Tài liệu Phân tích tính hợp lý trong sử dụng Vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LƯƠNG THÚY LAN PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯ ỢC HỌC HÀ NỘI 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LƯƠNG THÚY LAN PHÂN TÍCH TÍNH HỢP LÝ TRONG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯ ỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60 72 04 05 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền ThS. Lê Vân Anh HÀ NỘI 2013 Lời cảm ơn Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền – Nguyên chủ nhiệm bộ môn Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội và ThS. Lê Vân Anh - Khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai, đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn này. Tôi xin trân trọng cảm ơn toàn thể các bác sĩ, dư ợc sĩ, cán b ộ công nhân viên tại khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đ ỡ và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Tôi cũng xin chân thành c ảm ơn sự hỗ trợ nhiệt tình của các thầy cô giáo bộ môn Dược lý và Dược lâm sàng - trường Đại học Dược Hà Nội - là những người thầy đã chia sẻ, giải đáp các vướng mắc của tôi trong quá trình làm luận văn. Tôi cũng xin đư ợc gửi lời cảm ơn tới tất cả các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội - những người thầy đã dìu d ắt tôi trong suốt 2 năm qua. Cuối cùng, luận văn của tôi sẽ không thể hoàn thành nếu thiếu sự động viên, giúp đỡ của gia đình, bạn bè tôi. Đặc biệt, tôi muốn gửi lời cảm ơn sâu sắc đến chị tôi, người luôn ở bên động viên, chăm sóc và giúp tôi vượt qua những lúc khó khăn nhất trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 22 tháng 12 năm 2013 Học viên Lương Thúy Lan MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN................................................................................3 1.1 Vài nét về vancomycin .............................................................................3 1.1.1 Lịch sử ra đời .............................................................................................3 1.1.2 Tình hình sử dụng vancomycin trên thế giới và Việt Nam .......................3 1.1.3. Tình hình kháng thuốc trên thế giới và Việt Nam .....................................5 1.2 Đặc tính dược lý của vancomycin...........................................................8 1.2.1 Cấu trúc hóa học ........................................................................................8 1.2.2 Đặc tính dược lực học ................................................................................9 1.2.3 Đặc tính dược động học ...........................................................................13 1.2.4 Vai trò chỉ số PK/PD trong điều trị với vancomycin...............................14 1.3 Hướng dẫn về việc sử dụng vancomycin trong điều trị .....................16 1.3.1 Chỉ định điều trị .......................................................................................16 1.3.2 Liều dùng .................................................................................................17 1.3.3 Cách dùng ................................................................................................19 1.3.4 Giám sát điều trị khi sử dụng vancomycin ..............................................20 1.3.5 Phối hợp kháng sinh.................................................................................22 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............24 2.1 Đối tượng và phương pháp nghiên cứu ...............................................24 2.2 Phương pháp nghiên cứu ......................................................................24 2.2.1 Phương pháp lấy mẫu ..............................................................................24 2.2.2 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu .....................................25 2.2.3 Các chỉ tiêu nghiên cứu............................................................................25 2.3 Phương pháp xử lý số liệu .....................................................................30 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.........................................................31 3.1. Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu..................................................31 3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân.................................................................................31 3.1.2. Đặc điểm chức năng thận.........................................................................32 3.1.3. Các loại nhiễm khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu ...................................33 3.1.4. Đặc điểm vi khuẩn gặp trong mẫu nghiên cứu ........................................34 3.2. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai ..40 3.2.1 Vị trí vancomycin trong phác đồ điều trị.................................................40 3.2.2 Phác đồ phối hợp kháng sinh trong mẫu nghiên cứu...............................41 3.2.3 Chế độ liều dùng trong mẫu nghiên cứu..................................................44 3.2.4 Đường dùng và cách dùng trong mẫu nghiên cứu...................................44 3.2.5 Tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu...................................................46 3.2.6 Tác dụng không mong muốn trong mẫu nghiên cứu...............................47 3.3. Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai ...........................................................................................................49 3.3.1 Chỉ định....................................................................................................49 3.3.2 Liều dùng theo hệ số thanh thải creatinin ................................................51 3.3.3 Đường dùng và cách dùng .......................................................................54 3.3.4 Giám sát điều trị.......................................................................................55 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN..................................................................................58 4.1 Về đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu ......................................................................................58 4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ...............................................................58 4.1.2. Đặc điểm vi khuẩn gây bệnh....................................................................59 4.2 Về đặc điểm sử dụng vancomycin trong mẫu nghiên cứu .................60 4.2.1 Chỉ định điều trị .......................................................................................60 4.2.2 Về vancomycin trong phác đồ điều trị.....................................................61 4.2.3 Về liều dùng .............................................................................................62 4.2.4 Về đường dùng và cách dùng ..................................................................63 4.2.5 Về giám sát điều trị ..................................................................................64 4.2.6 Về tác dụng không mong muốn...............................................................65 4.2.7. Tương tác thuốc gặp trong mẫu nghiên cứu ............................................66 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...........................................................................67 I. Kết luận...................................................................................................67 II. Kiến nghị.................................................................................................69 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ACEIs Angiotensin converting enzyme inhibitors (Thuốc ức chế men chuyển) ADR Adverse drug reaction (Tác dụng không mong muốn) ARB Angiotensin receptor blocking (Thuốc ức chế thụ thể) ASHP AUC 0-24 American Society of Health-System Pharmacists (Hiệp hội Dược sĩ Mỹ) Area under the curve 24h (Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24h) CDC Centers for Disease Control ( Trung tâm kiểm soát bệnh) ClCr Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin) Cpeak Peak concentration (Nồng độ đỉnh) Ctrough Trough concentration (Nồng độ đáy) EARS European Antimicrobial resistance surveillance GARP HICPAC hVISA IDSA MIC Global Antibiotic Resistance Partnership (Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh) Hospital Infection control practices advisory committee (Ủy ban tư vấn thực hành kiểm soát nhiễm trùng bệnh viện) Heteroresistant vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng kháng vancomycin không đồng nhất) Infectionous diseases society of America (Hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ) Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) MRSA MSSA Methicilin resistant Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng kháng methicillin) Methicilin sensitive Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng nhạy với methicillin) NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs PD Pharmacodynamic (Dược lực học) PK Pharmacokinetic (Dược động học) S.aureus Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng) SCr Nồng độ creatinin huyết thanh SIDP Society of Infectious Diseases Pharmacists (Hội dược sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ) VISA Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus VRE Vancomycin resistant Enterococcus VRSA Vancomycin resistant Staphylococcus aureus DANH MỤC BẢNG STT Ký hiệu Tên bảng 1 Bảng 1.1 Đích nồng độ vancomycin khuyến cáo theo một số tài liệu 2 Bảng 1.2 Chế độ liều dùng vancomycin khuyến cáo trên bệnh nhân có chức năng thận bình thư ờng theo một số tài liệu 3 Bảng 1.3 Chế độ liều dùng vancomycin khuyến cáo trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận bình thường theo một số tài liệu 4 Bảng 2.1 Phân loại nồng độ creatinin theo phiếu xét nghiệm sinh hóa bệnh viện Bạch Mai 5 Bảng 2.2 Phân loại các mức độ suy thận 6 Bảng 2.3 Tiêu chí đánh giá và cơ sở xây dựng tiêu chí 7 Bảng 3.1 Một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu 8 Bảng 3.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân 9 Bảng 3.3 Cơ cấu bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu 10 Bảng 3.4 Cơ cấu chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu 11 Bảng 3.5 Kết quả kháng sinh đồ của chủng S.aureus với một số kháng sinh 12 Bảng 3.6 Kết quả kháng sinh đồ của chủng Enterococcus và Streptococcus với một số kháng sinh 13 Bảng 3.7 Kháng sinh phối hợp với vancomycin trong phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế 14 Bảng 3.8 Chế độ liều dùng vancomycin được sử dụng trong mẫu nghiên cứu DANH MỤC BẢNG STT Ký hiệu Tên bảng 15 Bảng 3.9 Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin 16 Bảng 3.10 Tỷ lệ phối hợp các thuốc có tương tác bất lợi với vancomycin 17 Bảng 3.11 Tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu nghiên cứu 18 Bảng 3.12 Đặc điểm 13 bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận 19 Bảng 3:13 Phân tích chỉ định điều trị đặc hiệu 20 Bảng 3.14 Phân tích chỉ định điều trị theo kinh nghiệm 21 Bảng 3.15 Đánh giá tính hợp lý về chế độ liều dùng trong mẫu nghiên cứu 22 Bảng 3.16 Tỷ lệ giám sát điều trị của mẫu nghiên cứu DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Ký hiệu Tên hình vẽ, đồ thị 1 Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin 2 Hình 3.1 Phân bố các chủng S.aureus theo giá trị MIC 3 Hình 3.2 Vị trí vancomycin trong phác đồ điều trị 4 Hình 3.3 5 Hình 3.4 Biểu đồ chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin Phân tích tính hợp lý trong cách dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu ĐẶT VẤN ĐỀ Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptides, đã được dùng điều trị rất hiệu quả nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi Gr(+). Mặc dù có rất nhiều kháng sinh mới được đưa vào sử dụng, nhưng vancomycin vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gr(+), đặc biệt tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Trong hơn ba thập kỷ qua, sử dụng vancomycin ngày càng gia tăng do sự phổ biến của nhiễm trùng bệnh viện kháng β-lactam, đặc biệt là MRSA và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Thật không may, kháng thuốc cũng tăng lên cùng với tăng sử dụng vancomycin. Theo kết quả khảo sát tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh tại các đơn vị hồi sức tích cực ở Hoa Kỳ cho thấy mức độ đề kháng của Enterococcus với vancomycin (VRE) ngày càng cao, từ 1998 đến 2002 là 25,4%, tới 2003 là 28,5% [71]. Báo cáo “Theo dõi sự đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn tại bệnh viện Bạch Mai năm 2006 đến năm 2008”, tỷ lệ tụ cầu vàng kháng vancomycin (VRSA) tăng từ 1,3% đến 6,2% và VRE tăng từ 4,3%lên 7,1% [10]. Tuy tỷ lệ VRSA tuy chưa cao nhưng đang có xu hướng ngày càng gia tăng. Thêm vào đó, hiện nay đang có xu hướng tăng giá trị nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) với vancomycin trong giới hạn nhạy cảm, đây là nguy cơ đáng kể dẫn đến thất bại điều trị của vancomycin trên chủng MRSA. Trong vòng 5 năm (2001-2005), tỷ lệ chủng MRSA có MIC≤0,5mg/L đã giảm từ 46% xuống 5%, trong khi tỷ lệ MRSA có MIC =1mg/L tăng từ 16% lên 69%[67]. Tỷ lệ thành 1 công trong điều trị nhiễm khuẩn huyết MRSA là 55% với MIC≤0,5 mg/L; trong khi tỷ lệ này là 9,5% khi MIC ≥1mg/L[62]. Nhóm có MIC ≥1,5 mg/L có tỷ lệ thất bại điều trị cao gấp 2,4 lần nhóm có MIC ≤1 mg/L[46]. Điều này dẫn đến hạn chế trong lựa chọn thuốc cho nhiễm trùng nặng gây bởi MRSA hoặc Enterococcus kháng ampicillin. Trước tình hình vi khuẩn kháng vancomycin ngày càng gia tăng, nhiều hướng dẫn đã khuy ến cáo tăng giá trị nồng độ đáy để đạt hiệu quả, nhưng đi kèm theo là tăng độc tính của thuốc. Vì vậy cần có biện pháp giám sát điều trị chặt chẽ. Tuy nhiên, tại Việt Nam, việc giám sát điều trị vẫn còn gặp nhiều khó khăn. Bệnh viện Bạch Mai là bệnh viện tuyến cuối có quy mô lớn nhất khu vực miền Bắc và cũng là nơi tập trung nhiều bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và lượng kháng sinh ở đây được sử dụng với số lượng và chủng loại rất lớn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩngây bệnh phân lập được trong mẫu nghiên cứu. 2. Khảo sátthực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai. 3. Phân tích tính hợp lý trong sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai. Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả và an toàn trong việc sử dụng vancomycin. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về vancomycin 1.1.1. Lịch sử ra đời Vào những năm 1950, Staphylococcus aureus(S.aureus) kháng penicillin ngày càng trở nên phổ biến. Hơn nữa, vào giữa những năm 1950, các lộ trình điều trị khác đã d ẫn đến sự xuất hiện chủng S.aureus kháng nhiều thuốc như tetracycline, erythromycin,…và có xu hướng ngày càng nguy hiểm hơn. Trong bối cảnh đó, EliLilly và cộng sự đã triển khai một chương trình nhằm tìm kiếm kháng sinh chống lại các tác nhân gây bệnh này. Năm 1952, Dr.ECKornfield, nhà hóa học tại Eli Lilly, đã nhận được một mẫu đất từ một người bạn, một nhà truyền giáo ở Borneo. Một sinh vật phân lập từ mẫu đó (Streptomyces orientalis), đã s ản sinh một hợp chất mà hoạt động của chất này chống lại hầu hết các sinh vật gram dương, bao gồm khuẩn tụ cầu kháng penicillin. Một số sinh vật kỵ khí, bao gồm cảClostridiae, cũng nhạy cảm với hợp chất này, như là Neisseria gonorrhoeae . Hợp chất này ban đầu được ký hiệu là “05865”, sau đó đặt tên là Vancomycin (từ chữ "vanquish"). Vancomycin lần đầu được giới thiệu vào năm 1956, nhưng mãi đ ến 1978 người ta mới xác định được cấu trúc hóa học và khối lượng phân tử [58]. 1.1.2. Tình hình sử dụng vancomycin trên thế giới và Việt Nam Từ năm 1989, tỷ lệ nhiễm trùng và xâm lấn với VRE tăng nhanh tại các bệnh viện ở Mỹ. Điều này đặt ra vấn đề nghiêm trọng: thiếu kháng sinh có sẵn cho điều trị VRE vì hầu hết các VRE đã kháng các kháng sinh dùng điều trị trước đó như aminoglycosid, ampicillin,…Năm 1995, Trung tâm Kiểm soát và Phòng chống bệnh tật của Mỹ (CDC) đã đưa ra các hư ớng dẫn sử dụng với 3 vancomycin nhằm ngăn ngừa và kiểm soát tình trạng kháng vancomycin trong điều trị, từ đó đưa ra các khuyến cáo nhằm quản lý tốt việc sử dụng kháng sinh này tại cơ sở. Nghiên cứu của Thomas G. Fraser, Valentina Stosor và cộng sự tiến hành từ 1997 đến 2002 trên 296 bệnh nhân cho thấy 39,2% sử dụng vancomycin không hợp lý (theo hướng dẫn của HICPAC)[68]. Nghiên cứu của Joyce H. S. You và cộng sự năm 2000 tại bệnh viện trường, Hồng Kông, tiến hành nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin về chỉ định, liều dùng, đường dùng, thời gian sử dụng, tác dụng không mong muốn (ADR), kết quả cấy vi khuẩn, độ nhạy cảm của vi khuẩn, cho thấy 46% sử dụng vancomycin là hợp lý, 54% cần xem xét[41]. Nghiên cứu của Moacyr S Junior, Luci Correa và cộng sự tiến hành năm 2002 trên 557 bệnh nhân nhằm đánh giá sử dụng vancomycin tại hai thời điểm (ngay bắt đầu điều trị và tiếp tục sau 72h) và các yếu tố nguy cơ liên quan đến việc sử dụng không hợp lý. Kết quả cho thấy: tỷ lệ sử dụng không phù hợp trong 24h đầu và sau 72h lần lượt là 65,7% và 67% (theo chuẩn CDC); các yếu tố liên quan đến sử dụng không phù hợp là bệnh nhân dưới 60 tuổi, không là bệnh nhân khoa điều trị tích cực, không có giảm bạch cầu trung tính [52]. Nghiên cứu của Daniela Olivera de Melo và Eliane Ribeiro tiến hành nghiên cứu tại bệnh viện trường, Brazil cho thấy 80,5% sử dụng vancomycin hợp lý, chỉ định điều trị chủ yếu là pneumonia (48,3%) và sepsis (18,6%) [28]. Với mục tiêu đánh giá sử dụng vancomycin ở người lớn theo hướng dẫn của CDC và báo cáo hiệu quả về chương trình đào t ạo về sử dụng thuốc, Jean G. Dib, Jaffar A, Al-Tawfiq tiến hành nghiên cứu tại trung tâm y tế Saudi Arabian trên 74 bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu cho thấy: 65% sử dụng vancomycin hợp 4 lý theo khuyến cáo của CDC và 67% nhận được chế độ liều phù hợp dựa trên cân nặng, tuổi, hệ số thanh thải creatinin (ClCr). Nghiên cứu tiến hành can thiệp và đánh giá lại sau 3 tháng trên 34 bệnh nhân cho kết quả như sau: tỷ lệ sử dụng vancomycin hợp lý cải thiện từ 65% lên 91% [40]. Để đánh giá sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ghép tủy người lớn, Alireza Hayatshahi, Mohammadreza Javadi tiến hành nghiên cứu tại trung tâm ghép tủy, bệnh viện trường Shariati, Terhan, Iran trong 6 tháng trên 74 bệnh nhân. Kết quả cho thấy có 59,5% chỉ định vancomycin hợp lý; trong số đó có 56,8% có liều khởi đầu không hợp lý [18]. Nghiên cứu của Afsaneh Vazin, Aziz Japoni và cộng sự công bố năm 2011, tiến hành nghiên cứu trên 60 bệnh nhân tai khoa ung thư máu, bệnh viện Nemazee, Shiraz, Iran, cho thấy: vancomycin được dử dụng hợp lý 68,63% trên bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính do sốt (theo hướng dẫn của IDSA), 50% không hợp lý trong tiếp tục dùng vancomycin và không có điều chỉnh liều đối với 50% bệnh nhân có tăng creatinin huyết thanh [15]. Tại Việt Nam, nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin có nghiên cứu của Đỗ Thùy Liên năm 2007 “Đánh giá sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai”. Nghiên cứu tiến hành trên 188 bệnh nhân cho kết quả như sau: tỷ lệ sử dụng vancomycin không hợp lý là 6,9% và phần lớn bệnh nhân có cách dùng đúng (97,9%). Nghiên cứu đánh giá liều dùng trên 29 bệnh nhân xác định được ClCr cho thấy 62,1% bệnh nhân có liều khác với liều khuyến cáo[6]. 1.1.3. Tình hình kháng thuốc trên thế giới và Việt Nam Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptides, có tác dụng tốt trên nhiều chủng vi khuẩn. Tuy nhiên, sự đề kháng vancomycin của vi khuẩn đang có 5 xu hướng ngày càng gia tăng, đặc biệt là chủng Enterococcus. Kết quả khảo sát tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh tại các đơn vị hồi sức tích cực ở Hoa Kỳ cho thấy mức độ đề kháng của VRE ngày càng cao, từ 1 998 đến 2002 là 25,4%, tới 2003 là 28,5%[71]. Theo báo cáo "chiến lược kiểm soát kháng kháng sinh ở Ailen" năm 2006, tỷ lệ E.faecium kháng vancomycin tăng từ 11,1% năm 2002 lên 37,3% năm 2006 (so với 29,3% năm 2005) [55]. Báo cáo về kháng kháng sinh ở Wales năm 2006/2007 cũng cho thấy: Enterococcus spp kháng amoxicillin/ ampicillin là 31,6% và trong số này có 32% kháng vancomycin; nhạy cảm amoxicillin/ ampicillin là 68,4% và trong đó có 3,6% kháng vancomycin [48]. Báo cáo về kháng kháng sinh ở Anh, Wales, Bắc Ailen năm 2006 và 2008 cho kết quả nhiễm trùng huyết chủ yếu là do E.faecalis (63%, 62%) và E.faecium (32%, 33%). Trong hai chủng này, kháng vancomycin phổ biến ở E.faecium (24%) hơn E.faecalis (3%) [37, 38]. Năm 2009, báo cáo theo dõi tính hình kháng kháng sinh của châu Âu (EARS) cho kết quả như sau: trong 26 quốc gia trên thì 2 quốc gia có tỷ lệ kháng trên 25% (Ai -len, Luxembourg, Hy Lạp) và 5 nước có tỷ lệ kháng 10 -25%, đa số các nước có tỷ lệ kháng dưới 10% [26]. Báo cáo hàng năm về "kháng kháng sinh ở những mầm bệnh bệnh viện phổ biến ở Ontario" năm 2010 và 2011 cho thấy VRE giảm 15% trong năm 2010 nhưng lại tăng 37% trong năm 2011 [50, 51]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu về sự kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh thường gặp tại bệnh viện Thống Nhất trong năm 2006 của Cao Minh Nga cho thấy sự xuất hiện của chủng S.aureus kháng ở mức trung gian với vancomycin (VISA) 0,76%, Enterococci là 1,92% [7]. Báo cáo “theo dõi sự đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn thường gặp tại Việt Nam” cho thấy: VRE năm 2004 là 5,3% và 6 tháng đầu năm 2006 là 6,9% [12]. Nghiên cứu Theo báo cáo “Theo 6 dõi sự đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn tại bệnh viện Bạch Mai năm 2006 đến năm 2008”, tỷ lệ VRSA tăng từ 1,3% đến 6,2% và VRE tăng từ 4,3%ên 7,1% [10]. Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương, Nguyễn Việt Hùng và cộng sự về tình hình kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh nhiễm khuẩn vết mổ tại bệnh viện Bạch Mai và một số bệnh viện tỉnh phía Bắc cho thấy tỷ lệ E.faecalis kháng vancomycin 9%; tỷ lệ VRSA là40% [9]. Năm 2010, báo cáo phân tích thực trạng sử dụng và kháng kháng sinh ở Việt Nam của nh óm nghiên cứu quốc gia của GARP – Việt Nam cũng cho thấy: bắt đầu nổi lên tính kháng trung gian và hoặc kháng vancomycin ở cả hai nhóm: tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin ( MSSA) và MRSA với tỷ lệ lần lượt là 3% và 5% [8]. Như vậy, tỷ lệ kháng vancomycin tuy chưa cao nhưng đang có xu hướng ngày càng gia tăng. Thêm vào đó, hiện nay đang có xu hướng tăng giá trị MIC với vancomycin trong giới hạn nhạy cảm, đây là nguy cơ đáng kể dẫn đến thất bại điều trị của vancomycin trên chủng MRSA, được gọi là “MIC creep”[67]. Ho và cộng sự đã xác đ ịnh độ nhạy cảm với vancomycin của các chủng MRSA phân lập từ mẫu máu thu thập ở Hồng Kông trong giai đoạn 1997-2008. Kết quả cho thấy: tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 10,4% lên 38,3% [39]. Một nghiên cứu khác cũng xác nhận có sự giảm nhạy cảm của MRSA với vancomycin. Trong vòng 5 năm, tỷ lệ chủng MRSA có MIC≤0,5mg/L đã giảm từ 46% xuống 5%, trong khi tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 16% lên 69%[67]. Ngoài ra, chủng tụ cầu nhạy cảm trung gian với vancomycin không đồng nhất – hVISA xuất hiện. Đây là những vi sinh vật vẫn nhạy cảm với vancomycin nhưng có chứa một quần thể nhỏ thể hiện sự kháng với vancomycin và vẫn nhạy cảm với vancomycin bằng những phương pháp xác định MIC thông thường. Chủng hVISA được báo cáo lần đầu tiên tại Nhật năm 1997 và sau đó được phát hiện ở 7 nhiều nơi trên thế giới với mức độ phổ biến từ 0 đến 50% [54]. Trên những bệnh nhân nhiễm hVISA thường có đáp ứng kém với vancomycin và có nguy cơ tử vong cao[70]. Vì vậy hVISA được coi là dự báo cho S.aureus giảm nhạy cảm với vancomycin. Một số nghiên cứu đã chỉ ra giá trị MIC cao có mối liên quan đến thất bại trong quá trình điều trị. Sakoulas và cộng sự đã chỉ ra tỷ lệ điều trị thành công là không cao khi vancomycin được dùng điều trị nhiễm khuẩn huyết do MRSA. Với MIC ≤0,5 mg/L, tỷ lệ thành công là 55,6% trong khi tỷ lệ này là 9,5% khi MIC ≥1 mg/L[62]. Nhóm có MIC ≥1,5 mg/L có tỷ lệ thất bại điều trị cao gấp 2,4 lần nhóm có MIC≤1 mg/L [46]. Tỷ lệ tử vong cũng tăng lên khi MIC tăng. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết do MRSA, tỷ lệ tử vong không xảy ra ở MIC=0,5mg/L nhưng tỷ lệ này tăng lên đến 80% khi MIC=2mg/L. Hiện nay, vancomycin vẫn được coi là kháng sinh “để dành”, chủ yếu dùng trong các trường hợp nhiễm trùng nặng gây bởi MRSA hoặc Enterococcus kháng ampicillin. Vì vậy, việc sử dụng vancomycin hợp lý là giải pháp giúp nâng cao hiệu quả và độ an toàn sử dụng đồng thời cũng đẩy lùi nguy cơ kháng thuốc. 1.2. Đặc tính dược lý của vancomycin 1.2.1. Cấu trúc hóa học Vancomycin là một glycopeptides ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500 Dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptide. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết peptide nên vancomycin là một kháng sinh rất thân nước, nó được phân 8 bố rộng rãi vào các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể. Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của vancomycin 1.2.2.Đặc tính dược lực học a) Cơ chế tác dụng Vancomycin có ái lực liên kết lớn với C tận cùng của D-alanyl-D-alanin của tiền chất peptodoglycan và ngăn các phản ứng sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn (transpeptidase, transglycosylase, D-carboxypeptidase), do đó ngăn cản sự tạo thành lưới peptidoglycan, ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [34]. Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và quá tổng hợp ARN của vi khuẩn [4]. Phổ tác dụng [4] Vancomycin tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gr (+) ưa khí và kỵ khí, bao gồm: 9