Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất viên theophylin tác dụng kéo dài ( viên theo - kd ) ở qui mô công nghiệp

  • Số trang: 35 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 22 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

HỘ Y TẾ T R Ư Ờ N G ĐẠI H Ọ C ___________ ủi Dược HẢ NỘI ' D ỏ X U Â N IIA n NGHIÊN CỨU XÂY DỤNG QUI TRÌNH SẢN XUẤT VÍÈN THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI (VIÊN THEO - KI)) Ở QUI MÔ CÔNG NGIIIỆP (iKhoá luận tối nghiệp dược sĩ đại học khoá 1997 - 2002) Người thực hiện : Đỗ Xuân Hân Ngưởi hướng dần: PGS.TS: Hoàng Kim Huyền TS : Trần Vnn Thiên Noi /ìlực Ììiệỉì : Viện kiểm nghiệm Xí nghiệp được phẩm TW H Thòi ỳ(W thực hiện: 2/2002 — 5/2002 11À NỔI 5 - 2002 Lời cảm ơn. Iioàn thành khoẩluận này, tôi đã nhận được sự hướng (ỉẫiiy động riêu và giúp đõ' của các íhầy cô, bè bạn và ngĩtòi thần trong gia (lình. Tôi xin bày tỏ lồng biết ơn chân thành và sáu sắc tới: ƯGS.TS. Hoàng kìm Huyền. TS. Trần Vàn Thiên. Những người thày đã hết lòng hướng dẫn và giúp đỡ tôi thực hiện khoá luận này. Tôi cũng xin chân thành cảm 011 cức thày cô giáo thuộc hai bộ mồn Dược lâm sàng, Bộ mộ bào chế Trường đại học Dược Hà nội dã chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều kiện cho tôi thực hiện đề tài này. Tôi xin chân thành cảm ơn DSCKL Trưong Thị Nguyệt, ThS. Nguyễiỉ Kim Xuân, các Dược sĩ\ KTV thuộc Phồng Hoá lý II - Viện kiểm Nghiệm. Các cán bộ, nhân viên phồng Nghiên CÍ(U phát triển - X í nghiệp Dược phẩm TW II đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện về trang thiết bị m hoá chất cho tôi thực hiện đê tài. Tôi xin bày tỏ lòng biết OÌI tói nhũng Ịigiiồi thân trong ỊỊÌa đình và bè bạn, đã luôn giúp đõ, động viền và tạo mọi điển, kiện cho tôi học tập và rèn luyện. Hà nội, ngày 27 tháng 5 năm 2002. Đổ Xuân Hân MỤC LỤC. Tranp. ĐẶT VẤN ĐỂ I Phần 1: TỔNG QUAN 2 LI Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài và kỹthuật sản xuất 2 1.1.1. Hệ cốt 2 1.1.2 Hệ màng bao 3 1.1.3 Hệ thẩm thấu 4 L.2. Tiêu chuẩn đánh giá thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2.1. Trắc nghiệm hoà tan 5 1.2.2. Thiết bị, điều kiện thử độ hoà tan 6 1.2.3. Tiêu chuẩn đánh giá thuốc lác dụng kéo dài 8 1.3. Chế phẩni THEO-KI) In 1.3.1. Công thức 10 1.3.2. Qui trình sản xuất ở qui mô thí nghiệm II 1.3.3. Những kết quả nghiên cún về tiêu chuẩn 12 1.3.4. Những kết quả nghiên cứu về sinh khả dụng và tương đương sinh học 13 1.3.5. Kết quả nghiên cứu tương quan in vivo-in vi tro 14 1.4. Chế phẩm THEOSTAT 16 Phần 2: THỤC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 17 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và phương pháp !7 2.1.1. Nguyên liệu 17 2. í .2. Thiết bị _17 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu 18 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 20 2.2.1. Nghiên cứu cải Ihiện độ hoà tan 20 2.2.2. Nghiên cứu điều kiện sản xuất 21 2.2.3. Kết qủa nghiên cứu độ hoà tan của viên ở qui mô công nghiệp 22 2.2.4. Kết qủa thử lãm sàng và thông số dược động học trên bệnh nhân hen phế quản ỏ' t rạng thái cân bằng của viên THEO-KI), so sánh với viên THEOSTAT 24 2.2.5. Xây dựng tiêu chuẩn cho viên 26 Phần 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 2K CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT /\s DĐH : Dược động học. DĐVN : Dược điển Việt Nam. Eud : Eudragit LI 00. MS : Magnesi Stearat. SD : Độ lệch chuẩn. SDH : Sinh Dược liọc. TP : Theophylin. TNHT : Trắc nghiệm lioà tan. ƯSP : Dược điển Mỹ. ĐẶT VÂN ĐỂ Dạng thuốc tác đụng kéo dài (TDKD) ■chính thức có mặt trên thị trường năm 1952, khi hãng dược Sirũth Kline & French Laboratories đưa ra thị trườnu chế phẩm SPANSULES. Sau đó nhiều hãng dược phẩm khác đã đưa ra những chê phẩm TDKD và được giới thiệu với những đặc tính hấp dãn. Nhưng những sản phẩm đó không đạt được hiệu quả điều trị mong muốn, đã phải nít khỏi thị trường. Sự phát triển của Sinh dược học (SDH) ở những thập kỷ 60, 70 của thế kỷ XX đã làm sáng tỏ nguyên nhãn thất bại của những chế pliẩm trên và cùng vói nó, dạng thuốc TDKD cũng được hồi sinh và pliát triển kliông ngừng. Ở Việt nam, trong những năm gần đây đã có rất nhiều cỉiế phẩm TDK1) nhập vào thị trường. Các nhà bào chế trong IIước đã bắt đẩu tiếp cận với lĩnh vực mới này. Tuy vậy, cho đến nay vẫn chưa có đon vị sản xuất nào trong nước đăng ký sản xuất, lưu hành loại chế phẩm TDKD. Dược điển Việt nam cũng chun có chuyên luận về thuốc TDKD. Trường Đại học Dược Hà nội đã nghiên cứu bào chế viên nén theophylin TDKD (viên THEO-KD). viên đã được nghiên cứu toàn diện về công tliức, qui trình sản xuất, tiêu chuẩn chất lượng,.nghiên cứu tác dụng sinh học trên người tình nguyện. Tuy nhiên những nghiên cứu này mới chỉ dừng lại ở qui mô phòns thí nghiệm. Nhằm tiến tới đưa được chế phẩm này ra thị trường, cần thiết nghiên cứu một cách kỹ lưỡng các thông số sản xuất ỏ' qui mô công nghiệp. Vì vậy. chúng tôi chọn đề tài ''Nghiên cún qui trình sắn xuất viên nén iheophylin tác dụng kéo dài (viên THEO-KD) ở qui mô /í công nghiệp”, với các mục đích: - Cải tiến công thức nhằm nâng cao SKD của chế phẩm. - Xây dựng các thông sô sản xuất ở qui mô công nghiệp. - Xây dựng tiêu chuẩn thử chính thức cho viên TUEO-KD để đăng kv sản xuất. - Sử dụng sản phẩm để thử lâm sàng trên bệnh nhân hen phế quản. Phần I: TỔNG QUAN 1.1. S ơ LƯỢC VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI VÀ KỸ THUẬT SẢN XUẤT. •: ị Khái niệm: Dạng thuốc 'ÌDKD là những chế phẩm khi sử dụng, dược chất được giải phóng từ từ để kéo dài sự hấp thu CỈO đó duy trì nồng độ dược chất trong vùng điều trị trong khoảng thời gian dài nliằm giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, giảm tác dụng phụ của thuốc và tăng hiệu quả điều trị. Căn cứ vào cấu trúc, co’ chế giải phóng dược chất người ta chia thuốc TDKD ra một số dạng: cốt, màng bao, hệ thẩm thấu... 1.1.1. Hệ cốt (Matrìx): Cốt được coi là giá mang được chất, trong đó dược chấl thường là những cliất dễ tan được phân tán đều trong cốt. Tuỳ vào cơ chế giải phóng dược chấl người ta chia cốt thành 3 loại. L1.1.1. Hệ cốt trơ khuếch tán. Giá mang dược chất, không bị lan trong ống tiêu hoá. Sau khi uống, dịch tiêu hoá thấm vào hệ, dược chất hoà tan và khuếch tán dần vào môi trường hấp thu, cốt trơ được thải theo phân ra ngoài. Thông thường nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như: Ethyl cellulose polyvinyl cellulose, v.v... đôi khi là các chất vô cơ không tan như clicanxi hidrophotpliat, canci sulphat. ỉ £ * Phương pháp chế tạo: Các phương pháp dập thẳng hay tạo hạt kinh điển vẫn được sử dụng, tuy nhiên có lất nhiều yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất như bản chất chất Ho cốt, hình dạng, kích thước cốt, các thông số sản xuất như phương pháp tạo hạt. dập viên V. V. . do đó trong quá trình sấn xuất phíỉi tuân thủ nghiêm ngặt quy trình đã được nghiên cứu [14]; [5]. 1.1.ỉ .2. Cốt ăn mòn, hay hoà tan. Dược chất được phân tán trong cốt, sau khi viên được uống vào ống tiêu hoá, dược chất được giải phóng ra khỏi cốt bởi các quá trình "ăn mòn" dần của cốt dưới tác dụng của men, của pH dịch tiêu ỉioá hoặc do sự trương nở lioà Inn chậm tạo lớp gel xung quanh tiểu phân. Các tá dược được sử dụng tạo cốt rất phong phú như các loại sáp, dầu thực vật hydrogen hoá, các acicl béo cao V. V.. hoặc dẫn xuất của methacrylic acid copolyme, hoặc hydroxypropyl metliyl cellulose.v.v.. * Phương pháp chế lạo: Tương tự như đối với hệ cốt trơ khuếch tán. 1.1.2. Hệ màng bao. Dược chất được bao bằng màng polyme đóng vai trò là hàng rào kiểm soái sự giải phóng được chất. 1.1.2.1. Hệ màng bao khuếch tán (hệ "bình chửa" hay Reservoir ) Polyme sử dụng là loại không tan trong nước. Khi uống thuốc, dịch tiêu hoá được thấm qua màng và hoà tan dược chất, sau đó dược chất khuếch tán qiiỉì màng vào môi trường hấp thu. -3- * Nguyên liệu tạo màng thường dùng là các polyme không tan trong nước nhu' methyl và ethyl cellulose, polyhydroxy methacrylat, polyvinyỉ acetat,v.v.. * Phương pháp chế tạo: sử dụng các kỹ thuật vi nang, bao phim, bằng thiết bị phun sấy hoặc nồi bao (hông (hường. Dược chất được bao có thể để dạng tiểu phân bột, hạt hoặc đập thành viên nén. 1.1.2.2. Hệ màng bao ìioà tan. Bao dược chất bằng màng bao hoà tan chậm hoặc bị ăn mòn dần trong ống tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào làm chậm quá trình giải phóng dược chất. * Nguyên liệu sử dụng thường là polyme thân nước, polyme ăn mòn trong ôjìg tiêu hoá: Cacboxymethyl cellulose, sáp, dầu thực vật hydrogen hoá v.v. * Phương pháp chế tạo: Sử dụng các kỹ thuật như đối với hệ màng bao khuếch tán, nhưng có phần đơn giản hơn, dễ làm hơn, có thể tiến hành trong nồi bao thông thường. Đây cũngJà ưu điểm của dạng bào chế này. 1.1.3. Hệ thẩm thấu. Dược chất thể rắn, có thể trộn thêm chất tạo áp suất thẩm thấu hoặc thể lỏng chứa trong một túi dẻo đàn hồi, ngoài được bao bằng màng bán thấm. Sau đó được khoan một lỗ giải phóng dược chất trên mặt viên. * Nguyên liệu tạo màng bán thấm thường dùng là các hợp chất cao phan tử như: Polyvinyl alcoi, cellulose ethylen, v.v. * Phương pháp chế tạo: Dược chất rắn được dập thành viên rồi bao màng khoan miệng giải phóng. Dược cliất lỏng đựng trong lúi dẻo đàn hồi không lliAni, lớp ngoài là chất tạo áp suất thẩm thấu, tất: cả dược bao trong màng bán thấm. Hệ này có nhiều ưu điểm: Tốc độ giải phóng hằng định, không phụ thuộc vào môi trường. Tuy nhiên đây là hệ đòi hỏi kỹ thuật cao [14], [5], [10], [16]. 1.2. TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI. 1.2.1. Trắc nghiệm Iioà tan (Dissoliition test). Đã từ lâu độ rã của viên nang, viên nén được coi là tiêu chuẩn đánh giíí khả năng giải phóng dược chất, tuy nhiên các nghiên cứu SDH gần đây cho thấy không phải luôn có sự tương quan tỷ lệ thuận giữa thời gian lã của viên và tác dụng sinh học của thuốc. Thực ra mức độ rã của viên mới là yếu tố chính liên quan đến sự hoà tan của dược chất [16], [14]. Các kết quả nghiên cứu DĐH và SDH cho thấy sự hấp thu của dược chấl phụ thuộc chủ yếu vào tốc độ và mức độ hoà tan dược chất trong môi trường sinh hộc hấp thu [1], [5]. Trắc nghiệm hoà tan (TNHT) là phép thử sử dụng các thiết bị đo độ lioà tan. với những điều kiện hoà tan nhân tạo gần giống như diều kiện hoà tan và hấp thu trong ống tiêu hoá. Do đó, TNHT được dùng để đánh giá giải phóng dược chất từ viên nén và viên nang. TNHT được sử dụng như một công cụ đắc lực trong nghiên cứu thiết kế các công thức bào chế, lựa chọn kỹ thuật bno chế, đảm bảo sự đổng đều giữa các lô, tnẻ, giữa các nhà sản xuất. TNHT được dììng để đánh giá, kiểm tra chất lượng thuốc. Dạng thuốc TDKD thường chứa lượng dược chất cao hơn dạng qui ước trong cùng một đơn vị bào chế, nếu có sự sai sót trong kỹ thuật bào chế làm (hay đổi tốc độ giải phóng dược chất không như mong muốn khi thiết kế công thức thì có thể gây ra những hậu quả đáng tiếc. Vì vậy yêu cầu thử độ hoà lan bằng TNHT là bắt buộc [5], [16]. * TNHT được đưa vào Dược điển Mỹ năm 1970 (USP18), hiện nay đn có mặt ở hầu hết Dược điển các nước. 1.2.2. Thiết bị, điều kiện thỉr độ hoà tan. 1.2.2.1. Một số thiết bị thử độ hoà tan theo ƯSP 24 [d7,1941]. a. Máy lịM áy giỏ quay: Rotary Bơsket). Máy gồm một cốc đáy bán cầu bằng thuỷ tinh hoặc các vật liệu trơ, trong suốt kháe, một trục truyền chuyển động bằng kim loại và một giỏ hình trụ. Mội píìần của cốc được nhúng (rong một bể nước có dung tích phù hợp. Có một thiết bị điều nliiệt đảm bảo nhiệt độ trong bể là 37 ±0,5 °c. Không có bộ pliãn nào của máy tạo chuyển động hoặc rung động ngoài sự chuyển động nhẹ nhàng củi) thiết bị khuấy. Cốc hình trụ, đáy bán cầu cao 160-175 mm, đường kính trong 98-106 mm, dung tích cốc 1000 ml. Cốc có nắp đậy tránh sự bay hơi. Trục quny được gắn vào bộ phận truyền chuyển động sao cho mọi điểm trên trục không cách trục đáy của cốc quá 2mm, chuyển động tròn, nhẹ nhàng không gAy rung lắc. MỌI thiết bị điều khiển tốc độ được gắn với cánh khuấy cho phép giỏ quav theo lốc độ lựa chọn trong từng chuyên luận (±4%). Giỏ được gắn vào trục quay. -6- Giỏ gồm 2 phần: Phần trên có bộ gắn vào Uục quay, phần dưới làm bằng lưới thép không gỉ có đường kính 0,254 min, cõ' lưới 0,381mm. Khoảng cách giữa đáy giỏ và đáy cốc là 25 + 2 mm. Máy giỏ quay được dùng để đo độ hoà tan của các loại nang thuốc, viên nén có tỷ trọng thấp, các loại dược chất tương đối dễ tan. b. Máy 2 (Máy cánh khuấy: Padcìle). Máy có cấu tạo tương tự máv giỏ quay, ngoại trừ trục truyền chuyển động và giỏ quay được thay bằng cánh kliuấy. Các thông số cụ tliể được qui định trong USP 24. Máy cánh khuấy được dùng nhiều hơn máy giỏ quay để đo độ hoà tan củn phần lớn các loại viên nén. 1.2.2.2. Điều kiện thử độ hoà tan trong TNHT. ơ. Môi trường thử, Môi trường thử độ hoà tan cho thuốc dùng qua đường uống tối ưu phải giống như dịch tiêu hoá. Tuy nhiên để đơn giản liơn có thể thử trong môi trườn<1 aciđ pH 1 T 3 hoặc các ìnôi trường đệm pH 4 -ỉ- 8, duy trì ở 37±0,5°c. Đối vổ'i các chế phẩm mà tốc độ giải phóng của dược châì không phụ thuộc vào pH mổi trường thì chỉ cần thử trong môi trường nước cất hoặc nước khử khoáng. Thể tích môi trường: ít nhất phải gấp 3 lần nồng độ bão hoà của dược chnl. thường thay đổi từ 500 -r 1000 ml.Với những dược chất klió tan, nồng độ đung dịch bão hoà nhỏ có thể cho thêm vào môi trườns; thử độ hoà lan cấc cliấl (hích -7 - hợp như chất làm tăng độ lan hoặc đảm bảo cho nồng dộ được chấí trong môi trường thử độ hoà tan luôn nhỏ hơn nồng độ bão lioà, cũng như lòm cho môi trường thử gần giống với môi (rường dịch tiêu hoá để phản áiìli tốt nhai. tương '•V quan giữa tốc độ hấp thu in vi vo và tốc độ hoà tan in vitro. b. Thời qian thử độ Ììtìù tan . Với viên nén và viên nang thông thường thời gian llnì độ hơà tan lừ 30 45 phút. Với viên TDKD phải thử ít nhất tại 3 thòi điểm trong 2 môi trường acicl và kiềm và thường kéo dài trong nhiều giờ. 1.2.3. Tiêu chuẩn đánh giá thuốc tác dụng kéo dài. * Đánh giá thuốc là một lĩnh vực rất rộng trong quá trình nghiên cứu và sản xuất dược phẩm. Đối với dạng bào chế qui ước, do đây là những chế phẩm được l thiết kê để giải phóng dược chất một lần và nhanh chóng đạt kết quả điều trị, do vậy việc đánh giá các chỉ tiêu kỹ thuật cũng có phán đơn giản. Còn đối với dạng bào chê TDKD, do khi thiết kế, quá trình giải phóng đã được điều chỉnh theo ỹ muốn chủ quan, nên việc đánh giá các chỉ tiêu sẽ phức tạp hơn, mỗi chế pliắni thường phải đăng ký và ghi rõ điều kiện thử cho l iêng mình. 1.2.3.1.Tiêu chuẩn về độ hoà tan. Một chỉ tiêu quan trọng của tiêu chuẩn về độ hon tan là khoảng giới hạn hoà tan tại mỗi thời điểm. Theo USP 24 có 2 phương pháp để xây dựng giới hạn hoà tan tại mỗi thời điểm lấy mẫu [17, 2054]. + Phương pháp kinh điển: Tốc độ hoà tan tại mỗi thời điểm bằng tốc độ hoà tan trung bình ± 2,5 SD. -8- + Phương pháp tương quan: Xác định tù' tốc độ hấp thu và tương quan giữn tốc độ hấp thu với tốc độ hoà tan dể xác định giói hạn hoà tan. * Thời gian thử: Trường hợp chung là 3 lần lấy mẫu, thực hiện trong nhiều giờ. Thời gian lấy mẫu không vượl quá ±2% (hời gian được chỉ định lấy mẫu. * Yêu cầu về thử độ hoà tan. Gọi: Qj là % dược chất được giải phóng tại thời điểm tị. Qị* là % dược chất trung bình được giải phóng tại thời điểm tị theo dăng kv. Qj*±qj là giói hạn giải phóng tại thời điểm đó. Q là hàm lượng viên. Chế phẩm thử phải đạt I trong 3 mức sau: + Mức ỉ: Thử cho 6 viên, cả 6 đều có Qj nằm trong giới hạn Qj* + qj , tại thời điểm lấy mẫu cuối cùng: Qi > Qj' + Mức 2: Thử 6 viên tiếp theo, giá trị trung bìnli các Qi của 12 viên (Qj,l!) phải thoả mãn: Qị*- qị < QjTIỈ < Qj*+ q, (Qi*- q r I0%Q) < Q,< ( Q,*+ qi + 10%Q) Tại thời điểm lấy inẳiu:uối cùng: Qịin> Qị và Qj > ( Qi - I0%Q). + Mức 3: TIÚI' cho 12 viên tiếp theo, giá trị trungbình của 24 viên phải thon mãn: Qị - qs < Qi"’ < Qi + íỊi (Q,*- q,- 20%Q) < Q,< ( q ;+ q, -1- 20%Q) Không có quá 2 viên có Qi< (Q|K- qị -10%Q) hoặc Qi > (Qj + qi+ 10%Ọ) Tại thời điểm lấy mẫu cuối cùng: Không có quá 2 viên có: ■ Q ,ắ(Q ,‘-10%Q) Qui định trên đãy thực chất chính là liêu chuẩn về độ đồng đều và tính ổn định trong giải phóng được chất của các chế phẩm TDKD. 1.3. CHÊ PHẨM THEO-KI) [10]. Chế phẩm chứa theophylin được bào chế dạng viên nén TDK ĩ) đựn liên cốt ăn mòn do Bộ môn Bào chế trưòng Đại học Dược Hà nội nghiên cứu. Viên được sản xuất bằng phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt với ethanol. 1.3.1. Công thức viên 110, 62 - 76]. Theo hướng tối ưu hoá, TS -Trần Văn Thiên đã lựa chọn được công tluíc viên TP dự kiến TDKD 12 giờ với tá dược điều khiển giải phóng là Eud và hồn hợp MS và talc như sau: lỉảng 1^ Thành phần của viên THEO-KD. Công thức cho 1000 viên THEO-KD (0,3 g/viên) Theophylin 300 g Ethanol90° 44 ml Magnesi stearat 12,47 g La.ct.ose 155g Talc 12,53 g Euclragit L I00 20 g Trong công thức trên, Eudragit L100 (Eud) là dẫn chất trùng hợp của acid methacrylic, hoà tan ở pH > 6,0 được sử dụng ở mức 4%. Hỗn hợp tá dược trơn magnesi stearat (MS) và talc có tính sơ nước làm chậm quá trình hon tan [5], [11] được sử dụng với mức 5% (theo tỷ lệ 1:1) khối lượng cốt. Hỗn họp (á dược này có vai trò làm chậm quá trình giải phóng được chất. 1.3.2. Qui'trình sản xuất ở qui mô thí nghiệm (pilot) Ị10, 76 - 851Ở qui mô pilot, viên THEO-KD được sản xuất (heo sơ đồ qui trình sau: 1.3.3. Những kết quả nghiên cứu về tiêu chuẩn ị 10,103 - 109|. 1.3.3.1. Tiêu chuẩn về độ hoà (an. Trong những nghiên cứu trước [10, 104] đã xác định được 2 test thể hiện được lốc độ giải phóng dược chất in vit.ro lỷ lệ với lốc độ hấp llui in vivo lính theo phương pháp Wagner-Nelson, được sử dụng để xác định tiêu chuẩn độ hon tan cho viên. Tesl 1: môi trường pH 1,2 cho 1 giò'đáu, đệm Pliospliat. pH 6,5 cho các giờ tiếp Iheo, thể tích môi trường (hử 1000 ml, tốc độ khuấy 100 vòng/|)luìl trên máy 2 theo qui địiih của ƯSP 24. Test 2: Môi trường thủ’ PH 1,2 cho một giờ đầu, đệm phosphat pH 6,1 cho các giò' tiếp theo, thể tích môi trường thủ' 1000 ml, tốc độ khuây 55 vòng/phút trên máy 2 theo qui định của USP 24. Kết quả: lỉảng 2: Giới hạn độ hoấ"l:an của viên THEO-KD theo Tesl 2. Thời gian(giờ) 3 5 7 8 9 Giói han hoà tan TP (%) Theo kinh điển Tlico l.ơơng quan 8 — 26 9 -...27 25 — 48 31 — 48 50 — 68 42 — 66 68 — 82 51 — 88 >75 >70 - 12- lỉảng 3: Giới hạn độ hoà (an của viên THRO-KD theo Tesí I Thời gian(giờ) 1 Giới hạn hoà tan TP (%) Theo kinh điển Tlieo tương quan 13 — 24 18 — 47 3 6 2 -8 3 44 — 80 5 >90 > 70 1.3.3.2. Một số tiêu chuẩn khác. a, Về định tính: Theo chuyên luận "viên nén Theophylin" củn DĐVNII tập 3 trang 272. b, Về đinh lượng: Đo quang trong mồi trường kiềm (NaOH 0 ,IN) tại X = 275nm. 1.3.4. Những kết quả nghiên cứu về sinh khả dụng và tương tliroìHí sinh học [10, 86 - 103ị. * Nhũng kết quả nghiên cứu vê sinh khả dụng. Sinh khả dụng (Bioavailability) là đại lượng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dược chất một cách nguyên vẹn từ một chế phẩm bào cliế vào hệ luẩn hoàn Ị11. [5]. Trong đó tốc độ hấp thu được xác ctịnh bằng giá trị nồng độ cực đại (C,mx) vò thòi gian đạt nồng độ cực đại (Tlnax), mức độ hấp l.hu được xác định bằng diện tích dưới đường cong nồng độ - thòi gian (AUC). Kết quả tính toán tốc độ và mức độ hấp thu của viên THEO-KD theo phương Wagner-Nelson, phương pháp thời gian lưu trú trung bình (MRT) tiến hành thử nghiệm chéo đôi liều đơn trên 6 người tình nguyện klioẻ mạnh, dổi chiếu với viên THEOSTAT như sau: Bảng 4: Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng của hai chế pliẩrn. Chế phẩm Tmax(gi0') AUC(|Lig.li/ml) C„iax(|ig/m1) M RT(giờ) TH EO STAT 8,3 85,16 4,69 15,6 TH EO -K D 8,3 78,63 3,55 17,6 * Nhũng kết quả nghiên CÚĨI về tương đương sinh học: Từ thiết kế chéo đôi cân bằng, sử dụng phương pháp kiểm định mạnli (Tvvo One-Sideđ Tests). Tác giả Trần Văn Thiên đã tiến hành so sánli một số thông số DĐH thu được: Viên THEO-KD có cả giới hạn dưới (83,68%) và giới hạn trên (100,97%) của AƯC đều nằm trong khoảng qui định của USP 24 (80 120 %) so với giá trị trung bình chuẩn. Tính loán và so sánh đối vói MRT, nằm trong khoảng 106,91-120,04%, trung bình đạt 112,9%. Đối với Cmax nằm trong khoảng 72,34-78,96%, trung bình 75,69%. Nhu' vậy mức độ và tốc độ hấp lliu của viên THEO-KD nằm trong giói hạn tương đương so với viên THEOSTAT Tuy nhiên những kết quả trên cũng cho thấy: Viên THEO-KD có tốc độ hấp thu hơi chậm hơn viên THEOSTAT, mírc độ hấp thu của viên THEO-KD cũng hơi thấp hơn viên THEOSTAT. Chúng tôi thấy cần có một cải tiến nhỏ để làm tăng SKD của viên THEO-KD. 1.3.5. Kết quả ngliiên cứu tương quan in vitro - in vivo [10, 103 - 106], [11, 27-21]. Những nghiên cứu tốc độ giải phóng 111 vit.ro trên máy thử độ hoà tan (máy 2), trong đó thông số pH thay đổi lừ 1,2 đến 7,2, lốc độ khuấy thay đổi từ 50 vòng/phút đến 100 vòng/phút. Kết quả được so sánh với tốc độ hấp thu in vi vo - 14 - của viên THEO-KD, từ đó chọn ra điều kiện thử có lương qunn cao nhất với (ốc độ hấp thu in vi vo. Kết quả đã xác định được điều kiện thử phản ánli gần đúng nhất urơng quan giữa tốc độ giải phóng in vi tro và tốc độ [lấp (hu in vivo với hệ số tương quan khá cao: Môi trường pH 1,2 cho 1 giờ đầu, đệm phospliat pH 6,1 cho các giò' t iếp theo. Thể tích môi trường 1000 inl. Tốc độ khuấy 55 vòng/phút., nhiệt độ 37±0,5°c. ở điều kiện này phương trình hổi qui thu đưực là: y = l,0957x - 5,862 (y: % giải phón S- R2 = 0,9779 x: % hấp thu.) Phương trình hồi qui trên đây sẽ là cơ sở để cải tiến SKD của chế phẩm. lỉảng 5: Tốc độ hấp thu in vivo và tốc độ giải phóng in vit.ro của TP từ chế phẩm THEO-KD. Thời gian Tốc độ hấp thu (giờ)____ % hấp thu_________ SD 23,15 7,94 2 3 42,08 10,03 4 5 6 7 70,95 14,17 - 15 - Tốc độ g iải phóng % giải phổng SD 3.5 17.2 3.7 27.5 3,3 39.8 49.5 3,9 3.7 59.8 66.3 4.6 75,1 2.7
- Xem thêm -