Tài liệu Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại bệnh viện bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ VÂN ANH THỬ NGHIỆM CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI NĂM 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI LÊ VÂN ANH THỬ NGHIỆM CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ : 62720405 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền HÀ NỘI NĂM 2015 LỜI CAM ÐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày 16 tháng 06 năm 2015 TÁC GIẢ LUẬN ÁN Lê Vân Anh LỜI CẢM ƠN Trước hết, từ tận đáy lòng mình, nghiên cứu sinh bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Hoàng Kim Huyền, người Thầy đã định hướng khoa học, chỉ dẫn về học thuật .Người đã đồng hành, chia sẻ khó khăn và động viên nghiên cứu sinh trong suốt quá trình thực hiện luận án. Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức, phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, Khoa Hồi sức tích cực, khoa Truyền Nhiễm, Viện Tim Mạch, khoa Thần Kinh và một số khoa lâm sàng khác - Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh thực hiện được nghiên cứu. Xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên môn để nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Dược, đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được đi học. Cảm ơn DSCKII. Nguyễn Thị Hồng Thuỷ trưởng khoa Dược bệnh viện Bạch Mai đã động viên và hỗ trợ nghiên cứu sinh trong quá trình thực hiện luận án tại bệnh viện. Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Thị Liên Hương, TS. Nguyễn Hoàng Anh, TS. Phạm Thúy Vân, Ths. Trịnh Trung Hiếu đã có những chỉ dẫn về học thuật giúp nghiên cứu sinh trong quá trình nghiên cứu. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các công trình nghiên cứu đã được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ công việc, hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ trong thời gian học tập và nghiên cứu. Và cuối cùng nghiên cứu sinh xin cảm ơn tới gia đình, cha, mẹ, chồng, các con và những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh có thêm nghị lực và niềm tin để hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày 16 tháng 06 năm 2015 TÁC GIẢ Lê Vân Anh MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................. 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN ........................................................................................... 3 1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN .................................................................... 3 1.1.1.Cấu trúc hoá học ....................................................................................... 3 1.1.2. Đặc tính dược động học ........................................................................... 3 1.1.3. Đặc tính dược lực học .............................................................................. 7 1.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƢỢC LỰC HỌC (PK/PD) CỦA VANCOMYCIN ................................................................................. 12 1.2.1. Chỉ số PK/PD của vancomycin ................................................................ 12 1.2.2. Khả năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu với các chế độ liều tại MIC xác định và theo phân bố MIC.................................................................................. 14 1.2.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin .................. 16 1.2.4. Nghiên cứu tại Việt Nam về giám sát nồng độ vancomycin ................... 17 1.3. VAI TRÒ CỦA HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TRONG VIỆC ĐẢM BẢO SỬ DỤNG VANCOMYCIN HỢP LÝ – AN TOÀN....................................... 19 1.3.1. Nhiệm vụ của dược sỹ lâm sàng .............................................................. 19 1.3.2. Sự cần thiết cần phải có các can thiệp dược lâm sàng liên quan đến việc sử dụng vancomycin ................................................................................... 20 1.3.3. Lĩnh vực dược lâm sàng đã can thiệp ...................................................... 24 1.3.4. Hiệu quả của can thiệp ............................................................................. 26 1.3.5. Hạn chế của can thiệp .............................................................................. 27 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 30 2.1. GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU ............................................................................. 30 2.2. ĐỐI TUỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................ 31 2.2.1. Đối tuợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1 ............ 31 2.2.2. Đối tuợng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2 ............ 38 2.3. PHUONG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIẸU ................................................................... 45 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 46 3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI ....................................................................................................... 46 3.1.1. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ..................................... 46 3.1.2. Khảo sát giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai ..................................................................................................................... 55 3.1.3. Khảo sát nồng độ đáy và đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai ... 55 3.2. CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI ..................................................... 60 3.2.1. Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai ....... 60 3.2.2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin theo qui trình đã được phê duyệt ................................................... 66 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 80 4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN, GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ ĐÁY, KHẢ NĂNG ĐẠT AUC/MIC MỤC TIÊU TRƢỚC KHI BAN HÀNH HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN ............................................................. 80 4.1.1. Đối tượng sử dụng vancomycin và chỉ định vancomycin trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ........................................................................................ 80 4.1.2. Về chế độ liều vancomycin ...................................................................... 82 4.1.3. Về độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin và phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng ........................................................................ 84 4.1.4. Về khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC mục tiêu và giá trị nồng độ đáy của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai ... 87 4.1.5. Về cách sử dụng, tác dụng không mong muốn của vancomycin và giám sát chức năng thận ..................................................................................... 91 4.2. VỀ KẾT QUẢ XÂY DỰNG HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN VÀ QUI TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMCYIN TRONG MÁU ......... 94 4.2.1. Chỉ định vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn ................................... 94 4.2.2. Về xây dựng đích nồng độ ....................................................................... 95 4.2.3. Lựa chọn chế độ liều ................................................................................ 96 4.2.4. Xây dựng cách sử dụng vancomycin ....................................................... 97 4.2.5. Xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu ................. 98 4.3. VỀ KẾT QUẢ CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN KHI CÓ CAN THIỆP THEO HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG ĐƢỢC PHÊ DUYỆT...................................................................... 100 4.3.1. Mục đích can thiệp ................................................................................... 100 4.3.2. Kết quả can thiệp...................................................................................... 100 4.4. VỀ KẾT QUẢ SỬ DỤNG VANCOMYCIN PHÙ HỢP TRƢỚC VÀ KHI CÓ CAN THIỆP DƢỢC SỸ LÂM SÀNG ................................................................ 107 4.4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân trước và khi can thiệp .................................. 107 4.4.2. Liều dùng vancomycin ban đầu phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng ................................................................................................ 108 4.4.3. Cách dùng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng .................................................................................................................... 109 4.4.4. Nồng độ đáy vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm sàng ............................................................................................................. 109 4.5. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ....................................................... 110 4.5.1. Một số hạn chế của nghiên cứu khảo sát việc sử dụng vancomycin trước khi ban hành hướng dẫn sử dụng .............................................................. 110 4.5.2. Hạn chế của nghiên cứu can thiệp ........................................................... 111 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................... 112 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADR AKIN ASHP AUC0-24 Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc) Acute Kidney Injury Network (Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp) American Society of Health-System Pharmacists (Hội dược sĩ Mỹ) Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong trong 24h) BN Bệnh nhân BYT Bộ Y tế BVBM Bệnh viện Bạch Mai CDC Centers for Disease Control (Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật) CFU Đơn vị tạo khuẩn lạc (Colony Forming Unit ) Clcr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin) CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute (Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa kì) Cpeak Peak concentration (Nồng độ đỉnh) Ctrough Trough concentration (Nồng độ đáy) CRF Tỉ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative Fraction of Response) DLS Dược lâm sàng DSLS Dược sĩ lâm sàng Uỷ ban về thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu EUCAST (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) FDA GISA HICPAC HDSD HIV Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mĩ) Glycopeptide Intermediate Resistant Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng kháng trung gian glycopeptid) Hospital infection control practices advisory committee (Ủy ban kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện) Hướng dẫn sử dụng Human immunodeficiency virus (Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người) heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus hVISA aureus (Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin) heterogeneous Glycopeptide Intermediate Resistant hGISA Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với glycopeptid) HSTC Hồi sức tích cực ICU Intensive care unit (Khoa Hồi sức tích cực) IDSA Infectionous diseases society of America (Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ) KSĐ Kháng sinh đồ MIC Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) MLCT Mức lọc cầu thận MRSA MSSA NA Methicilin resistant Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng kháng methicillin) Methicilin sensitive Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng nhạy với methicillin) None available (Không có thông tin) NATDMC North American Therapeutic Drug Monitoring Consensus (Đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc điều trị của Bắc Mỹ) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PK Dược động học (Pharmacokinetics) PTA Xác xuất đạt mục tiêu - Probability of target attainment S.aureus Tụ cầu vàng SIDP Hội dược sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ (Society of Infectious Diseases Pharmacists) t1/2 Thời gian bán thải - Half – life TDM Therapeutic Drug Mornitoring (Giám sát điều trị) TLTK Tài liệu tham khảo Vd Thể tích phân bố (Volume of distribution) VISA VRSA VRE VSSA MIC90 TPHCM T>MIC Vancomycin Intermediate Resistant Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm vancomycin) Vancomycin resistant Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng kháng vancomycin) Vancomycin resistant Enterococcus (Liên cầu đường ruột kháng vancomycin) Vancomycin susceptible Staphylococuss aureus (Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin) Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của 90% số chủng vi khuẩn Thành Phố Hồ Chí Minh Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn giá trị nồng độ ức chế tối thiểu Peak Nồng độ đỉnh CFR Cumulative fraction of Respond (Tỉ lệ đáp ứng tích luỹ) PTA Probability of target Attainment (Xác xuất đạt mục tiêu) VAN Vancomycin CrHT Creatinin huyết tương DANH MỤC BẢNG Bảng 1. 1. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu hiện nay trên thế giới .......................................................................................................................18 Bảng 1.2. Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin ...................................22 Bảng 1. 3. Một số nghiên cứu can thiệp của dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin ...................................................................................................................................25 Bảng 1. 4. Hiệu quả của can thiệp đến việc sử dụng vancomycin ............................27 [ơ Bảng 3. 1. Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu ..........................................46 Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân .................................................47 Bảng 3.3. Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu .......................................48 Bảng 3.4. Chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu............................................50 Bảng 3.5. Chỉ định vancomycin sau khi có kết quả kháng sinh đồ ..........................51 Bảng 3.6. Chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu ..............................51 Bảng 3.7. Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin ......................................53 Bảng 3.8. Tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu nghiên cứu .........................54 Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong máu ............................54 Bảng 3.10. Phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện ......55 Bảng 3.11. Phân bố giá trị nồng độ đáy ....................................................................56 Bảng 3.12. Giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng trong mẫu nghiên cứu ....58 Bảng 3.13. Tỉ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400 .................................58 Bảng 3.14. Số bệnh nhân đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo liều và độ thanh thải creatinin .....................................................................................................................59 Bảng 3.15. Chỉ định của vancomycin trong các bệnh nhiễm khuẩn .........................60 Bảng 3.16. Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo* .........61 Bảng 3.17. Đích nồng độ đáy với các chế độ liều từ các hướng dẫn ........................63 Bảng 3.18. Phân bố Ctrough với chế độ liều 1g/12h từ mô phỏng Monte Carlo* .......64 Bảng 3.19. Lý do cần can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin ...............66 Bảng 3.20. Chi tiết các can thiệp cách sử dụng ........................................................67 Bảng 3.21. Chi tiết các can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu .......................68 Bảng 3.22. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp .......................................................................69 Bảng 3.23. Chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn ....................................................70 Bảng 3. 24. Liều dùng ban đầu sau khi can thiệp lần 1 ............................................71 Bảng 3. 25. Chế độ liều của các bệnh nhân sau khi can thiệp liều lần 2 ..................71 Bảng 3. 26. Cách sử dụng vancomycin .....................................................................72 Bảng 3. 27. Nồng độ đáy vancomycin (μg/mL) theo liều khuyến cáo .....................73 Bảng 3. 28. Nồng độ đáy (μg/mL) sau khi hiệu chỉnh liều lần 2 ..............................73 Bảng 3. 29. Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị trước và khi có can thiệp ...........76 Bảng 3. 30. Đặc điểm chung của bệnh nhân trước và khi có can thiệp ....................76 Bảng 3. 31. Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu trước và khi có can thiệp .......................77 Bảng 3. 32. Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp ......................78 DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Hình 1. 1. Cấu trúc hóa học của vancomycin ............................................................3 Hình 1. 2. Mô hình dược động học của vancomycin .................................................5 Hình 1. 3. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA) .............................13 Hình 2. 1. Sơ đồ nội dung nghiên cứu ......................................................................30 Hình 2. 2. Tính AUC0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong ........................36 Hình 2. 3. Sơ đồ chọn bệnh nhân can thiệp ..............................................................42 Hình 2. 4. Sơ đồ quá trình can thiệp dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin ...................................................................................................................................43 Hình 3. 1. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của tụ cầu vàng trong nghiên cứu ............49 Hình 3. 2. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Streptococcus spp .............................49 Hình 3.3. Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin ..........................52 Hình 3.4. Nồng độ đáy của vancomycin trên 58 bệnh nhân nghiên cứu ..................56 Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn nồng độ đáy vancomycin theo liều dùng .......................57 Hình 3.6. Nồng độ đáy trên 45 bệnh nhân có cùng chế độ liều 1g/12h ....................57 Hình 3. 7. Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo .............62 Hình 3. 8. Hiệu quả thông qua nồng độ đáy đạt yêu theo liều khuyến cáo ..............74 Hình 3. 9. Hiệu quả thông qua nồng độ đáy đạt yêu cầu sau hiệu chỉnh liều ...........75 ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptid được đưa vào sử dụng cách đây khá lâu để điều trị nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn Gr (+) kháng kháng sinh nhóm β – lactam. Hiện nay, có một số kháng sinh mới được ra đời, tuy nhiên chưa có thuốc nào chứng minh được ưu việt hơn vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nói trên. Do đó, vancomycin vẫn được coi là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn do MRSA và cầu khuẩn ruột kháng Ampicillin. Tuy nhiên, ngay từ khi mới được đưa vào sử dụng, độc tính trên thính giác và thận của vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu [76]. Ngoài ra trong những năm qua, sử dụng vancomycin ngày càng phổ biến với sự gia tăng nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram (+) kháng β-lactam. Việc sử dụng vancomycin rộng rãi là một trong những nguyên nhân dẫn đến phát triển các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Ở các nước Châu Âu, cầu khuẩn ruột đề kháng vancomycin được ghi nhận với tỉ lệ khác nhau, dao động từ <1% đến >30% [38]. Ở Mỹ, cầu khuẩn ruột đề kháng vancomycin lên tới 33% [14],[51]. Đối với tụ cầu vàng, sự xuất hiện các chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin – Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin- hetero Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (hVISA) đang là thách thức lớn cho các nhà lâm sàng. Tỉ lệ hVISA lưu hành tại Châu Á dao động trong khoảng 2,1 đến 8,2% [106]. Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin hiện nay chưa cao, đang dừng ở mức báo cáo ca lâm sàng đơn lẻ [25]. Tuy nhiên, thất bại trong điều trị có xu hướng gia tăng trên những bệnh nhân có MIC vancomycin với vi khuẩn gây bệnh cao [107]. Như vậy, câu hỏi đặt ra cho các nhà lâm sàng là làm sao quản lý sử dụng kháng sinh này để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn lâu dài. Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin, trong đó giám sát nồng độ đáy đã được đồng thuận rộng rãi để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, hạn chế phát triển các chủng vi khuẩn kháng thuốc và độc tính trên thận [75]. Trong lĩnh vực này, tại các nước trên thế giới, hoạt động của Dược sĩ lâm sàng đã góp phần quan trọng vào việc sử dụng vancomycin hợp lý, an toàn. Can thiệp của dược sỹ 1 lâm sàng được thực hiện trên các lĩnh vực liên quan đến sử dụng vancomycin trên người bệnh từ việc lựa chọn thuốc, hiệu chỉnh liều đến giám sát nồng độ thuốc trong máu, đã làm tăng tỉ lệ sử dụng thuốc phù hợp, đảm bảo nồng độ đáy đạt hiệu quả điều trị [30],[35],[43]. Ở Việt Nam hiện nay, căn cứ trên thông tư số 31/2012 TTBYT: Hướng dẫn triển khai hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện, hoạt động của dược sỹ lâm sàng đã được triển khai tại một số cơ sở khám, chữa bệnh [2]. Tại Bệnh viện Bạch Mai, hoạt động dược lâm sàng đã được triển khai tại một số khoa và bước đầu đã ghi nhận được những kết quả khả quan. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai. 2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin tại một số khoa lâm sàng. Từ đó, đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao hiệu quả, an toàn trong việc sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai. 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN 1.1.1.Cấu trúc hoá học Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin [19] Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptid nên vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [19]. 1.1.2. Đặc tính dƣợc động học 1.1.2.1.Hấp thu Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa (sinh khả dụng đường uống < 5%), tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định. Do vậy, thuốc thường được truyền tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân [19],[88]. 1.1.2.2.Phân bố Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, từ 10-50% tùy theo từng đối tượng [88]. Vancomycin liên kết chủ yếu với albumin và IgA. Tỉ lệ gắn protein tăng khi nồng độ IgA tăng. Do vậy, cần cân nhắc việc sử dụng vancomycin trên các bệnh nhân có bệnh tăng IgA máu như bệnh đa u tuỷ xương thể IgA [111]. 3 Phân bố trong dịch cơ thể: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong hoạt dịch dịch cổ trướng, màng ngoài tim và màng phổi, trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường, trong dịch thẩm tách màng bụng sau khi truyền đơn liều hoặc đa liều [76]. Phân bố vào mô: + Màng não: khi màng não không bị viêm, khả năng thấm của vancomycin qua hàng rào máu não thấp. Khi màng não bị viêm, khả năng thấm của vancomycin được cải thiện với nồng độ dao động từ 6 - 11μg/mL [98], nồng độ điều trị của vancomycin có thể đạt được trong dịch não tuỷ thậm chí cả khi phối hợp với thuốc chống viêm nhóm steroid [55]. + Phổi: nồng độ vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 50% nồng độ trong huyết tương [68]. +Tim: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong các mô tim (van tim, cơ tim, tâm nhĩ, màng ngoài tim) với tỉ số nồng độ trong mô/MIC90 (MIC90 của S.aureus là 1μg/mL) dao động trong khoảng 6-20 [74]. 1.1.2.3. Chuyển hoá và thải trừ Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể mà thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận ở dạng không chuyển hóa nhờ quá trình lọc ở cầu thận. Với người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 80-90% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 24h. Phần còn lại được thải trừ qua gan và mật. Do vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận, nên việc hiệu chỉnh liều trên những đối tượng suy giảm chức năng thận là rất cần thiết [88]. 4 1.1.2.4. Mô hình dược động học Hình 1.2. Mô hình dược động học của vancomycin [15] Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể được mô tả theo mô hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc được phân bố theo 2 pha [15]: - Pha alpha được gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha kéo dài từ 30-60 phút sau khi truyền. - Pha beta được gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha này, nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá trình này thay đổi rất nhiều, phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân. Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian pha alpha và pha beta, có nửa đời từ 30-60 phút [15]. Mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về toán học. Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân bố kết thúc. 5