Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén paracetamol giải phóng nhanh

  • Số trang: 51 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 20 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

Bộ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI • • • • NGUYỄN THỊ BÍCH NGỌC NGHIÊN CỨU XÂY DỤNG CÔNG THỨC VIÊN NÉN pARACETAMOL GIẢI PHÓNG NHANH (KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2002 - 2007) Người hướng dần : TS. Nguyễn Đăng Hòa ThS. Nguyễn Thị Hồng Hà Noi thực hiện : Bộ môn Bào chế Đại học Dirợc Hà Thời gian thục hiện : 02/2007 - 05/2007 HÀ N Ộ I TH Á N G 5 - 2007 LỜI CẢM ƠN q u á t r ìn h n g h iê n eứ íí í) ít he) à ti t h à n h U h ẻ a lu à ễ i ễ ià í/f t ê i itủ n h ả n ĩt u ổ ií s u ’ ụ ỉ i i p ĩtõ / ií it ít t ìn h ũ ỉ m á t m ủ t từ íiá ii t/iầ t/ aồf g ia ĩt ĩ/ il i o a h u n b ỉ . O K iiã n d i f t ti ù ự t ồ i t đ tt t ó i n l i ũ t i Ợ ĩtĩếih y h a n bè ĩt ủ lu ồ n Ítạ u ỉíi € jiú ft itđ , it ỗ n iỊ o iê t if q u a n t ủ m , ú ỉí tạ o it iề u U iè n (ik ú t ồ i í v o n (ị s u ế t q u á t r ìn h íiú e t ậ p í) ii li o à ti t h a n h L /t ó a Luận* t h ò i ífj.an 1)0 U ltíí ít ù ít q hít ti t h ả n e é h a n f tiên l ỉíu ìá íuâểt k ít ê t ỉíị t r á n h k h ẻ i n h ữ n g , t h iê u sót. (ũ ấ t tn á íi(f ĩt iìổ e 3Ắ Ì (ịó p ý (íủíL f ít ít í/ eồ ÚẨỈ eáe ỉĩếtểt . Qĩồỉ MỈít eỉiâíi th u n li líảm ếíễiĩ ^Ỗù Q lôi, íK ịàụ 2 0 th án g, 0 5 n ă m 2 0 0 7 S in h , ú iè iỉ ^ìtíỊẮiụỉn £7/f/ rBíeli Qtụoe MỤC LỤC ĐẬT VẤN ĐỀ..........................................................................................................................1 PHẦN 1 -TÒNG QUAN........................................................................................................2 1.1- KHÁI NIỆM VIÊN GIẢI PHÓNG NHANH, MỐI QUAN HỆ GIỮA RÃ, HÒA TAN VÀ HÁP THU DƯỢC CHẤT TỪ VIÊN NÉN............................................................ 2 1.1.1. Khấi niệm...............................................................................................................2 1.1.2. Quan hệ giữa rã, hòa tan và hấp thu dược chất từ viên nén..................................... 2 1.2 - MỘT SỐ BIỆN PHÁP KỸ THUẬT ĐÃ ĐƯỢC NGHIÊN c ử u ỨNG DỤNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN RẰ VÀ GIẢI PHÓNG NHANHDƯỢC CHẤT.......................... 5 1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã........................................................................................... 5 1.2.2. Sử dụng hệ sủi bọt....................................................................................................9 1.2.3. Sử dụng tá dược sủi nội.......................................................................................... 10 1.2.4. Viên đông khô........................................................................................................11 1.2.5. Sử dụng tá dược thăng hoa......................................................................................12 1.2.6. Sử dụng bột đường................................................................................................. 13 1.2.7. Sứ dụng hệ phân tán rắn......................................................................................... 14 1.2.8. Sử dụng hạt rắn lỏng.............................................................................................. 15 1.2.9. Chuyển dạng kết tinh dược chất để tăng khả năng hoà tan......................................16 1 .3 - VÀI NÉT VỀ PARACETAMOL................................................................................16 1.3.1. Công thức hoá học................................................................................................. 16 1.3.2. Tính chất................................................................................................................ 17 1.3.3. Tác dụng dược lý và dược động học.......................................................................17 1.3.4. Một số nghiên cứu mới đây liên quan đến bào chế paracetamol.............................18 PI IÀN 2 - THỤC NGHIỆM VÀ KÉT QUẢ.................................................................... 20 2.1 - NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM................................ 20 2.1.1. Nguyên vật liệu, thiết b ị........................................................................................20 2.1.2. Phương pháp thực nghiệm..................................................................................... 21 2.2 - KẾT QUẢ THỤC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT...........................................................25 2.2.1. Kết quả khảo sát sự phụ thuộc cưa mật độ quang với nồng độ paracetamol trong môi trường khác nhau.............................................................................................25 2.2.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của môi trường hòa tan đến khả năng hoà tan paracetamol từ một vài chế phẩm paracetamol..................................................................27 2.2.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược siêu rã đến khả năng hòa tan paracetamol từ mẫu........................................................................................................... 31 2.2.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số thông số trong quá trình dập viên đến khả năng rã và giải phóng dược chất từ viên nén paracetamol thực nghiệm..................... 34 2.2.5. Ánh hưởng của chất lượng nguyên liệu natri bicarbonat đến khả năng hòa tan dược chất của viên nén paracetamol thực nghiệm.............................................................38 2.2.6. Ánh hưởng của lượng natri bicarbonat phối hợp vào viên nén paracetamol thực nghiệm............................................................................................................................. 40 2.2.7. Bước đầu bào chế viên paracetamol giải phóng nhanh ờ quy mô 1000 viên/mẻ............................................................................................................................ 42 KÉT LUẬN........................................................................................................................... 43 ĐẬT VẤN ĐÈ Cho tới nay, viên nén vãn là dạng bào chế được sử dụng rộng rãi nhất vì những ưu điểm như dễ sử dụng, ổn định, dễ sản xuất số lượng lớn với chi phí thấp... Hiện nay, bên cạnh sự phát triển các dạng thuốc tác dụng kéo dài, người ta vãn quan tâm tới việc giải phóng nhanh dược chất. Điều này càng trở nên có ý nghĩa với các dạng thuốc giảm đau, chốne, viêm, hạ sốt, cắc thuốc kháng sinh... khi yêu cầu về việc đạt hiệu quả điều trị nhanh chóng được đặt ra [18]. Paracetamol là một được chất có tác dụng hạ sốt giảm đau được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay với rất nhiều dạng bào chế và hàm lượng khác nhau (viên nén, viên nén sủi bọt, bột sủi bọt, thuốc đạn...). Tuy nhiên, dạng bào chế viên nén không đáp ứng được hiệu quả điều trị nhanh, còn với hệ sủi bọt việc sản xuất và bảo quản trong điều kiện khí hậu của nước ta còn gặp nhiều khó khăn. Để khắc phục tình trạng này, người ta đã nghiên cứu viên nén paracetamol hấp thu nhanh (rapidly asorbed tablets), trong đó sử dụng acid dịch vị và natri bicarbonat làm tác nhân sủi bọt. Viên nén hấp thu nhanh ngoài khả nãng nâng cao độ ổn định, thuận tiện trong sản xuất còn đảm bảo được sinh khả dụng tương đương viên nén sủi bọt. Trong phạm vi một khoá luận tốt nghiệp, chúng tôi đã tiến hành thực hiện đề tài này với hai mục tiêu: • Viết được tổng quan về một số giải pháp kỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh. • Đánh giá được ảnh hưởng của một số yếu tố (môi trường hòa lan, kích thước bột dược chất, lực nén, chất lượng và lượng natri bicarbonat trong công thức) đến khả năng giải phóng paracetamol từ viên nén làm cơ sở cho việc bào chế viên nén paracetamol giải phóng nhanh. 1 PHẦN 1 -TỔNG QUAN 1 .1 - KHÁI NIỆM VIÊN GIẢI PHÓNG NHANH, MỐI QUAN HỆ GIỮA RÃ, HÒA TAN VÀ HẨP THU Dược CHÁT T Ừ VIÊN NÉN 1.1.1. Khái niệm Để đáp ứng nhu cầu của những thuốc cần hiệu quả điều trị nhanh như hạ sốt, giảm đau, kháng sinh... cũng như phù hợp với các bệnh nhân như người già, trẻ em hoặc các bệnh nhân có chức năng nuốt không bình thường... trong 3 thập kỷ gần đây, các nhà bào chế đã nghiên cứu ứng dụng một số giải pháp mới nhằm tạo ra loại viên nén đặc biệt với nhiều tên gọi khác nhau như “Viên nén rã lại miệng” (mouth disloving), “Viên 1'ã nhanh” (Quick dis-integrating), “Viên tan chảy nhanh” (fast melt), “Viên hòa tan nhanh” (Rapid disolve 01' fast dissolving). Theo Loyd V.Allen, “Viên nén hòa tan nhanh (hoặc rã nhanh) được thiết kế đặt vào miệng và I‘ã nhanh chóng, thường là từ 10 - 60 giây” [4]. w. R. Pfister định nghĩa “Viên nén rã trong miệng là một dang thuốc rắn, rã và hòa tan tại khoang miệng trong vòng 60 giây mà không cần dùng thêm nước”. Cục quản lý Thuốc và dược phẩm Hoa Kỳ định nghĩa “Là 1 dạng thuốc rắn phân liều rã nhanh trong vòng vài giây trong miệng khi đặt dưới lưỡi”. Dược điển Anh định nghĩa “Là 1 dạng viên nén có thể đật vào trong miệng và được phân tán nhanh trước khi nuốt”. Dạng viên nén sủi bọt cũng được gọi là viên nén giải phóng nhanh. Tóm lại, có thể định nghĩa “Viên nén giải phóng nhanh là dạng thuốc rắn phân liều có khả năng rã hoàn toàn trước khi nuốt”. 1.1.2. Quan hệ giữa rã, hòa tan và hấp thu dược chất từ viên nén Để giải phóng dược chất, đa số viên nén thông thường đều đòi hỏi quá trình phá vỡ cấu trúc vật lý của viên, từ đó tạo ra các hạt hoặc tiểu phân gọi là quá trình rã. 2 Dược châì trong hệ tuần hoàn Hình l : Sơ đồ Wagner về giải phóng dược chất tù viên nén Trong 3 quá trình rã, hòa tan, hấp thu nếu quá trình nào diễn ra chậm nhất sẽ là bước giới hạn tốc độ hấp thu dược chất vào hệ tuần hoàn [32]. Rã là quá trình tiền đề của quá trình hòa tan và hấp thu dược chất. Điều này càng đặc biệt đối với dược chất ít tan . Thông thường quá trình hấp thu là quá trình khuếch tán thụ động qua màng hấp thu của hệ tiêu hóa, vì thế nồng độ dược chất trước màng càng cao thì tốc độ hấp thu càng lớn. Mức độ hòa tan dược chất từ viên nén nguyên vẹn thường râì ít do diện tích tiếp xúc của dược chất với dịch tiêu hóa rất nhỏ. Quá trình rã làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan và do đó tăng tốc độ hòa tan dược chất. Nếu viên rã hạt mịn hoặc rã thành tiểu phân (điển hình là viên dập thẳng), dược chất sẽ có diện tích tiếp xúc rất lớn với môi trường hòa tan và tốc độ hòa tan tăng hơn nhiều khi 3 viên rã hạt thô. Do đó viên nén phải được rã thật nhanh và hoàn toàn trong dịch tiêu hóa nếu như dược chất muốn hòa tan và hấp thu nhanh [1], [7]. Quá trình rã và hòa tan dược chất từ viên nén liên quan chặt chẽ đến thành phần của viên và kỹ thuật bào chế viên. Thành phần viên nén thông thường bao gồm: dược chất, tá dược độn, tá dược dính, tá dược rã, tá dược trơn. Khi hỗn hợp tá dược và dược chất được nén thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa lan giảm. Khi rã viên, cơ chế đầu tiên là vi mao quản dãn nước vào trong lòng viên, đây là liền đề cho các cơ chế khác sau đó như hòa tan, sinh khí, trương nở. Viên nén được bào chế theo phương pháp thông thường với lực nén tối ưu sao cho viên nén không bở, không quá chặt để mao dẫn đủ. Lúc này, để tăng tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén phải lựa chọn tá dược thích hợp. Tá dược dính: loại sơ nước gây khó rã không thích hợp cho mức độ giải phóng nhanh. Nên sử dụng tá dược dính thân nước như hồ tinh bột, PVP, HPMC, NaCMC giúp viên mau rã đồng thời cải thiện tính thấm nước của dược chất. Tá dược rã: để có thể giải phóng nhanh dược chất ra khỏi viên nén, người ta thường sử dụng tá dược siêu 1‘ã, tá dược sủi bọt hoặc tá dược sủi nội. Tuy nhiên, tá dược sủi bọt hoặc sủi nội thường chiếm khối lượng lớn, có mặt NaHCO} rất ma sát với chày cối dập viên, vì thế người ta phải lựa chọn tá dược trơn thích hợp. Tá dược trơn sơ nước chống ma sát tốt nhưng làm chậm giải phóng (Ví dụ talc). Nên chú ý kết hợp tá dược trơn thân nước như : Aerosil, natri lauryl sulfat (đồng thời là chất điện hoạt), PEG 6000... Về kỹ thuật bào chế đã có một số giải pháp để ứng dụng với mục đích làm tăng độ xốp giúp viên rã nhanh như dạng bào chế kinh điển là viên đổ khuôn, không qua quá trình nén nên viên rất xốp, viên đông khô (lyophilized tablet), viên sử dụng tá dược thăng hoa, viên nén bột đường... Bên cạnh đó là các biện pháp làm tăng khả năng hòa tan của dược chất như chuyển dạng kết tinh dược chất sang dạng vô định hình, tạo hạt rắn lỏng (liquid solid compacts), sử dụng hệ phân tán rắn... sẽ được đề cập sau đâ}'. 4 1.2 - MỘT SỐ BIỆN PHÁP KỲ THUẬT ĐÃ Được N G H IÊN c ứ u ỪNG DỰNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN RÃ VÀ GIẢI PHÓNG NHANH D ư ợ c CHẤT 1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã Trong những năm gần đây, mội vài tá dược mới xuất hiện được sử dụng trong bào chẽ viên nén được gọi là “tá dược siêu rã” (super disintegrants). Gọi là tá dược siêu rã vì chúng được dùng ở hàm lượng rất thấp (4-5%) nhưng đem lại hiệu quả rã rất cao, có độ trơn chảy và khả năng chịu nén tốt hơn hẳn các tá dược rã thông thường. 1.2.1.1. Phân loại Dựa vào cấu trúc hóa học, người ta chia tá dược siêu rã thành 3 nhóm chính • Tinh bột biến tính SSG (natri tinh bột Glycolat): được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hóa học, tạo ra các liên kết chéọ giảm khả năng hòa tan và carboxymethyl hóa làm tăng tính thân nước. Tiểu phân dạng hình cầu, trơn chảy và chịu nén tốt. Có thể trương nở gấp 300 lần thể tích. Hàm lượng sử dụng làm tá dược 1‘ã trong viên nén thường là 2-8%, lốt nhất là 4%. Khả năng rã của SSG ít bị ảnh hưởng của các tá dược trộn sơ nước. Có thể tương kỵ với acid ascorbic [6], [18]. Sản phẩm thương mại : Explotab, Primogel, Tablo... • Cellulose biến tính (Croscarmellose) là dạng polyme có liên kết chéo của natri carboxymethyl cellulose nên giảm khả năng hòa tan trong nước. Tiểu phân dạng thô có cấu trúc sợi soắn với độ đài khác nhau, độ trơn chảy rất kém. Trương nở gấp 4-8 lần khi phân tán trong nước. Được sử dụng làm tá dược rã trong viên nén thường với hàm lượng 2% với dập thẳng và 3% đối với xát hạt ướt. Tương đối ổn định, khá hút ẩm. Những chất hút ẩm làm giảm hiệu quả rã của croscarmellose. Croscarmellose có tương kị với acid 5 mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thủy ngân [18]. Sản phẩm thương mại Acdi-sol, N 3'mcel, Primellose, Disoỉsel... • Crospovidon (Cross-linked polyvinyl pyrrolidon) được tạo bởi 2 liên kết chéo của monome N-vinyl-2-pyrrolidon. Tiểu phân dạng hình cầu, độ xốp cao, chịu nén tốt, tương đối ổn định, nhưng khả nãng hút ẩm cao. Làm tá dược rã trong viên nén với hàm lượng thường dùng từ 1-3%. Sản phẩm thương mại: Kollidony CL(R), Polyplasdon XL, Crospovidon M(R) [6], [18]. 1.2.1.2. C ơ c h ế gây rã của tá dược siêu rã Để giải thích đầy đủ về hoạt động của tá dược siêu rã phải phối hợp các cơ chế vi mao quản, cơ chế trương nở, cơ chê hồi phục biến dạng (deíormation recovery), cơ chế về lực đẩy tiểu phân khi 2 pha rắn lỏng tiếp xúc với nhau (partical Repulsion), cơ chế nhiệt làm ướt (heat of wetting)...[6]. Sau đây là 2 cơ chế chủ yếu, và đã được kiểm chứng: • Cơ chế vi mao quản: Là điều kiện hoạt hóa các cơ chế khác. Viên nén muốn rã phải có khả năng hút nước vào hệ vi mao quản. Đây được coi là cơ chế rã chính của crospovidon do khả năng trương nở kém nhưng lại hút nước rất nhanh. Với SSG dù khả năng trương nở cao, nhưng vẫn có thể tăng hiệu quả rã nếu cấu trúc của nó được biến đổi để cải thiện khả năng hút nước. Điều này càng chứng tỏ vai trò của cơ chế vi mao quản đối với các cơ chế khác [6]. • Cơ chế trương nở: Đây là cơ chế được công nhận rộng rãi nhất với quá trình như sau. Hút nước->Trương nở tự do-^phát sinh lực rã-^rã viên SSG cần trương nở gấp 7-12 lần trong vòng 30 giây, iheo cả 3 chiều, còn croscarmellose trương nở gấp 4-8 lần trong vòng 10 giây chỉ theo 2 chiều (do cấu tạo sợi) phá vỡ cấu trúc viên [6]. pH môi trường cũng ảnh hưởng tới khả năng trương nở của tá dược siêu rã. Do có nhóm natri carboxymethyl nên ỏ' môi trường acid SSG và croscarmellose giảm khả 6 năng trương nở. Crospovidon không có sự thay đổi này. Chen và các cộng sự đã chứng minh rằng viên paracetamol chứa Primojel và Acdisol trong môi trường acid chậm rã hơn trong môi trường trung tính trong khi viên chứa polyplassdone XL không có sự khác biệt này [6]. Khả năng trương nở mạnh của SSG và croscarmellose còn giúp cải thiện độ tan của dược chất ít tan sơ nước (nifedipin, methyl prednisolon...) do sự lắng đọng dược chất lên tá dược được coi là những chất mang thân nước và trương nở mạnh [9]. 1.2.1.3. Các yếu tô ảnh hưởng tới hiệu quả của tá dược siêu rã • Kích thước tiểu phân của tá dược rã: Anh hưởng tới cả lực rã và tốc độ rã. Tăng kích thước tiểu phân lá dược rã sẽ làm tăng hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở. • Cấu trúc phân tử: Với SSG khả năng trương nở tỷ lệ nghịch với mức độ liên kết chéo và mức độ gắn nhóm thế carboxymethyl. Croscarmellose có phân tử lượng cao và mức độ thế carboxymethyl hóa thấp sẽ phù hợp với mục đích làm tá được rã Lỏi, [31]. • Ánh hưởng của lực nén khi dập viên: Lực nén ảnh hưởng đến độ xốp do đó ảnh hưởng tới mức độ và tốc độ hút nước của cấu trúc viên nén. Lực nén thấp, viên xốp hút nước nhanh và rã nhanh. Lực nén cao. giảm kích thước vi mao quản thì áp lực mao quản tăng, áp lực rã tăng. Như vậy, lực nén cần ở mức độ vừa phải. Có nghiên cứu cho thấy, viên nén chứa SSG 1'ã chậm ở lực nén thấp và cao, rã nhanh ở lực nén trung bình. Yếu tố hàm lượng sự dụng tá dược rã cũng được khảo sát, ví dụ nếu như Explotab dùng với tỷ lệ 7% cho hiệu quả rã cao, ít bị ảnh hưởng bởi lực nén [6]. • Anh hưởng của khả năng hòa tan của các thành phần trong viên: Nói chung, tá dược siêu rã sẽ hoạt động hiệu quả khi viên có cấu trúc không hoặc kém hòa tan do làm tăng tốc độ phát sinh lực rã. Với viên chứa dược chất hay tá dược độn tan thì có xu hướng hòa tan thay cho rã, làm cấu trúc viên yếu, tăng độ xốp 7 viên, viên sẽ thích ứng với áp lực trương nở làm giảm hiệu quả của quá trình phát sinh lực rã. Tuy nhiên, crospovidon rã với cơ chế vi mao quản chiếm ưu thế, thời gian rã của viên có cấu trúc hòa tan ngắn hơn rất nhiều so với viên có cấu trúc không hòa tan [31 ]. Cấu trúc viên cũng ảnh hưởng đến kiểu rã của viên có tá dược siêu rã. Cấu trúc không hòa tan sẽ rã nhanh chóng dưới dạng mảng trong khi cấu trúc hòa tan rã chậm hơn nhưng xu hướng rã mịn [6]. • Anh hưởng của cách phối hợp tá dược rã: Tùy cấu trúc viên và loại dược chất, việc phối hợp tá dược rã phải được đánh giá cụ thể với từng công thức. Thời gian rã và độ hòa tan của viên nén Prednisone chứa Primojel, Ac-di-sol Polyplasdon ít bị ảnh hưởng bởi cách phối hợp tá dược siêu rã. Độ rã và độ hòa tan của viên paracetamol chứa SSG, croscarmellose, crospovidon phối hợp rã trong, rã ngoài tăng lên so với chỉ đế rã ngoài [6]. Trong khi đó viên paracetamol có nairi bicarbonat chỉ để tá dược siêu rã neoài sẽ hiệu quả hơn. • Anh hưởng của hàm lượng tá dược rã sử dụng: Thông thường tá dược siêu rã được sự dụng với hàm lượng 1-5%, không nên sử dụng với hàm lượng lớn vì nhóm này trương nở tạo lớp gel dính, cản trở sự phá vỡ viôn và hút nước vào lòng viên kéo dài thời gian rã. Tuy nhiên, lớp gel nhớt cao làm ngăn cản quá trình tái kết tụ của dược chất trong quá trình hòa tan nên tỷ lệ dược chất hòa tan cùng 1 thời gian của viên sử dụng hàm lượng lớn tá dược siêu rã sẽ lớn hơn mặc dù có thời gian rã chậm hơn viên sử dụng hàm lượng nhỏ [8], [9]. Ví dụ như viên niíedipin lOmg sử dụng 4% tá dược siêu rã có thời gian rã từ 4-7 giây (so với 18 giây của viên nén thông thường), giải phóng 60% dược chất trong 30 phút. Tăng tỷ lệ tá dược siêu rã lên khoảng 90% thì thời gian rã kéo dài (44-103 giây), giải phóng dược chất 100% trong vòng 30 phút [9]. 8 1.2.1.4. Các nghiên cứu mới về tá dược siêu rã Nhược điểm chung của tá dược siêu 1'ã là không tan trong nước nên viên nén rã tại miệng sẽ làm người sử dụng bị kích thích niêm mạc miệng gây khó chịu. Gần đây 1 sô tá dược siêu rã thân nước trương nở mạnh được nghiên cứu ứng dụng như poly (acrylic acid) siêu xốp thân nước (super porous hydrogel microparticles SPHM). SPHM có cấu trúc mở với mạng lưới mao quản giúp quá trình thấm nước nhanh, khả năng trương nở tốt (80 lần so với 20 lần của SSG, 10 lần của croscarmellose) [37]. Trong một công trình nghiên cứu mới đây, J. Fucamy (2006) đã sử dụng carboxy methyl cellulose (tên thương mại là NS 300) làm tá dược rã trong bào chế viên nén 1'ã tại khoang miệng, so sánh với các tá dược siêu 1‘ã khác. Kết quả cho thấy viên nén chứa NS 300 có thời gian thấm ướt, thời gian rã ngắn hơn của viên chứa Polyplasdon XL-100 Acdisol... Nguyên nhân có thể là do NS 300 có tốc độ hút nước cao hơn các tá dược siêu 1'ã khác [12]. Rất nhiều nghiên cứu về tá dược siêu rã mới ví dụ như crosslinhked polyankylamoni. Đây là tá dược đa chức năng, hàm lượng sử dụng thích họp 20-30% và cơ chế rã là do sự bẻ gãy liên kết các tiếu phân. 1.2.2. Sử dụng hệ sủi bọt Trong công thức hệ sủi bọt nói chung (effervescent system) và viên nén sủi bọt nói riêng, ngoài thành phần các dược chất, tá dược dính, tá dược trơn còn có tá dược sủi bọi. Tá dược sủi bọt được coi là tá dược rã của viên, gồm acid (anhydrid acid hữu cơ, muối acid ..) và muối kiềm (muối carbonat và bicarbonat của natri và kali, có thể cả calci carbonat vô định hình và một số nguồn khác). Trong môi trường nước, hai thành phần này phản ứng với nhau sinh ra khí co, phá vỡ cấu trúc viên. Ung dụng của viên sủi bọt là giảm kích ứng niêm mạc của một số dược chất (ví dụ aspirin) do dược chất được pha loãng trước khi uống, tăng sinh khả dụng do dược chất đã được giải phóng, hòa tan sẵn trong nước nên đi qua dạ dày nhanh. Mặt khác, 9 CQ2 tạo ra có thể che dấu mùi vị không thích hợp của một số dược chất và tăng nhu động ruột, do đó làm tăng khả năng hấp thu. Khó khăn chính của viên sủi bọt là vấn đề độ ổn định. Để tránh phản ứng sủi bọt trước khi sử dụng phải đảm bảo độ ẩm thấp ở tất cả các khâu trong quá trình sản xuất và bảo quản (độ ẩm tương đối < 40%, lý tưởng nhất là khoảng 25% ở nhiệt độ 25°C) Điều này rất tốn kém và khó khăn, đặc biệt là trong điều kiện khí hậu nước ta. Lượng tá dược sủi bọt đưa vào viên phải đảm bảo năng lực sủi bọt của viên và tạo pH thích hợp cho dung dịch hoặc hỗn dịch sau khi viên phân tán hoàn toàn nên thường chiếm 1 tỷ lệ khá lớn (2/3 khối lượng viên) và thừa acid. Với khối lượng muối kiềm lớn viên sủi bọt không dùng được cho người kiêng muối, bệnh nhân suy thận. Thành phần tá dược sủi bọt cũng tạo ra ma sát lớn giữa viên và chày cối khi dập viên. Vì thế khi dập viên sủi bọt phải mạ và đánh bóng kỹ chày cối và lựa chọn tá dược trơn thích hợp [1]. 1.2.3. Sử dụng tá dược sủi nội Trong vài năm trở lại đây, các nhà nghiên cứu đã ứng dụng 1 dạng bào chế mới được gọi là “viên nén hấp thu nhanh” (rapidly asorbed tablet). Trong đó, acid dịch vị được sử dụng làm tác nhân sủi bọt cùng natri bicarbonat có trong viên. Trên thế giới đã có một sô chê phẩm đầu tiên của dạng bào chế này như Panadol Actifast, Panadil Zapp với dược chất là paracetamol. Rostamin Hodjegan cùng các cộng sử trong một nghiên cứu in vitro so sánh độ hòa tan của viên Actifast với chế phẩm thông thường của paracetamol cho thấy: ở môi trường đệm phosphat pH 5,8, độ hòa tan dược chất từ 2 loại chế phầm đều đạt 95% trong 10 phút. Ở môi trường acid HCL 0,05M, độ hòa tan dược chất của Actifast cao hơn nhiều, ít bị ảnh hưởng bởi tốc độ khuấy so với viên thông thường. Đặc biệt, ở tốc độ 30 vòng/phút được cho là tương ứng với điều kiện in vivo nhất thì mức độ giải phóng của viên Actifatst là vượt trội (trên 90% so với 20% sau 10 phút) [29], [28]. 10 Trong một báo cáo khác so sách sự hấp thu từ viên nén paracetamol “hấp thu nhanh” và các viên thông thường ở 2 nhóm người ăn và nhịn ăn cho thấy paracetamol được hấp thu khi đói từ viên paracetamol “hấp thu nhanh” nhanh hơn khi no và đều nhanh hơn viên thông thường. Paracetamol được hấp thu nhanh giúp thuốc có tác dụng giảm đau, hạ sốt nhanh đạt kết quả điều trị mong muốn [28] [39]. Grattan nghiên cứu so sánh khả năng giải phóng dược chất in vivo và in vitro của các sản phẩm bao gồm: Viên A (Paracelamol 500mg, natri bicarbonat 630 mg), viên B (paracetamol 500 mg, natri bicarbonat 400 mg ), viên c (paracetamol 500 mg, calci carbonat 375 mg), viên D (viên panadol 500 mg), viên E (viên Panadol sủi 500 mg). Kết quả cho thấy mức độ và tốc độ hấp thu dược chất của viên A lớn nhất và các nhà nghiên cứu cho rằng sự hấp thu nhanh không đơn giản do hòa tan nhanh do viên sủi không cần giai đoạn hòa tan in vivo, giả thiết có thể liên quan đến ảnh hưởng của C 0 2 làm tăng áp lực thẩm thấu, tăng tính thấm của bề mặt đường tiêu hóa hoặc tăng tốc độ tháo rỗng dạ dày dẫn tới tăng tốc độ hấp thu [16]. Tuy nhiên, thành phần natri bicarbonat trong viên không bền với nhiệt độ và ẩm. Trong điều kiện khô, sấy tới 50°c bắt đầu có sự phân hủy, ở 95°c sẽ phân hủy 90% trong 75 phút và ở 250-300°C sẽ phân hủy hoàn toàn thành natri carbonat. Ớ nhiệt độ thấp (25°C), độ ẩm cao (93%) khối lượng tăng nhanh do hút ẩm. Với điều kiện nhiệt độ cao hơn và độ ẩm thấp hơn (40°c và 89%, 50°c và 82%) khối lượng giảm theo thời gian do sự phân hủy chiếm ưu thế. Kết quả nghiên cứu cho thấy natri bicarbonat bền ở độ ẩm dưới 76% khi nhiệt độ là 25"c và dưới 48% khi nhiệt độ 40°c [38]. 1.2.4. Viên đông khô Đông khô là kỹ thuật làm khô do sự thăng hoa nước đá của các dung dịch ở nhiệt độ thấp và áp suất giảm. Dược chất của viên đông khô (lyophilized tablet) hòa tan vào nước ở nhiệt độ thích hợp, sau đó phân tán vào dung dịch tá dược, rồi được cho vào vỉ có khuôn theo yêu cầu. Đặt vỉ thuốc vào phòng đông khô và tiến hành các bước đông khô theo quy trình. Nước làm dung môi hòa tan các thành phần được thăng hoa trong quá trình đông khô để lại cấu trúc viên rất xốp. Tá dược của viên đông khô thường là polyme: gelatin, alginat hoặc dextran tạo cốt cấu trúc vô định hình căng, làm viên đàn hồi. Các polysaccharid như manitoỊ sorbitol tạo cấu trúc kết tinh giúp viên chắc đẹp. Ưu điểm của phương pháp là điều kiện sản xuất ở nhiệt độ, áp suất thấp hạn chế phân hủy dược chất. Viên rất xốp, thân nước và đặc biệt háo nước nên hòa tan nhanh. Nhược điểm là chi phí sản xuất lớn, cần trang bị thiết bị đặc biệt, sản phẩm có độ bền cơ học kém. cần có điều kiện đóng gói bảo quản khắt khe nên có giá thành cao. Phương pháp này chỉ áp dụng cho dược chất liều thấp. Sam Corveleyn và các cộng sự đã thấy viên đông khô hydroclorothiazid có thời gian rã tại miệng khoảng 60 giây, tốc độ giải phóng dược chất đông khô in vitro cao hưn nhiều viên nén thông (hường. Phần trăm hydroclorothiazid hòa tan trong môi trường acid HCL 0 ,IN sau 10 phút của viên đông khô khoảng 80% so với 65% của viên nén đối chứng [10]. 1.2.5. Sủ dụng tá dược thăng hoa Để bào chế viên nén có độ xốp cao, hòa tan nhanh nhưng vẫn đảm bảo các tính chất cơ lý khác như độ cứng, độ mài mòn... người ta thêm vào cóng thức dập viên tá dược thăng hoa. Sau khi dập thành viên, viên nén được sấy làm tá dược thăng hoa tạo ra cấu trúc xốp cho viên, làm viên rã rất nhanh. Các tá dược thăng hoa thường được sử dụng là: Urea, urethan, amoni carbonat, acid benzoic, camphor, menthol, thymol... các tá dược này thường có tác dụng dược lý riêng nên nếu quá trình thăng hoa không hoàn toàn thì tác dụng điều trị của thuốc sẽ bị ảnh hưởng. Adel M. Aiy và các cộng sự (2005) sử dụng 20% camphor trong viên nén tenoxicam. Sau khi thăng hoa, viên có thời gian rã in vitro là 21 giây, in vivo là 33 giây ngắn hơn rất nhiểu so với viên thông thường và tỷ lệ dược chất được hấp thu tại khoang miệng là 29% so với 18% của viên đối chứng [5]. 12 1.2.6. Sử dụng bột đường Các bột đường thường được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh tại khoang miệng là manitol, erythritol, xylitol, saccarose, maltose... Nhóm tá dược này khi rã ít gây kích ứng lại tạo vị ngọt mát nhưng do có tác dụng dược lý riông nên không thể sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường. M. Sugimoto sử dụng mannitol và saccarose (loại thông thường và loại 100% vô định hình) bào chế viên nén giải phóng nhanh bằng kỹ thuật dập tháng. Kết quả cho thấy, saccarose vô định hình làm tăng rõ rệt khả năng chịu nén của viên nén so với saccarose thông thường và làm viên rã trong vòng 20 giây. Tuy nhiên, trong quá trình bảo quản độ cứng của viên nén tăng đáng kể kéo dài thời gian rã. Nguyên nhân là do saccarose hút ẩm mạnh làm thành phần vô định hình chuyển sang dạng kết tinh dẫn tới làm thay đổi một số đặc tính vật lý của viên [35]. Một ứng dụng khác của bột đương trong viên nén giải phóng nhanh là sử dụng hai loại đường với điểm chảy khác nhau. Dung dịch đường có điểm chảy thấp dược dùng để tạo hạt với đường có điểm chảy cao bằng thết bị bao tầng sôi. Hạt kết hợp với dược chất và tá dược trơn rồi đem dập (hành viên. Viên nén tạo thành được làm nóng ở nhiệt độ giữa điểm chảy của hai đường trong thời gian thích hợp. Trước khi làm nóng viên nén không có đủ độ cứng. Sau khi làm nóng độ cứng của viên tăng lên do có sự chuyến đổi của đường có điểm chảy thấp tạo nên liên kết bề mặt viên nén, độ xốp tăng lên. Bình thường độ cứng của viên nén giảm khi độ xốp tăng, tuy nhiên trường hợp này lại ngược lại vì khi được làm nóng ở nhiệt độ giữa điểm chảy của hai đường thì đường có điểm chảy thấp sẽ chảy, khuếch tán và rắn lại sau khi làm nóng. Thời gian rã của viên nén thu được của phương pháp này dưới 30 giây. Y. Kuno và T. Mizumoto đã nghiên cứu và cho thấy bột đường tối ưu dùng cho viên nén giải phóng nhanh trong miệng là erythritol, mannitol và xylitol [19], [21]. 13 1.2.7. Sử dụng hệ phân tán rắn Hệ phân tán rắn là hệ một pha rắn trong đó dược chất được phân tán trong chất mang (carrier) hoặc cốt (matrix) trơ về mật tác dụng dược lý được điều chế bằng phương pháp thích hợp. Tùy khả năng bền với nhiệt của dược chất, nhiệt độ nóng chảy của chất mang, khả năng hòa tan của dược chất và chất mang mà người ta áp dụng các phương pháp đun chảy, dung môi hay nghiền. Các chất mang thường được sử dụng trong hệ phân tán rắn là các polyme thân nước như: polyethylen glycol, polyvinyl pyrrolidon, polyviny] alcol... các dẫn chất ceilulose, polymethacrylat, cyclo dextrin, urea. Về mặt cấu trúc hóa lý, hệ phân tán rắn có thể là một hỗn hợp eutecti đơn giản, một dung dịch rắn hoặc hỗn dịch rắn trong đó dược chất (có thể tồn tại ở dạng vô định hình) được phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang kết tinh. Hệ phân tán rắn có thể là phức hợp giữa dược chất và chất mang. Ưu điểm chính của hệ phân tán rắn là làm tăng cả tốc độ và mức độ hòa tan dược chất khó tan và ít tan. Nhược điếm là khó khăn trong sản xuất qui mô lớn, sản phẩm có độ ổn định vật lý không cao, khó nghiền và rây, có kích ihước lớn do có lượng chất mang lớn [25], [36]. M. Vallery cùng cộng sự thấy rằng hiệu suất hòa tan dược chất từ hỗn hợp vật lý chứa glyburid-PEG 6000 (tỉ lệ ]: 10) trong môi trường đệm phosphal pH 7,4 không tăng lên so với viên nén thông thường. Trong khi đó viên nén được bào chế từ hệ phân tán rán có thành phần như trên có hiệu suất hòa tan dược chất tăng 30% (với kỹ thuật dung môi) và 115% (với kỹ thuật đun chảy) [36]. Viên nén giải phóng nhanh carbamazenpin bào chế dựa vào phương pháp điều chê hệ phân tán rắn bằng kỹ thuật tạo hạt nung chảy với PEG 4000. Kết quả cho thấy lốc độ hòa tan dược chất tăng so với hỗn họp vật lý và nguyên liệu (Thời gian để hòa lan 50% dược chất chỉ bằng 20% so với nguyên liệu) [25]. 14 1.2.8. Sử dụng hạt rắn lỏng Bào chế viên nén giải phóng nhanh bằng phương pháp tạo “hạt rắn lỏng” (liquisolid compact) cải thiện được độ rã, độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc chứa các dược chất ít tan trong nước. Hạt rắn lỏng được tạo thành bằng sự phối hợp một phần chất rắn với một phần chất lỏng không qua giai đoạn xát hạt và sấy, có khả năng trơn chảy, chịu nén phù hợp cho quá trình dập viên thông thường. Thành phần viên gồm dược chất, dung môi lỏng thân nước không bay hơi như polyethylen glycol phân tử lượng thấp (300-400), propylen glycol, polysorbat 80, glvcerin... chất mang chịu nén tốt như dãn xuất cellulose, tá dược bao có khả năng thấm hút, trơn chảy tốt nhu' Aerosil, tá dược rã có tính trương nở mạnh như natri tinh bột glycolat.. .Kỹ thuật tạo hạt rắn lỏng tiến hành như sau: dược chát được hòa tan hoặc phân tán vào trong dung môi lỏng không bay hơi tạo dung dịch hoặc hỗn dịch được gọi chung là thuốc lỏng. Phối hợp chất mang với thuốc lỏng tạo thành hỗn hợp bột khô không dính. Kết hợp tá dược bao tạo khối hạt có khả năng chịu nén trơn chảy tốt. Thêm tá dược siêu rã rồi dập thành viên [33]. s. Spireas cùng cộng sự bào chế viên nén rắn lỏng prednisolon 5 mg chứa propylene glycol, so sánh khả năng giải phóng dược chất với viên nén dập thẳng trong môi trường nước cất và acid HC1 0,1N ở các thể tích 900, 450, 300 ml. Kết quả cho thấy tốc độ và mức độ hòa tan dược chất từ viên nén rắn lỏng cao hơn không nhiều viên đối chứng khi dung tích dung môi là 900 ml cao hơn nhiều ở mức 450 và 300 ml. Thể tích môi trường hòa tan ảnh hưởng nhiều tới khả năng giải phóng dược chất của viên nén dập thẳng, khi tăng thể tích môi trường dẫn đến giảm chênh lệch nồng độ tại lớp khuếch tán nên giảm tốc độ hòa tan dược chất. Trong khi đó, thể lích môi trường không ảnh hưởng tới tốc độ hoà tan của viên nén rắn lỏng. Nguyên nhân có thể do độ hoà tan bão hoà của dược chất tăng lên vì sự có mặt của dung môi thân nước, hơn nữa dược chất trong viên nén ở dạng dung dịch nên diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hoà tan tăng mạnh [33]. 15 1.2.9. Chuyển dạng kết tinh dược chất để tăng khả năng hoà tan Shouíeng Li và các cộng sự nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của dược chất thì dạng kết tinh, diện tích bề mặt, kích thước phân tử, độ xốp... của dược chất là những yếu tố quan trọng. Hancock và Parks báo cáo rằng độ tan của dược chất vô định hình có thể cao hơn 10 thậm chí 100 lần so với dạng tinh thể [20]. Jialhui Hu đã nghiên cứu chuyển dạng kết tinh của dược chất sang dạng vô định hình bằng phương pháp phun và làm lạnh vào trong lòng chất lỏng (spray freezing into liquid process-SFL). Ở phương pháp này dược chất được hoà tan trong dung môi thích hợp phun qua vòi với đường kính nhỏ (127 p ) với tốc độ thích hợp. Dung dịch dược chất sẽ được phân tán thành những hạt nhỏ vào một pha lỏng (nitơ lỏng) và được làm lạnh ngay. Các hạt dược chất được tập hợp và làm khô sẽ tồn tại ở dạng vô định hình. Kết quả này thu được là do dược châì không có đủ thời gian để kết linh thành dạng tinh thê. Bội dược chất thu được sẽ có tốc độ hoà tan nhanh với diện tích bề mặt tăng, cấu trúc khối kết tập xốp gồm nhiều hạt sơ cấp mịn nhẵn. Phương pháp này đã được ứng dụng trên Danazol và kết quả thu được cho thấy: nếu như tỉ lệ hoà tan của bột mịn thông thường chỉ là 30% trong vòng 2 phút thì tỉ lệ hoà tan của SFL danazol đạt tới 95% [17]. 1.3 - VÀI NÉT VỀ PARACETAMOL 1.3.1. Công thức hoá học Tên khoa học: N- acetyl p- aminophenol Tên khác: Acetaminnophen Phân tử lượng: 151,2 16
- Xem thêm -