Tài liệu Skkn2013_hoa_tran tuyet nhung_thptchuyenluongthevinh

SỞ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐỒNG NAI TRƯỜNG THPT CHUYÊN LƯƠNG THẾ VINH Mã số: ................................ SÁNG KIẾN KINH NGHIỆM MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Người thực hiện: TRẦN TUYẾT NHUNG Lĩnh vực nghiên cứu: - Quản lý giáo dục - Phương pháp dạy học bộ môn: Hóa học - Lĩnh vực khác: ....................................................... Có đính kèm: Mô hình Phần mềm Phim ảnh Năm học: 2012 – 2013 Hiện vật khác SƠ LƯỢC LÝ LỊCH KHOA HỌC I. THÔNG TIN CHUNG VỀ CÁ NHÂN 1. Họ và tên: TRẦN TUYẾT NHUNG 2. Ngày tháng năm sinh: 25 – 08 – 1982 3. Nam, nữ: Nữ 4. Địa chỉ: 7/77, khu phố 3, phường Tân Hiệp, Biên Hòa, Đồng Nai 5. Điện thoại: 0613825577 (NR); ĐTDĐ: 0918130623 6. E-mail: [email protected] 7. Chức vụ: Giáo viên 8. Đơn vị công tác: THPT chuyên Lương Thế Vinh II. TRÌNH ĐỘ ĐÀO TẠO - Học vị (hoặc trình độ chuyên môn, nghiệp vụ) cao nhất: Thạc sĩ - Năm nhận bằng: 2009 - Chuyên ngành đào tạo: Lý luận và phương pháp dạy học hóa học III. KINH NGHIỆM KHOA HỌC - Lĩnh vực chuyên môn có kinh nghiệm: Hóa học Số năm có kinh nghiệm: 9 năm - Các sáng kiến kinh nghiệm đã có trong 5 năm gần đây: + Sử dụng multimedia trong dạy học hóa học. + Cân bằng axit – bazơ + Cân bằng oxi hóa khử + Cân bằng trong dung dịch tạo phức + Lý luận và phương pháp giải bài tập aminoaxit. 2 MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ I. LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Nhân tài có vai trò rất quan trọng trong sự phát triển kinh tế – xã hội. Vì vậy, để thực hiện thắng lợi công cuộc công nghiệp hoá - hiện đại hoá, đạt được mục tiêu “dân giàu, nước mạnh”, và đưa nước ta “sánh ngang với các cường quốc năm châu trên thế giới”, bên cạnh nâng cao dân trí, Đảng và Nhà nước ta luôn chú trọng đến bồi dưỡng và phát triển nhân tài. Trong đó, việc phát hiện và bồi dưỡng những học sinh có năng khiếu về các môn học ngay ở bậc phổ thông là bước khởi đầu quan trọng để xây dựng nguồn nhân tài tương lai cho đất nước. Nhiệm vụ này phải được thực hiện thường xuyên trong quá trình dạy học, qua các kỳ thi chọn và bồi dưỡng học sinh giỏi các cấp. Hàng năm, chúng ta luôn tổ chức các cuộc thi học sinh giỏi môn hoá học để phát hiện những em có năng khiếu nên việc tổng kết, đúc rút kinh nghiệm bồi dưỡng học sinh giỏi hoá học là rất cần thiết và mang tính thiết thực, góp phần nâng cao chất lượng giáo dục. Trong giảng dạy cũng như trong bồi dưỡng học sinh giỏi, bài tập tổng hợp hữu cơ có vị trí hết sức quan trọng. Nó không những góp phần giúp học sinh hiểu rõ về lý thuyết hoá hữu cơ, về thực tế tổng hợp và sản xuất các chất hữu cơ mà hơn hết là khi giải loại bài tập này, các năng lực tư duy cũng như trí tuệ của học sinh được nâng cao. Xuất phát từ những lí do trên, tôi chọn đề tài: “MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ”. 3 II. TỔ CHỨC THỰC HIỆN ĐỀ TÀI Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ mỗi dây chuyền phản ứng cho ra sản phẩm thường bao gồm khoảng 15-20 công đoạn hoặc hơn thế nữa. Trong quá trình thực hiện phản ứng, có thể có trường hợp một tác chất mới được đưa vào để thực hiện một công đoạn nào đó mà lại tác dụng không mong muốn với một nhóm chức khác sẵn có trong phân tử, làm biến đổi cấu trúc của chất nền. Như thế, người ta nhận thấy cần thiết phải bảo vệ những nhóm chức nào có khả năng bị tác chất mới đưa vào tác dụng và sau đó, khi phản ứng kết thúc, nhóm bảo vệ được tách ra để tái sinh lại nhóm chức ban đầu. Ví dụ alcohol thường được bảo vệ dưới dạng một silyl ether tứ cấp và aldehyde dưới dạng một acetal. R – OH + R’3SiX → R– O – SiR’3 RCH=O + 2R’OH → RCH(OR’)2 Việc gắn nhóm bảo vệ vào một nhóm chức và sau đó tách nhóm bảo vệ ra làm tăng thêm công đoạn của dây chuyền tổng hợp, và do đó làm giảm hiệu suất phản ứng chung, tuy nhiên các phản ứng này có hiệu suất rất cao. Để chọn nhóm bảo vệ cần phải xét ba vấn đề : - Tính chất của nhóm chức cần phải bảo vệ. - Các điều kiện phản ứng để nhóm bảo vệ được bền. Các điều kiện cần thiết để tách nhóm bảo vệ. 1. BẢO VỆ NHÓM HYĐROXYL Nhóm hydroxyl được bảo vệ bằng cách chuyển thành dẫn xuất không còn chứa nguyên tử hydrogen của nhóm hydroxyl, để khi đưa tác chất Grignard hay hợp chất cơ nguyên tố vào môi trường phản ứng, thì nguyên tử hydrogen này không còn phân hủy anion do các tác chất trên sinh ra. Phương pháp thông thường dùng để bảo vệ OH là chuyển nhóm OH thành alkyl hoặc silyl ether. Việc chọn nhóm ether thích hợp tùy thuộc vào khả năng tách nhóm bảo vệ. Một phương pháp quan trọng để bảo vệ OH là cho nhóm OH tác dụng với đihydropyran tạo thành tetrahydropyranyl ether (THP) với xúc tác aciđ và sau 4 đó thủy giải ether trong môi trường acid yếu để tái sinh lại nhóm OH. Nhiều chất xúc tác khác cũng được sử dụng như p-toluensulfonic acid hoặc dẫn xuất pyridinium. Gắn nhóm bảo vệ: H+ + O O ROH + + + O RO + O RO H+ O H Tách nhóm bảo vệ : H+ RO H2O + RO O ROH + O HO H O Nhóm THP giống như các ketal và acetal khác, bảo vệ được nhóm OH đối với các tác nhân thân hạch, các hợp chất cơ nguyên tố,các tác chất khử hydride, các phản ứng oxy hóa và các phản ứng trong môi trường kiềm. Khi thay 2-propenyl ether cho dihydropyran, phản ứng thủy phân tách nhóm bảo vệ xảy ra trong điều kiện êm dịu hơn. CH3 ROH + CH2 = C OCH3 H2O ROC(CH3)2OCH3 Ethyl vinyl ether cũng rất hữu dụng để bảo vệ nhóm hydroxyl dưới dạng 1ethoxyethyl ether (EE). Nhóm methoxymethyl (MOM) và p-methoxyethoxymethyl (MEM) được sử dụng rộng rãi để bảo vệ nhóm OH của alcohol và phenol dưới dạng formaldehyde acetal. Các nhóm này được đưa vào do tác dụng của muối kiềm của alcohol với methoxymethyl chloride và (3-methoxyethoxymethy chloride. 5 CH3OCH2Cl CH3OCH2OR RO-M+ CH3OCH2CH2OCH2Cl CH3OCH2CH2OCH2OR Nhóm bảo vệ MEM được tách ra dễ dàng bởi các Lewis acid, như ZnBr2, MgBr2, TiCl4, (CH3)2BBr, (CH3)3SiI đều có thể sử dụng được. Trái lại, nhóm MEM bền hơn nhóm THP trong phản ứng thủy phân acid. Như thế, các nhóm MEM và THP được sử dụng bổ sung cho nhau để bảo vệ các nhóm OH, khi các nhóm này đòi hỏi điều kiện khác nhau để khử nhóm bảo vệ. CH2 = CH CH2 = CH CH3COOH, H2O OMEM THPO 30oC, 40h HO OMEM Nhóm methylthiomethyl (MTM) cũng được sử dụng để bảo vệ alcohol. Có nhiều cách gắn nhóm MTM. Alkyl hóa alcoholate do methythiomethyl chloride với xúc tác ion chloride là phương pháp thường hay sử dụng. Alcohol cũng được chuyển thành MTM ether do tác dụng của DMSO với sự hiện diện của acetic acid hoặc với benzoyl peroxide và dimethyl sulfide. Trong hai phương pháp sau có sinh ra ion methylthiomethylium do sự ion hóa của acyloxysulfonium. RO-M+ ROH + + CH3SCH2Cl CH3SOCH3 Cl- CH3COOH (CH3CO)2O ROH + (CH3)2S + (PhCO2)2 CH3SCH2OR + MCl CH3SCH2OR CH3SCH2OR Nhóm MTM được tách ra một cách chọn lọc trong dung dịch nước muối Ag+ hoặc Hg2+. Trong điều kiện này, các nhóm THP và MOM khá bền. Nhóm MTM cũng được tách ra do phản ứng với methyl iodide và sau đó thủy giải muối sulfonium với acetone loãng. 6 Nhóm alkyl đơn giản ít được đùng để bảo vệ alcohol mặc dù nhóm này được đưa vào khá dễ dàng để bảo vệ, nhưng để tách nó ra cần phải có các tác chất thân điện tử mạnh như BBr3. Nhóm t-butyl thường được đưa vào do phản ứng của alcohol với isobutylene có xúc tác acid. ROH + CH2 = C(CH3)2 H+ ROC(CH3)3 Nhóm triphenylmethyl (Trityl, Tr) được tách ra dưới điều kiện nhẹ nhàng hơn nhóm t-butyl nên được sử dụng rộng rãi, nhất là dùng để bảo vệ OH của carbohydrate. Nhóm này được đưa vào do phản ứng của alcohol với triphenylmethyl chloride theo cơ chế SN1. Dung dịch acetic acid nóng cũng đủ để tách nhóm trityl. Nhóm benzyl cũng được sử dụng để bảo vệ OH vì để cắt đứt C-O ether để tách nhóm bảo vệ chỉ cần hydrogen giải xúc tác hoặc khử với Na trong dung dịch NH4OH. Nhóm benzyl được gắn vào alcohol do phản ứng của benzyl alcohol với trichloroacetonitril cho ra trichloroacetinate để hợp chất này tác dụng với alcohol. CH2OH CH2O + CH2O C NH Cl3CCN CCl3 C CCl3 NH CH2OR + ROH + Cl3C C NH2 O Silyl ether đóng vai trò rất quan trọng để bảo vệ nhóm hydroxyl. Alcohol được chuyển thành trimethylsilyl (TMS) ether do tác dụng của trimethylsilyl chloride với sự hiện diện của một amine. t-Butyldimethylsilyl (TBDMS) ether với cấu trúc kềnh càng tương đối bền với các phản ứng khử hydride và oxy hóa nên cũng được sử dụng để bảo vệ nhóm OH. Nhóm TBDMS được đưa vào do tác dụng của alcohol với t-butyldimethylsilyl chloride hoặc triflat vối chất xúc tác amine tam, sau đó chỉ cần thủy giải để tách TBDMS. 7 Những nhóm kềnh càng hơn và bền hơn TBDMS cũng được sử dụng như nhóm triisopropylsilyl (TIPS), triphenylsilyi (TPS) và t-butyldiphenylsiìyl (TBDPS). Để bảo vệ các diol như 1,2 và 1,3-diol, phản ứng với aldehyde hoặc xeton tạo ra axetal vòng thường được áp dụng. Thí dụ: R CH CH OH OH R R R' + CH3COCH3 + H O O H3C CH3 Nhóm isopropylene cũng có thể gắn vào do phản ứng xúc tác acid với 2,2dimethoxypropane. R CH CH2OH OH R OCH3 + CH3 C H CH3 + O OCH3 H3C + O 2CH3OH CH3 Nhóm ketal có thể kháng lại các tác nhân thân hạch và tác nhân kiềm nhưng dễ bị tách ra do dung dịch acid. Bảo vệ alcohol do nhóm ester đôi khi thuận lợi hơn acetal hoặc ether, đặc biệt đối với các phản ứng oxy hóa. Acetate và benzoate thông thường được sử dụng và đưa vào alcohol do phản ứng của alcohol với acetic anhydride và benzoyl chloride có sự hiện diện của pyridine hoặc một amine tam cấp làm xúc tác. Dùng Nacylimidazolide có thể acyl hóa nhóm OH trực tiếp không cần xúc tác và do có tính chọn lọc cao nên được dùng cho những hợp chất có chứa nhiều nhóm OH. Ph Ph O O O HO O OH OCH3 O N + Ph CHCl3 to N O O O HO O O O OCH3 Ph (78%) Nhóm ester có thể tách ra dễ dàng do phản ứng thủy giải kiềm. Nhưng nếu phản ứng thủy giải kiềm không thích hợp, một số acyl đặc biệt khác cần được đưa 8 vào để sau đó tách ra mà không qua phản ứng thủy giải kiềm. Thí dụ trichloroethyl carbonate ester được đưa vào và sau đó tách ra do phản ứng khử với Zn. RO C OCH2CCl3 Zn ROH + CH2 = CCl2 + CO2 O 2. BẢO VỆ NHÓM AMINO Nhóm amino nhất và nhị có tính thân hạch và bị oxy hóa dễ dàng. Nếu các tính chất này của nhóm amino làm cản trở phần nào quá trình tổng hợp, thì nó cần phải được bảo vệ. Phương pháp thông thường là dùng phản ứng acyl hóa, tác chất carbobenzyloxy (Cbz) được sử dụng rất rộng rãi vì nối C-O của benzyloxy rất dễ bị cắt đứt trong quá trình hydrogen hóa. CH2OCNR2 H2 / Pd O [HOCNR2] CO2 + R2NH O Nhóm Cbz cũng có thể được tách ra do sự phối hợp của một Lewis acid như BF3 và chất thân hạch như dimethyl sulfide hoặc ethyl sulfide. Nhóm t-butoxycarbonyl (t-Boc) cũng là nhóm bảo vệ amine hữu hiệu. Nhóm bảo vệ được tách ra với trifluoroacetic acid hoặc p-toluensulfonic acid. Nhóm t-butoxycarbonyl được đưa vào do phản ứng của amine với t- butoxypyrocarbonate hay hỗn hợp carbonate ester. CN (CH3)3COCOCOC(CH3)3 (CH3)3COCON = CPh O O O t- butoxypyrocarbonate 2-(r-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril 9 Phthalimide được sử dụng để bảo vệ amine nhất vì nhóm này có thể tách ra dễ dàng với hydrazine. O O NR + NH NH2NH2 + RNH2 NH O O Phản ứng khử với NaBH4 trong ethanol loãng cũng tách được phthalimide. Phản ứng bao gồm sự tạo thành một o-hydroxymethylbenzamide trong giai đoạn khử. O H BH4- NR OH CHO NR O NHR O O BH4CH2OH O + RNH2 NHR O O Do khả năng hút điện tử mạnh của nhóm trifluoromethyl, trifluoroacetamide được thủy giải dưới điều kiện nhẹ nhàng. Điều này giúp cho nhóm trifluoroacetyl được sử dụng để bảo vệ amine trong một vài trường hợp. Ar CH2 CH COOCH2CH3 Ba(OH)2 Ar CH2 NHCCF3 CH COOH NH2 O Amide cũng có thể tách ra do phản ứng khử từng phần. Nếu phản ứng khử dừng lại ở giai đoạn carbinolamine, phản ứng thủy giải kế tiếp có thể tách nhóm bảo vệ để giải phóng amine. H R2NCPh O R2AlH R2NCPh OAlR2 H+ H2O RNH2 + PhCHO 10 Trichloroacetamide có thể tách ra do NaBH4 trong alcohol theo cơ chế trên. Benzamide và các amide đơn giản có thể tách ra do phản ứng khử từng phần của diisobutyl nhôm hydride. Các đẫn xuất bis-silyl đang được sử đụng rộng rải để bảo vệ amine nhất. Thí dụ aniline được chuyển thành disilylazolidine. H3C ArNH2 + (CH3)2SiCH2CH2Si(CH3)2 Ar 100oC H H Si H3C (PPh3)3RHCl + CH3 N H3C (CH3)2SiH ArNH2 CsF, HMPA Si Ar CH3 Si CH3 N (CH3)2SiH Si H3C CH3 Thí dụ : Bảo vệ amine trong dãy tổng hợp peptide. Polypeptide được tạo thành do nhiều aminoacid giống nhau hoặc khác nhau qua phản ứng tạo nối peptide -NH-CO-. H2N CH C R1 NH CH C NH CH C R2 R3 O O O ..... NH CH COOH Rn Theo phương pháp mới tổng hợp polypeptide, nguyên liệu đầu là chloride acid của một aminoacid hoặc một nhóm chức khác có khả năng acyl hóa cao mà đầu amino đã được bảo vệ. Nhóm amino của chloride acid cần phải được bảo vệ để tránh cho nhóm chloride acid acyl hóa vào chính đuôi amino của nó mà phải acyl hóa phân tử aminoacid mới được đưa vào. Trong trường hợp này, người ta không thể sử dụng nhóm acyl để bảo vệ amine, vì sau đó khi khử nhóm bảo vệ acyl bằng phản ứng thủy giải thì các nối peptide của polypeptide cũng bị đứt. Người ta thường dùng các nhóm bảo vệ như CF3CO- do nhóm này dễ bị khử với acid yếu, hoặc nhóm C6H5CH2OCO- vì nhóm này dễ bị khử do phản ứng hydrogen hóa xúc tác, hoặc đẫn xuất nhóm phthalyl C6H4(CO)2N- vì nhóm 11 này dễ bị khử bởi hydrazine. Sau đây là một số thí dụ của sự bảo vệ nhóm chức amino trong quá trình tổng hợp peptide và sau đó khử nhóm bảo vệ. Thí dụ 1 : a) Bảo vệ nhóm amino bằng benzyloxycarbonyl : CH2OH + ClCOC2H5 CH2O O benzylethylcarbonat OC2H5 + H2N CH C + HCl O Benzyl alcohol CH2O OC2H5 C O R OH C CH2O O C HN CH O R C OH + C2H5OH O b) Chuyển nhóm carbonyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hơn (chuyển hành chloride acid): CH2O HN CH C O R PCl5 OH C CH2O O HN CH C O R C Cl O c) Ghép cặp thành dipeptide CH2O C HN CH O R C Cl + H2N CH O R' C OH CH2O O C HN CH O C R O CH C HN R O HN CH C R' O OH d) Khử nhóm bảo vệ: H2N CH2O C O HN CH R C O HN CH C R' O OH H2/ Pd CH C R' O OH Dipeptide CH3 + CO2 Tiếp tục giống như trên để cho ra dipeptide và polypeptide. 12 Thí dụ 2: a) Bảo vệ nhóm amino bằng trifluoroacetyl: (CF3CO)2O + H2N CH OH C R CF3 C O HN CH O OH C R O Aminoacid b) Chuyển nhóm carboxyl thành nhóm chức có hoạt tính cao hớn (một anhydride cồng kềnh) : CF3 C HN CH O CF3 R HN CH C O C R (CH3)3N OH C CF3 HN CH C O O + O- NH(CH3)3 + Cl C R OCH2CH(CH3)2 CF3 O O C O HN CH C + O- NH(CH3)3 O R O C C O OCH2CH(CH3)2 O c) Ghép thành một dipeptide : C CF3 HN CH O C CF3 R HN CH O R O C O C OCH2CH(CH3)2 + H2N CH O C HN O C R' CH C R' O OH OH O + (CH3)2CHCH2OH + CO2 d) Khử nhóm bảo vệ: CF3 HN CH C O R C HN CH O R' C OH H3O+ H2N O CH C R O HN CH C R' O OH + CF3COOH Tiếp tục giống như trên để cho tripeptide, teưapeptide và polypeptide. Thí dụ 3: a) Bảo vệ nhóm amino dưới dạng phthaloyl: O O O O + H2N CH R C O OH N O CH C R O OH + H2 O 13 b) Chuyển nhóm chức carboxyl thành dẫn xuất acyl của dicyclohexylisourea hoạt động: O O N O CH C R O OH C6H11N = C = NC6H11 + N Dicyclohexylcarbodiimid CH C R O O O C NHC6H11 NC6H11 c) Ghép thành một dipeptide: O N CH R O CH C HN R O O O C C NHC6H11 + NC6H11 H2N CH OH C R' O O N O CH C R' O OH NHC6H11 + C6H11NH C O Dicyclohexylurea d) Khử nhóm bảo vệ: O O N O CH R C HN O CH C R' O OH NH2NH2 NH NH + H2N CH C R O O HN CH C R' O OH Dipeptide Tiếp tục giống như trên để cho ra tripeptide, tetrapeptide và polypeptide. Trong trường hợp dây polypeptide chỉ do một aminoacid tạo thành, phương pháp sau nay được áp dụng: CH2O C O Cl + H2N CH R C CH2O O R CH2Cl + OH HN C O O R C OH O PCl3 O O HN CH to CH2O C O HN CH R C Cl O Khi đun nóng, anhydrid vòng được mở vòng, phóng thích CO2 và đa phân hóa. 14 O R n to O HN H2N CH C ( HN CH R O R O OH C ) n-1 O + nCO2 Ghi chú : 1. Giống như các aminoacid, polypeptide có tính lưỡng tính và mỗi polypeptide có điểm đẳng điện riêng. 2. Một số polypeptide có tác dụng sinh lý quan trọng đến cơ thể sống. Thí dụ : Glutathion đóng vai trò quan trọng trong sự oxy hóa - khử trong cơ thể là một tripeptide có chứa ba aminoacid là glycine, glutamic acid và cysteine. HO C CH O NH2 CH2CH2 C HN CH O C HN CH2 O CH2 C OH O SH Glutathion Trong hóa học protein và polypeptide, công thức phân tử được viết bằng tên viết tắt của các aminoacid liên kết với nhau. Thí dụ : Glutathion được viết là: Glu - Cys - Gly. Gramicidine là một chất kháng sinh được ghi là : Val Orn Leu Phe Pro Pro Phe Leu Orn Val Trong đó Val chỉ valine, Orn chỉ ornitine, Leu chỉ leucine, Phe chỉ phenylalanine và Pro chỉ praline. 15 3. BẢO VỆ NHÓM CARBONYL Phương pháp tổng quát bảo vệ aldehyde và ketone đốì với phản ứng cộng thân hạch và phản ứng khử là chuyển các nhóm carbonyl này thành acetal và ketal với ethylene glycol. R C R H+ O + HOCH2CH2OH C R' R' O + H 2O O Dioxolane Scandium triflate (trifluoromethylsulfonate) là chất xúc tác hữu hiệu để điều chế dioxolane. Dimethyl hoặc diethyl acetal và ketal có thể điều chế một cách thuận lợi đo phản ứng trao đổi xúc tác acid với một ester hoặc một ketal như 2,2dimethoxypropane. R C O R C R' + CH(OCH3)3 H+ OCH3 R R' + HCOOCH3 OCH3 Orthoester R' + (CH3O)2C(CH3)2 C H+ OCH3 R O C R' + (CH3)2C = O OCH3 Acetal và ketal được điều chế một cách rất êm dịu do tác dụng của hợp chất carbonyl với alkoxytrimethylsilane, sử dụng trimethylsilyl triflate làm xúc tác. R2C = O + 2R'OSi(CH3)3 (CH3)3SiO2SCF3 R2C(OR')2 + (CH3)3SiOSi(CH3)3 Dioxolane và các ketal acetal khác thường rất bền đối với các tác nhân thân hạch mạnh bao gồm các tác nhân cơ - kim và các phản ứng chuyển nhượng hydride. Nhóm bảo vệ carbonyl được khử dễ dàng do phản ứng thủy phân acid giống như phản ứng thủy phân acetal. Nếu nhóm bảo vệ carbonyl cần được tách ra mà không phải qua phản ứng thủy giải acid, người ta thường sử dụng một β-haloalcohol như 3-bromo-l,2dihydroxypropane hoặc 2,2,2-trichloroethanol để tạo ra acetal. Các nhóm bảo vệ này có thể tách ra do phản ứng khử với Zn theo cơ chế khử β. 16 O BrCH2 O OCH2CCl3 R C R' OCH2CCl3 Zn R R Zn R THF R2C = O C + HOCH2CH = CH2 R' + CH2 = CCl2 O Nhóm bảo vệ carbonyl khác là dẫn xuất 1,3-oxathiolane được điều chế do tác dụng của carbonyl với mercaptoethanol, xúc tác acid hoặc BF3. Nhóm bảo vệ này được tách ra do tác dụng của Ni Raney trong alcohol hoặc do tác nhân halogen hóa nhẹ như chloramines T. Tác nhân này oxy hóa S thành muối chlorosulfonium nhằm để hoạt hóa vòng cho phản ứng thủy phân mở vòng kế tiếp. R R O C - + H3C SO2N S R Cl Na R + O C + S H2O R2C = O X X: Cl- hoặc -NSO2Ar Dithioketal, đặc biệt dithiolane và dithiane vòng, cũng rất hữu hiệu để bảo vệ carbonyl. Các hợp chất này được điều chế do tác dụng của dithiol tương ứng với xúc tác Lewis acid như BF3 hoặc (CF3SO3)2Mg hay (CF3SO3)2Zn. Bistrimethylsilyl sulfate với sự hiện diện của SiO2 cũng được sử dụng để điều chế dithiolane. Các nhóm bảo vệ dithioacetal hoặc ketal có thể tách ra do các tác chất oxy hóa x+ để hoạt hóa cho phản ứng thủy giải. R2C(SR')2 + X+ R2C + SR' SR' R2C = S+R' H2O R2C SR' R2C = O OH X 17 4. BẢO VỆ NHÓM ACID Nếu chỉ có OH của COOH cần được bảo vệ thì có thể sử dụng phản ứng ester hóa, sau đó thủy giải trong môi trường kiềm để tái sinh lại acid. Nếu cần phải tránh các điều kiện của phản ứng thủy giải trong môi trường kiềm, có thể sử dụng t-butyl ester, vì ester này thủy giải dễ dàng trong môi ưường acid, hoặc 2,2,2trichloroethyl ester, vì ester này bị phân tích do tác dụng khử của Zn. Một số ester khác có thể bị khử do TBAF khan. Để bảo vệ phần carbonyl của COOH, người ta có thể chuyển nhóm chức này thành dẫn xuất oxazoline, thông thường nhất là dẫn xuất 4,4-dimethyl được điều chế do tác dụng của acid với 2-amino-2-methylpropanol hoặc 2,2- dimethy laziridine. RCOOH + HOCH2C(CH3)2 R O 2-Amino-2-methylpropanol RCOOH + 1-Oxazoline CH3 HN 2,2-Dimethylaziridine CH3 C NH2 H3C CH3 N H3C R C CH3 H+ N O O R CH3 CH3 C N Các dẫn xuất dị hoàn này bảo vệ acid đôi với tác chất Grignarđ và các tác chất cung cấp hydride. Acid có thể tái sinh do phản ứng thủy giải acid hoặc chuyển thành ester do phản ứng xúc tác acid với một alcohol thích hợp. Carboxilic acid cũng có thể được bảo vệ dưới dạng một orthoester. Các orthoester dẫn xuất từ alcohol đơn giản dễ dàng bị thủy giải và orthoester thông dụng nhất để bảo vệ acid là 4-methyl-2,6,7-trioxabicyclo[2.2.2]octane. Các orthoester nhị hoàn này có thể được điều chế do phản ứng trao đổi với một số orthoester khác, hoặc do phản ứng với iminoether, hay do phản ứng chuyển vị của ester dẫn xuất từ 3-hydroxymethyl-3-methyloxetane. 18 (HOCH2)3CCH3 RCO(OCH3)3 (HOCH2)3CCH3 RCOR' NH R O O CH3 O CH3 BF3 RCHCH2 O O Các phương pháp bảo vệ và khử nhóm bảo vệ của acid không thuận lợi bằng của alcohol và aldehyde. Như thế, nếu cần phải bảo vệ acid, người ta thường chuyển acid này thành aldehyde hoặc keton hay alcohol, và sau khi phản ứng kêt thúc thì tiến hành oxy hóa để tái sinh acid trở lại. BÀI TẬP Bài 1: Hãy chọn phương pháp tốt nhất để bảo vệ nhóm OH của các chất trong các chuyển hóa sau : a) HOCH2C(CH3)2CH2Br HOCH2C(CH3)2CH2D b) HOCH2C HOCH2C CH c) H2C = CHC(CH3)2OH CCH3 BrCH2CH2C(CH3)2OH Bài 2: Từ 1,3-propandithiol, formaldehyde, các tác chất hữu cơ cần thiết, cùng với n-BuLi làm xúc tác base, hãy tổng hợp các chất sau : a) (CH3)2CHCH2CHO b) PhCH2CHO c) Cyclopentylcarbaldehyđe d) Diethyl ketone e) Ethyl isopropyl ketone f) Acetophenon 19 Bài 3: Hãy tổng hợp PhCH2CHOHCH2CH2COCH3 từ PhCH2CHO và BrCH2CH2COCH Bài 4: Hãy xác định cấu trúc của các chất từ A đến E trong chuỗi các phản ứng sau: BrCH2COOEt + (CH3)2CHCH2CHO Zn A CrO3 / Py B HOCH2CH2OH C LiAlH4 E H3O+ D Bài 5: Hãy tổng hợp cyclohexancarbaldehyde từ các hợp chất mạch thẳng. Bài 6: Hãy tiến hành monobrom hóa và mononitro hóa aniline. Bài 7: Một học sinh tiến hành tổng hợp o-methoxybenzyl alcohol từ o-cresol theo chuỗi phản ứng sau: CH3 COOH OH Na2Cr2O7 H2SO4 OH COOCH3 CH2N2 du OCH3 ether 1. LiAlH4 / ether 2. H+ CH2OH OCH3 nhưng lại không đạt được kết quả. Bạn hãy nêu điểm sai trong chuỗi tổng hợp trên. 20