A là diện tích bề mặt tiếp xúc của môi trường hòa tan, Cs, C lần lượt là nồng độ bão hòa dược chất, nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan. 10 A và h luôn luôn thay đổi, do vậy hệ không đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0. Nhưng khác với cốt trơ, sự phân hủy của cốt hòa tan và ăn mòn phụ thuộc nhiều vào các yếu tố ngoại môi như pH, hoạt động của hệ men trong đường tiêu hóa… Sự giải phóng DC chủ yếu phụ thuộc bản chất polyme và tỷ lệ DC – TD. Các kết quả nghiên cứu cho thấy cho thấy lực nén hình như ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất vì khác với cốt trơ sự thấm nước chủ yếu do hệ vi mao quản, với cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme [1]. Tốc độ giải phóng của dược chất có thể được kiểm soát bằng cách thiết kế hệ cốt hoặc hệ màng bao. 1.4.3. Phương pháp bào chế Dập thẳng. Tạo hạt ướt. Tạo hạt khô [1] 1.5. Một số nghiên cứu về thuốc kháng sinh giải phóng kéo dài 1.5.1. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài Storm K.H. và cộng sự [25] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp, có màng bao, chứa amoxicilin và acid clavulanic. Tác giả khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/kali clavulanat trong viên, tỷ lệ amoxicilin trong hai lớp, lựa chọn các tá dược và tỷ lệ thích hợp cho CT. Tác giả đề xuất một số CT đã nghiên cứu, trong đó có công thức chứa amoxicilin và acid clavulanic hàm lượng lần lượt là 1000mg và 62,5mg. Lớp GP ngay có khối lượng 900mg chứa kali clavulanat (tương đương với 62,5mg acid clavulanic) và amoxicilin trihydrat (tương đương 562,5mg amoxicilin), TD siêu rã SSG với tỷ lệ 2%. Lớp GPKD có khối lượng 700mg chứa amoxicilin ở dạng muối natri (tương đương 437,5mg amoxicilin), sử dụng gôm xanthan (2%) và acid citric (11%) giúp kéo dài GP dược chất. Cả hai lớp được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô. Viên sau đó được bao, với TD tạo màng là HPMC phối hợp loại 6 cps và 15 cps, chất hóa dẻo polyethylen glycol (PEG). 11 Deep Mala và cộng sự [11] đã nghiên cứu và đánh giá viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat GPN. Lớp thứ nhất chứa amoxicilin (575mg), lớp thứ hai chứa kali clavulanat (340mg). Cả hai lớp đều được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô. Độ tan của hai chất trong nước là khác nhau, kali clavulanat tan tốt trong khi amoxicilin ít tan hơn, nên để việc GP hai lớp xảy ra cùng một lúc thì tá dược siêu rã cros povidon được thêm vào lớp thứ nhất và cellulose vi tinh thể (MCC) được thêm vào lớp thứ hai. Tác giả khảo sát sự ảnh hưởng của hai tá dược này lên sự GPDC. Kết quả cho thấy viên chứa MCC và cros povidon ở tỷ lệ 2:9 cho viên GP tốt nhất (99,09%) đối với amoxicilin và 99,18% với kali clavulanat. Wardrop J. và cộng sự [27] đã nghiên cứu, xây dựng CT viên nhai đa lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat, khảo sát độ ổn định về ẩm khi so sánh với viên Augmentin. Có 3 công thức được khảo sát: CT 1 gồm hai lớp với nhân là kali clavulanat và lớp ngoài là amoxicilin, CT 2 gồm 3 lớp với lớp nhân là kali clavulanat, lớp ở giữa là Avicel và lớp ở ngoài cùng là amoxicilin, CT 3 tương tự như CT 2 nhưng lớp giữa là Avicel và 20% acid stearic. Viên nén được sản xuất với quy mô phòng thí nghiệm theo phương pháp dập thẳng. Kết quả cho thấy, độ ổn định về hàm ẩm của amoxicilin trong các viên dập đa lớp tương đương viên đối chiếu (VĐC), trong khi của kali clavulanat tăng lên. CT 3 cho kết quả tốt nhất. Sahasathian T. và cộng sự [22] đã khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố đến hiệu suất tạo nang (HSTN), khả năng nổi, kết dính, % giải phóng DC của nang alginat nổi, kết dính, GPKD chứa amoxicilin. Nghiên cứu chỉ ra tạo nang bằng dung dịch amoxicilin trong alginat cho HSTN cao hơn dạng hỗn dịch, nang được bao với chitosan cho HSTN cao hơn khi không bao. Sự có mặt của gelatin trong nang và nồng độ chitosan cao (1%) cũng làm tăng HSTN tuy nhiên làm cho nang không cầu. Nang được bao chitosan thì nổi tốt, tốt nhất khi nồng độ chitosan là 0,5%. Gelatin làm giảm khả năng nổi. Tăng lượng amoxicilin không ảnh hưởng đến khả năng nổi nhưng làm giảm độ kết dính của nang. CT tốt nhất dùng chitosan 0,5 %, không có gelatin có thể kéo dài GP dược chất tới 6 giờ trong dịch vị. 12 Tokumura T. và cộng sự [26] đã khảo sát ảnh hưởng của thành phần, phương pháp bào chế tới thời gian nổi và khả năng GP của amoxicilin từ viên nén nổi trong dạ dày. Viên chứa amoxicilin, acid citric (17,2mg), NaHCO3 (22,8mg) và HPC-H để đảm bảo khối lượng viên là 300mg. Khi thử độ hòa tan, viên chứa 5mg DC GP được khoảng 45%, giữ được hình dạng và vẫn nổi trên bề mặt môi trường hòa tan sau 6 giờ. Khi DC tăng, thời gian nổi của viên giảm, viên bị phá vỡ cấu trúc, độ hòa tan tăng. Để cải thiện, tác giả tiến hành bao viên chứa 50mg và 100mg DC với dung dịch HPC-H 2% trong ethanol. Kết quả viên chứa 50mg DC giữ nguyên hình dạng và vẫn nổi sau 24 giờ, viên chứa 100mg DC bị mất cấu trúc viên, thời gian nổi ngắn. Tác giả tiếp tục khắc phục bằng cách tạo hạt có kích thước 300-500µm của amoxicilin với HPC-L, trộn với TD đã nêu trên, dập viên rồi bao bằng HPC-H 2%.Kết quả viên nổi, giữ nguyên hình dạng, dược chất GP được khoảng 70% sau 24 giờ. Songsurang K. và cộng sự [24] đã nghiên cứu ảnh hưởng của EC, chitosan và β-cyclodextrin đến độ hòa tan và một số đặc tính lý hóa của viên nén GPKD chứa amoxicilin. DC được tạo hạt với EC, hạt được phân ra ba nhóm kích thước: <75, 75-100, >100µm, rồi trộn với chitosan và các TD khác, dập viên và đánh giá độ hòa tan. Kết quả cho thấy EC ít ảnh hưởng tới giải phóng DC nhưng sử dụng hạt có kích thước 75-100µm giúp DC GP kéo dài hơn. Ba tỷ lệ DC và EC được khảo sát là 1:2, 1:1 và 2:1 cho độ hòa tan khác biệt không lớn, tuy nhiên tỷ lệ 1:1 cho GP tốt nhất được sử dụng để tiếp tục khảo sát. Khảo sát chitosan dùng riêng hoặc phối hợp với β-cyclodextrin với các tỷ lệ khác nhau cho kết luận β-cyclodextrin không giúp kéo dài GP đối với amoxicilin. Ranade A.N. và cộng sự [19] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của polyme và TD sủi bọt đến thời gian tiền nổi, thời gian nổi, khả năng GPDC và một số đặc tính lý hóa khác của viên nổi hai lớp chứa amoxicilin và bột Aloe vera. Lớp chứa Aloe vera được giữ cố định và khảo sát ảnh hưởng của TD lên lớp amoxicilin. Hai polyme HPMC K4M và HPMC K100M được khảo sát ở các tỷ lệ 90:10, 85:15, 80:20, 70:30. Tá dược sủi bọt gồm NaHCO3 và acid citric được khảo sát ở các tỷ lệ