Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cho viên nén amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài

  • Số trang: 48 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 36 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THANH LIÊM NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THANH LIÊM NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Lê Đình Quang Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Lê Đình Quang Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Vô Cơ đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn. Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại Học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành kháo luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015 Sinh viên PHẠM THANH LIÊM MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN......................................................................... 2 1.1. Dược chất.......................................................................................... 2 1.1.1. Amoxicilin .................................................................................. 2 1.1.2. Đại cương về kali clavulanat ........................................................ 6 1.2. Hệ màng bao bảo vệ ......................................................................... 7 1.3. Các polyme hay sử dụng cho mục đích bảo vệ ............................... 8 1.4. Các nghiên cứu có liên quan .......................................................... 10 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....... 13 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ................................................................. 13 2.1.1. Nguyên vật liệu......................................................................... 13 2.1.2. Thiết bị...................................................................................... 14 2.2. Nội dung nghiên cứu ...................................................................... 14 2.3. Phương pháp nghiên cứu ............................................................... 15 2.3.1. Phương pháp bào chế .............................................................. 15 2.3.2. Phương pháp đánh giá ............................................................. 18 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............... 21 3.1. Kết quả đánh giá viên nhân ........................................................... 21 3.2. Khảo các yếu tố thuộc về công thức màng bao ............................. 23 3.2.1. khảo sát ảnh hưởng của loại polyme ....................................... 23 3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của loại dung môi .................................. 26 3.2.4. Khảo sát lượng tá dược chống dính, màu ............................... 33 3.2.5. Khảo sát độ dày màng bao ...................................................... 35 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................................ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC Hydroxypropyl methylcellulose PEG Polyethylen glycol PVA Polyvinyl alcohol DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2. 1 Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế ........................................ 13 Bảng 2. 2 Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm .............. 14 Bảng 2. 3 Thành phần màng bao bảo vệ ....................................................... 15 Bảng 2. 4 Thông số kĩ thuật quá trình bao cách ly ........................................ 17 Bảng 3. 1: Công thức bào chế viên nhân 21 Bảng 3. 2 Kết quả khảo sát độ cứng, độ đồng đều khối lượng, độ mài mòn 22 Bảng 3. 3 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của polyme 24 Bảng 3. 4 Hàm lượng dược chất của mẫu F1-F5 và viên trần sau 3 ngày 24 Bảng 3. 5 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của dung môi hữu cơ 26 Bảng 3. 6 Hàm lượng dược chất của mẫu F6-F9 và viên trần sau 3 ngày 27 Bảng 3. 7 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của thể tích ethanol 28 Bảng 3. 8 Hàm lượng dược chất mẫu F1-F11-F12 và viên trần sau 3 ngày 29 Bảng 3. 9 Các công thức sử dụng dung môi ethanol: đệm phosphat 30 Bảng 3. 10 Hàm lượng dược chất các mẫu từ F13-F15 và viên trần sau 3 ngày 30 Bảng 3. 11 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của lượng chất hóa dẻo 32 Bảng 3. 12 Hàm lượng dược chất F13-F17-F18 và viên trần sau 3 ngày 32 Bảng 3. 13 Các công thức khảo sát lượng tá dược chống dính 34 Bảng 3. 14 Hàm lượng dược chất các mấu F13-F19-F20 và viên trần sau 3 ngày 34 Bảng 3. 15 Thành phần công thức F21 36 Bảng 3. 16 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của yếu tố độ dày màng bao 36 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3. 1 Hàm lượng dược chất từ mẫu F1-F5 và viên trần sau 3 ngày ........ 25 Hình 3. 2 Hàm lượng dược chất từ mẫu F6-F9 và viên trần sau 3 ngày ........ 27 Hình 3. 3 Hàm lượng dược chất từ mẫu F1-F11-F12 và viên trần sau 3 ngày29 Hình 3. 4 Hàm lượng dược chất các mẫu từ F13-F15 và viên trần sau 3 ngày ..................................................................................................................... 31 Hình 3. 5 Hàm lượng dược chất F13-F17-F18 và viên trần sau 3 ngày ......... 33 Hình 3. 6 Hàm lượng dược chất các mấu F13-F19-F20 và viên trần sau 3 ngày ..................................................................................................................... 35 Hình 3. 7 Hàm lượng dược chất của các mẫu màng bao có độ dày lần lượt 4%-5%-6% sau 3 ngày ................................................................................. 37 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng. Hiện nay do sử dụng không hợp lý đã dẫn tới hiện tượng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn đặc biệt là nhóm vi khuẩn sinh beta-lactamase. Vì vậy, để amoxicilin không bị betalactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn một cách hiệu quả đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin với các chất ức chế beta-lactamase ví dụ nhưkali clavulanat[13]. Tuy nhiên, kali clavulanat là một hoạt chất nhạy cảm với nhiệt độ và độ ẩm, khiến cho viên nén kết hợp amoxicillin- kali clavulanat có độ ổn định kém. Vì vậy, viên nén trong quá trình bào chế và sau khi dập xong cần được bảo vệ trước tác động của ẩm và nhiệt. Hiện nay, viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicilin và kali clavulanat do dược sĩ Lê Thị Hằng bào chế có đồ thị giải phóng khá tương đồng với viên đối chiếu Augmentin SR do GSK sản xuất. Tuy nhiên, độ ổn định của viên tương đối thấp, dược chất bị phân huỷ nhanh dễ quan sát thấy bằng mắt thường, giảm chất lượng cũng như thẩm mỹ của viên. Chính vì thế, chúng tôi thực hiện đề tài : “Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin và kali clavulanat” với mục tiêu sau: - Xây dựng được công thức màng bao bảo vệ cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin và kali clavulanat. 2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. Dược chất 1.1.1. Amoxicilin - Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm aminobenzylpenicilin. - Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngoài ra có thể sử dụng cả dạng khan và dạng muối natri[3]. - Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact. 1.1.1.1. Công thức hóa học (dạng amoxicilin trihydrat) - Công thức phân tử: C16H19N3O5S. 3H2O - Khối lượng phân tử: 419,4. - Tên khoa học: Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – ((R) – 2 – amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabicyclo(3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic[3]. 1.1.1.2. Tính chất vật lý - Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng. - Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế không tan trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng. Amoxicilin dạng muối natri tan tốt trong nước, ít tan trong ethanol và aceton. - Điểm chảy: 194°C[3],[18]. 3 1.1.1.3. Tính chất hóa học  Tính chất của amino acid. - Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng. - Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling).  Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [3].  Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/mL trong nước có pH: 3,5-5,5. Dung dịch 10% trong nước của amoxicilin dạng muối natri có pH 8-10[18]. 1.1.1.4. - Dược động học Bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng (SKD) đường uống cao 70-90%. - Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26- 0,31 L/kg, thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy. Tuy nhiên, khi não bị viêm thì thuốc lại dễ dàng khuếch tán vào. - Thời gian bán thải1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận (khoảng 7 - 20 giờ). - Thải trừ chủ yếu qua thận (80%)[2],[4],[18]. 1.1.1.5. Cơ chế tác dụng - Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại. - Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào. 1.1.1.6. - Phổ tác dụng Với vi khuẩn Gram dương: Các liên cầu, tụ cầu không sinh β- lactamase. 4 - Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H. pylori, Streptococcus pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilusinfluenzae, E. coli,Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp. - Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các Klebsiella và Enterobacter. Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế β-lactamase như kali clavulanat và sulbactam. - Tính đến năm 2000, các chủng đã kháng amoxicilin: Pseudomonas, một số vi khuẩn đường ruột (E. coli, Salmonella typhi, Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus…) [4],[12],[18]. 1.1.1.7. - Chỉ định Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm như viêm xoang, viêm tai giữa, viêm phế quản…và do liên cầu, tụ cầu, phế cầu không sinh β – lactamase. - Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng. - Bệnh lậu. - Nhiễm khuẩn đường mật. - Nhiễm khuẩn da, cơ do vi khuẩn nhạy cảm [2],[4].  Theo khuyến cáo của GlaxoSmithKline: Dạng viên giải phóng kéo dài (GPKD) chứa amoxicilin 1000mg (Augmentin XR) chỉ nên sử dụng trong 2 trường hợp: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và viêm xoang cấp do vi khuẩn đã xác định hoặc nghi ngờ là do tác nhân gây bệnh có sinh β-lactamase. Trường hợp tác nhân gây ra hai bệnh này là phế cầu, chỉ cần điều trị bằng amoxicilin. Trường hợp tác nhân có thêm chủng sinh β-lactamase thì mới dùng loại phối hợp với kali clavulanat[11]. 1.1.1.8. Chống chỉ định - Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào [4]. 5 1.1.1.9. Tác dụng không mong muốn - Thường gặp nhất là ngoại ban (3 – 10%). - Ít gặp hơn là tác dụng trên tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy; và phản ứng quá mẫn như ban đỏ, mày đay, hội chứng Stevens - Johnson. - Hiếm gặp là biểu hiện trên gan: Tăng nhẹ SGOT; trên thần kinh trung ương gây kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn; trên máu gây thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa acid [4]. Liều dùng, cách dùng - Người lớn uống 250-500mg x 3 lần/ngày; tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x 2-3 lần/ngày, tối đa 6g/ngày. - Trẻ em uống 125-250mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50-100mg/kg thể trọng/ngày, chia 3-4 lần [2].  Liều khuyến cáo của GlaxoSmithKline với dạng GPKDhàm lượng 1000mg - Viêm xoang cấp do vi khuẩn: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 10 ngày. - Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 7-10 ngày[11]. 1.1.1.10. Thận trọng - Theo dõi định kỳ chức năng gan thận trong suốt quá trình trị dài ngày. - Kiểm tra tiền sử dị ứng, phát hiện và xử lý các phản ứng quá mẫn. - Thận trọng với phụ nữ có thai và đang cho con bú[4]. 1.1.1.11. Tương tác thuốc - Nifedipin làm tăng hấp thu amoxicilin. - Alopurinol làm tăng khả năng phát ban của amoxicilin. - Probenecid làm giảm thải trừ amoxicilin. - Đối kháng với các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin. 6 - Làm giảm thảii trừ tr methotrexat qua thận, gây độc hoặặc gây suy thận. - Tỷ lệ xuấtt hiện hi viêm gan và vàng da ứ mậtt cao hơn khi dùng amoxicilin phối hợp p với v kali clavulanat[4],[18]. 1.1.2. Đạii cương về v kali clavulanat 1.1.2.1. Công thứcc hóa học h - Công thứcc phân tử: t C8H8KNO5 - Khối lượng ng phân tử: t 237,3 - Tên khoa học: c: Kali (2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethyliden) (2R,3Z,5R) hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1- azabicyclo (3.2.0] 3.2.0] heptan-2-carboxylat heptan [5]. 1.1.2.2. Tính chấtt vật v lý - Bột kếtt tinh màu trắng tr hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm. Dễ tan trong nước, khó tan trong cồn c 960, rất khó tan trong aceton[5]. 1.1.2.3. Dược động ng học h Hấp thu - Dễ hấp p thu qua đư đường uống. Nồng độ kali clavulanat trong huyết thanh đạt tối đa sau 1 – 2 h uống u thuốc. Với liều 5mg/kg kali clavulanat sẽ có trung bình khoảng 3g/mL g/mL kali clavulanat trong huyết thanh. Sự ự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thứcc ăn và tốt t nhất là uống ng sau khi ăn. SKD của c kali clavulanat qua đường uống ng là 75% [4],[7]. Phân bố - Kali clavulanat phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ch ổ bụng, dễ dàng qua nhau thai và thảii qua sữa s mẹ ở nồng độ thấp. Thuốcc ít phân bố b vào đờm, nước bọt. Khả năng liên kết k với protein trong huyếtt tương từ t 22-30% ở nồng độ 1-100g/mL [4],[ ],[7]. 7 Chuyển hóa - Chuyển hóa của kali clavulanat trên cơ thể người chưa được nghiên cứu đầy đủ. Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa chính là 1-amino-4-hydroxybutan-2-one. Chất chuyển hóa này cũng được tìm thấy trong nước tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [7]. Thải trừ - Kali clavulanat thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua cầu thận. Khoảng 30-40% thuốc được thải dưới dạng còn hoạt tính. Thời gian bán thải của kali clavulanat khoảng 1h. Probenecid không ảnh hưởng đến thải trừ của kali clavulanat [4],[7]. Cơ chế tác dụng - Bản thân kali clavulanat có hoạt tính kháng khuẩn yếu nhưng có cấu trúc -lactam gần giống với penicilin nên thuốc ái lực cao và liên kết mạnh với -lactamase: thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym. Vì vậy enzym không còn khả năng hoạt động [3],[4],[7]. 1.2. Hệ màng bao bảo vệ  Bao phim là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất hóa dẻo, chất màu và các chất phụ gia khác lên bề mặt viên. Màng bao phim thường có độ dày từ 10-100 micromet, quá trình bao nhanh ít ảnh hưởng tới viên nhân.  Polyme: Là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất màng bao. Trong bao bảo vệ thường sử dụng HPMC E6, HPMC E15, PVA, Eudragit E.  Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao và nhân bao. Thường phối hợp với các chất hóa dẻo và các polyme tương đối giống nhau về mặt hóa học. Một số chất hóa dẻo thường được hay sử dụng 8 như: glycerin, polyethylen glycol (PEG) 200-6000, 200 6000, dibutyl phtalat, triethyl acetat…  Chất rắn n vô cơ: cơ có tác dụng cải thiện màu sắc màng bao, chống ch dính khi bao và tăng độ dày màng bao, gi giảm lượng polyme cần n ssử dụng.  Chất màu:: làm tăng vẻ v đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt bi sản phẩm, cản sáng để làm tăng độ đ ổn định của thuốc.  Dung môi:: Có vai trò quan trọng tr ng trong quá trình bao, vì chún chúng là phương tiện để hình thành lớp l p màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân tán polyme và các chất ch khác để thu đượcc màng bao liên ttục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Có thểể dùng nước hay dung môi hữuu cơ như methanol, ethanol, isopropanol...[1] 1.3. Các polyme hay sử s dụng cho mục đích bảo vệ 1.3.1 Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)  HPMC là dẫẫn chất của cellulose vớii nhóm thế th là methyl và hydroxypropyl. Các lo loại HPMC khác nhau có tỷ lệ các nhóm thế th khác nhau, thể hiện các đặcc tính hóa lý khác nhau. Màng bao HPMC cứng, c có sức căng cao, ít hút ẩm, bền n với v các yếu tố ngoại môi, không mùi và ít ảnh hưởng tới thời gian rã củaa viên.  HPMC E6: Độ ộ nhớt thấp, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớt 6 mPas. 9  HPMC E15: Độ nhớt thấp, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớt 15mPas[14]. 1.3.2 Eudragit E Eudragit E100:  Công thức  Là sản phẩm trùng hợp của dimethylaminoethyl methacrylat, butyl methacrylat, và methyl methacrylat.  Tính chất vật lý: Hạt trắng tới vàng, mùi amin,độ nhớt thấp, tan trong dung dịch pH nhỏ hơn 5,0, trương nở và thấm với pH trên 5,0[15]. 1.3.3 Polyvinyl Alcohol -Polyvinyl Alcohol (PVA) là một polyme tổng hợp. Số monome của PVA thường từ 500 tới 5000, khối lượng phân tử từ 20000 tới 200000. Khối lượng phân tử của PVA quyết định độ nhớt của dung dịch PVA trong nước. - PVA tan trong nước nóng, ít tan trong cồn 950, không tan trong dung môi hữu cơ. -PVA thường được dùng trong bao phim, bôi trơn, chất ổn định hỗn dịch và tăng độ nhớt[16]. 10 1.4. Các nghiên cứu có liên quan 1.4.1. Các nghiên cứu về dược chất Bersanetti P. A. cùng cộng sự đã nghiên cứu sự ổn định của acid clauvulanic do 3 nguồn cung cấp khác nhau ở nhiều điều kiện nhiệt độ và pH khác nhau. Loại 1 là dạng kết hợp SiO2 và kali clavulanat được cung cấp bởi Gist Brocades, Hà Lan. Loại thứ 2 là kali clavulanat dành cho bào chế từ SmithKline Beecham Laboratory,Brazil và loại thứ 3 là loại được chiết ra từ dịch lên men vi sinh vật. Các mẫu kali clavulanat được pha vào bình nón, lắc đều rồi được định lượng lại tại các thời điểm xác định.Kết quả cho thấykali clavulanat bền ở pH 6,2 trong cả điều kiện thí nghiệm và điều kiện invitro. Các loại kali clavulanat từ các nguồn khác nhau có hằng số tốc độ phân hủy khá tương đồng[8]. Santos V. C. và cộng sựnghiên cứu độ ổn định của acid clauvulanic trong các điều kiện pH, lực ion, nhiệt độ khác nhau. Nghiên cứu sử dụng kali clavulanat (sản xuất từ hãng Galena) và dung dịch chuẩn do Sigma–Aldrich cung cấp. Các mẫu được tiến hành theo dõi độ ổn định trongdung dịch đệm Mcilvain ở các pH 4,0; 6,0; 6,5; 7,2 và 8,0, các nhiệt độ từ 20, 25, 30 và 450C, sau đó định lượng phần acid claulanic còn lại tại thời điểm 3h và 6h. Kết quả nghiên cứu cho thấy kali clavulanat bền nhất trong pH 6,5 và nhiệt độ thấp, đồng thời kết luận pH ảnh hưởng tới độ ổn định của kali clavulanat mạnh hơn nhiệt độ[17]. 1.4.2. Các nghiên cứu về hệ màng bao và quá trình bao BleyO. và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu bao bảo vệ các dược chất nhạy cảm với độ ẩm. Viên được bao bảo vệ là viên nén chứa 100-300 mg bột tỏi đông khô.. Các polyme được khảo sát trong nghiên cứu bao gồm PVA (Opadry AMB), PVA-PEG (Kollicoat IR), HPMC (Methocel® E5; Sepiphim® LP010, Sepiphim® LP761 white, Sepiphim® LP770 white), hỗn dịch bao EC 11 pha sẵn (Aquacoat® ECD), polymethacrylat methylmethacrylat(Eudragit® EPO) và chất hóa dẻo triethyl citrat. Tỷ lệ khối lượng màng bao từ 10 tới 20% khối lượng viên, lượng chất hóa dẻo TEC sử dụng từ 10 tới 25% so với lượng polyme. Sau khi bao, viên được ủ ở 600C trong 3h, bảo quản trong điều kiện nhiệt độ phòng, độ ẩm 75%. Ngay sau khi bao và trong quá trình bảo quản, viên nén được đánh giá về lượng nước hấp thu và hàm lượng dược chất còn lại. Kết quả cho thấy sử dụng màng bao Opadry và Eudragit EPO làm giảm đáng kể lượng nước hấp thụ trong quá trình bảo quản, từ đó làm giảm đáng kể sự phân hủy của dược chất[10]. Trong một nghiên cứu khác của nhóm tác giả trên về tầm quan trọng của trạng thái polyme tới khả năng chống ẩm của màng bao.Các polyme được khảo sát gồm Methocel E5(HPMC E5), Eudragit EPO và Opadry (PVA). Viên trần được sử dụng trong nghiên cứu là viên nén chứa 100 mg bột tỏi đông khô. Viên sau khi bao tăng 10% khối lượng, được bảo quản trong nhiều điều kiện khác nhau, với nhiệt độ từ 2-370C và các độ ẩm khác nhau bằng các dung dịch bão hòa muối NaNO3 (72,3% RH), NaCl (74,4% RH), ZnSO4 (84,9% RH), CuSO4 (97,9% RH), nước tinh khiết (100,0% RH). Tại các thời điểm xác định trong quá trình bảo quản, viên bao được lấyngẫu nhiên và đánh giá về lượng nước hấp thụ. Sử dụng phương pháp quét nhiệt vi sai (DSC) và nhiễu xạ tia X để khảo sát tính chất màng bao. Nghiên cứu đã đưa ra kết luận: có sự khác biệt lớn giữa tốc độ thấm nước qua màng của ba màng bao sử dụng. HPMC E5 cho kết quả tốc độ hấp thu nước vào viên nén cao nhất. Điều này giải thích bằng tính thân nước của polyme và sự trương nở của HPMC trong quá trình nước hấp thụ vào trong viên. Eudragit E có tốc độ hấp thu chậm nhất. Còn PVA có đồ thị tốc độ hấp thu nước khác hẳn với 2 polyme trên. Giai đoạn đầu, màng bao PVA có khả năng ngăn hơi nước khá tốt, nhưng sau đó tốc độ hấp thu nước của viên tăng lên theo thời gian, tới một giá 12 trị cực đại rồi giảm xuống. Hiện tượng được giải thích bằng việc thay đổi cấu trúc của PVA trong quá trình hơi nước thấm vào trong, sau giai đoạn này, lượng nước trong viên tăng lên, làm giảm gradien của độ ẩm và làm giảm động lực của quá trình thấm nước, do đó tốc độ hấp thụ nước giảm xuống. Nghiên cứu chỉ ra tốc độ hấp thu nước của màng bao PVA tại các độ ẩm và nhiệt độ khác nhau. Với cả độ ẩm và nhiệt độ, tốc độ hấp thu đều chia làm 2 vùng tuyến tính riêng biệt. Tại nhiệt độ phòng, môi trường có độ ẩm dưới 66%, tốc độ hấp thu nước của viên gần như không đáng kể (đồ thị có độ dốc thấp). Khi độ ẩm tăng, tốc độ hấp thu nước tăng mạnh. Khi khảo sát ảnh hưởng của yếu tố nhiệt độ, tại môi trường độ ẩm 75%, khi nhiệt độ dưới 160C thì tốc độ hấp thu nước của viên rất thấp Khi nhiệt độ tăng lên, tốc độ hấp thu nước của viên cũng tăng mạnh.[9].
- Xem thêm -