Tài liệu Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên Venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS. Vũ Thị Thu Giang 2. Ds. Lê Văn Lâm Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế - Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: TS. Vũ Thị Thu Giang là người thầy đã luôn quan tâm, tận tình hướng dẫn, giúp tôi có những định hướng chính xác trong quá trình làm nghiên cứu. Tôi cũng xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới: ThS. Nguyễn Văn Hà DS Lê Văn Lâm là người đã luôn hỗ trợ và đưa ra những ý kiến thiết thực cho tôi trong thời gia làm thực nghiệm. Trong thời gian làm khóa luận tốt nghiệp tại bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội tôi đã may mắn nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên ở bộ môn, nếu không có sự giúp đỡ đó khóa luận của tôi sẽ rất khó có thể hoàn thành được. Vì vậy qua khóa luận này tôi muốn gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới các thầy cô và các anh chị đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong thời gian vừa qua. Và tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn của mình đến toàn thể thầy cô trong ban giám hiệu nhà trường, các phòng ban và cán bộ nhân viên trong trường đã đã dạy dỗ, dìu dắt tôi trong suốt 5 năm học tại trường. Cuối cùng, cho tôi gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới gia đình, bạn bè, những người thân thiết đã luôn động viên và là chỗ dựa tinh thần cho tôi từ những ngày đầu tiên cho đến khi tôi hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp dược sĩ như ngày hôm nay. Hà Nội, tháng 5 năm 2014 Sinh viên Nguyễn Thị Thủy MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN .....................................................................................2 1.1. Venlafaxin ........................................................................................................2 1.1.1. Tính chất lý hóa .........................................................................................2 1.1.2. Công thức cấu tạo ......................................................................................2 1.1.3. Tác dụng dược lý .......................................................................................2 1.1.4. Dược động học ..........................................................................................3 1.1.5. Chỉ định, dạng dùng và liều dùng .............................................................3 1.1.6. Phương pháp định lượng ...........................................................................4 1.1.7. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trường .............................................4 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài .................................................................................5 1.2.1. Khái niệm .................................................................................................5 1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài ...........................................................5 1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ..........................................5 1.2.4. Một số yêu cầu về dược chất bào chế dạng giải phóng kéo dài ................6 1.2.5. Hệ giải phóng kéo dài theo cơ chế trương nở / ăn mòn ............................7 1.2.6. Đánh giá chất lượng thuốc giải phóng kéo dài..........................................8 1.3. Tối ưu hóa ........................................................................................................8 1.3.1. Khái niệm ..................................................................................................8 1.3.2. Biến đầu vào và biến đầu ra ......................................................................9 1.3.3. Thiết kế thí nghiệm ...................................................................................9 1.3.4. Trình tự thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa ................................................9 1.4. Một số nghiên cứu về thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài ..........................10 CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................16 2.1. Nguyên liệu và thiết bị ...................................................................................16 2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................16 2.1.2. Thiết bị ....................................................................................................17 2.2. Nội dung nghiên cứu ......................................................................................17 2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................17 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén venlafaxin 75mg giải phóng kéo dài cốt thân nước .....................................................................................................17 2.3.2. Phương pháp đánh giá .............................................................................18 2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ....................22 CHƢƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...........................................................24 3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch venlafaxin hydroclorid trong môi trường nước ...............................24 3.2. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của viên đối chiếu .................................25 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược tới khả năng giải phóng dược chất.26 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của từng tá dược .....................................................26 3.3.2. Khảo sát sự kết hợp của các tá dược kiểm soát giải phóng.....................30 3.4. Thiết kế nghiên cứu và tối ưu hóa viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ..35 3.4.1. Lựa chọn biến công thức và thiết kế, tiến hành thí nghiệm ....................35 3.4.2. Ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng dược chất ....39 3.4.3. Lựa chọn công thức tối ưu ......................................................................42 3.5. Đánh giá viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ bào chế theo công thức tối ưu .....................................................................................................43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................46 TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................47 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung ANOVA Phân tích phương sai (Analysis of Variance) BP Dược điển Anh (The British Pharmacopoeia) CA Cellulose acetat CT Công thức DCP Dicalxi phosphat EP Dược điển châu Âu (European Pharmacopoeia) GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose Mg stearat Magnesi stearat NaCMC Natri carboxy methyl cellulose ODV O-desmethylvenlafaxin PVP Polyvinyl pyrolidon TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopoeia) WHO Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization) HEC Hydroxy ethyl cellulose PEG Poly (ethylen glycol) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trường .................................................4 Bảng 2: Nguyên liệu, tá dược dùng trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài .......................................................................................................................16 Bảng 3: Yêu cầu về độ hòa tan theo tiêu chuẩn cơ sở của viên đối chiếu ................21 Bảng 4: Nồng độ và mật độ quang đo được của dung dịch venlafaxin tại bước sóng λ = 235 nm ........................................................................................................24 Bảng 5: Kết quả thử hòa tan viên đối chiếu (n=6) ...................................................25 Bảng 6: Thành phần các mẫu viên nghiên cứu chứa các loại tá dược kiểm soát giải phóng khác nhau ................................................................................................27 Bảng 7: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên nghiên cứu chứa các loại tá dược kiểm soát giải phóng khác nhau .........................................................................................28 Bảng 8: Thành phần các mẫu viên có sự kết hợp các tá dược kiểm soát giải phóng .........................................................................................................................31 Bảng 9: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên có sự kết hợp các tá dược kiểm soát giải phóng ..................................................................................................................31 Bảng 10: Biến đầu vào và các khoảng biến thiên .....................................................35 Bảng 11: Tỷ lệ của các tá dược kiểm soát giải phóng trong 17 công thức thực nghiệm .......................................................................................................................36 Bảng 12: Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng bột và chất lượng viên của 17 công thức thực nghiệm ..................................................................................37 Bảng 13: Kết quả thử hòa tan của 17 mẫu viên thực nghiệm (n=6) .........................38 Bảng 14: Giá trị R2 ....................................................................................................39 Bảng 15: Ảnh hưởng của các yếu tố đến sự giải phóng dược chất ...........................39 Bảng 16: Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của công thức tối ưu ........................43 Bảng 17: Kết quả thử hòa tan của các mẻ tối ưu và viên đối chiếu .........................44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: Các bước bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài..........................18 Hình 2: Đường chuẩn của dung dịch venlafaxin hydroclorid trong môi trường nước ở bước sóng λ=235 nm .....................................................................................24 Hình 3: Đồ thị giải phóng venlafaxin của viên đối chiếu .........................................26 Hình 4: Đồ thị giải phóng dược chất của các mẫu viên nghiên cứu chứa các loại tá dược kiểm soát giải phóng khác nhau ...................................................................29 Hình 5: Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100M đến giải phóng dược chất .................32 Hình 6: Ảnh hưởng của tỷ lệ NaCMC tới giải phóng dược chất ..............................33 Hình 7: Ảnh hưởng của tỷ lệ DCP tới giải phóng dược chất ....................................34 Hình 8: Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaCMC đến giải phóng dược chất của viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ DCP là 18 %). .............................................41 Hình 9: Mặt đáp ảnh hưởng của NaCMC và DCP đến giải phóng dược chất của viên venlafaxin 400 mg (tỷ lệ HPMC K100M là 20 %) ...........................................41 Hình 10: Mặt đáp ảnh hưởng của DCP và HPMC K100M đến giải phóng dược chất của viên venlafaxin 400 mg ( tỷ lệ NaCMC là 10 %) .......................................42 Hình 11: Đồ thị giải phóng venlafaxin của 3 mẻ viên tối ưu ...................................45 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay trên thế giới trầm cảm là một căn bệnh vô cùng phổ biến, theo tổ chức y tế thế giới (WHO), ước tính có khoảng 350 triệu người (tương ứng 5% dân số thế giới) bị mắc chứng bệnh này, tại Việt Nam con số này là 3 – 5% [9]. Bệnh thường xuất hiện với các triệu chứng như âu lo, chán nản sâu sắc, mất hứng thú, xa lánh các hoạt động, luôn trong trạng thái tuyệt vọng và rối loạn bữa ăn, giấc ngủ [5]. Trầm cảm nếu không được điều trị kịp thời sẽ làm giảm chất lượng cuộc sống của cá nhân, gia đình, xã hội và xấu nhất là tự sát. Cũng theo WHO, bệnh trầm cảm cướp đi mỗi năm trung bình 850.000 mạng người [10]. Venlafaxin là một chất thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc Serotonin và nonepinephrin (SNRIs). Xét về tác dụng chống trầm cảm của venlafaxin, một số công trình nghiên cứu đã cho thấy venlafaxin có tác dụng tương đương với các thuốc chống trầm cảm như các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), các thuốc ức chế chọn lọc tái hấp thu serotonin (SSRIs). Bên cạnh đó venlafaxin cũng gây ít tác dụng phụ lên người sử dụng hơn so với các thuốc chống trầm cảm khác [3], [16], [17]. Venlafaxin có thời gian bán thải khoảng 5 giờ, khi sử dụng thuốc ở dạng thuốc quy ước mỗi ngày bệnh nhân phải dùng từ 2 đến 3 lần. Dạng bào chế GPKD có ưu điểm là giảm số lần dùng thuốc trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. Ở Việt Nam hiện nay chúng tôi chưa thấy công trình nghiên cứu nào về kỹ thuật bào chế dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin được công bố. Vì lý do đó chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng được công thức bào chế tối ưu cho viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ với tá dược cốt thân nước. 2 CHƢƠNG I : TỔNG QUAN 1.1. Venlafaxin 1.1.1. Tính chất lý hóa Bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan tốt trong nước, metanol. Độ hòa tan trong nước là 572 mg/ml. Ít tan hoặc không tan trong aceton. Khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [14], [29]. 1.1.2. Công thức cấu tạo Me 2 N CH 2 CH OH MeO · HCl  Công thức phân tử: C17H27NO2 HCl  Tên khoa học: (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl) ethyl] cyclohexanol hydrochlorid  Phân tử lượng: 313,9 g/mmol [14]. 1.1.3. Tác dụng dƣợc lý Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin. 3 Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tương tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic. Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể tránh được độc tính lên tim như khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt động của monoamine oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm sau khi dùng trường diễn mới làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin được cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [15], [20], [22]. 1.1.4. Dƣợc động học Venlafaxin được hấp thu tốt qua đường uống, ít nhất 92% của liều dùng được hấp thu. Venlafaxin và ODV được bài tiết qua đường nước tiểu venlafaxin bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính của nó là odesmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin như venlafaxin. Liên kết protein huyết tương của venlafaxin và ODV lần lượt là 27% và 30%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của venlafaxin và ODV tương ứng là từ 33 đến 172 ng/ml và từ 61 đến 325 ng/ml. Thời gian bán thải của venlafaxin và ODV lần lượt là 5 và 11 tiếng, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [16], [18]. 1.1.5. Chỉ định, dạng dùng và liều dùng  Chỉ định: Chống trầm cảm, không dùng cho những người gầy yếu do có thể làm giảm thể trọng [10].  Dạng dùng: - Viên nén 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg venlafaxin hydroclorid - Viên nang 37,5 mg, 75 mg, 150 mg venlafaxin hydroclorid [3], [10].  Liều dùng: người lớn 100 – 150 mg/24 giờ, tối đa 375 mg/ngày[27]. 4 1.1.6. Phƣơng pháp định lƣợng Theo Dược điển Mỹ 37 (2014), định lượng venlafaxin hydroclorid theo phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): Pha động: Dung dịch đệm phosphat pH 3,0 – acetonitril = 70 : 30, mẫu chuẩn và mẫu thử được pha trong methanol. Dựa vào pic đáp ứng của mẫu chuẩn và mẫu thử tính toán ra hàm lượng venlafaxin hydroclorid trong mẫu thử từ đó suy ra hàm lượng venlafaxin hydroclorid trong viên [29]. Theo Dược điển Anh (2010) định lượng venlafaxin hydroclorid bằng phương pháp chuẩn độ đo thế: hòa tan 0,25 mg hoạt chất trong dung dịch bao gồm 5 ml acid hydroclorid 0,01M và 50 ml ethanol (96%), dung dịch thêm vào là NaOH 0,1 M. Đọc thể tích dung dịch NaOH đã thêm vào khi xuất hiện bước nhảy. 1ml dung dịch NaOH tương đương 31,39 mg C17H28ClNO2 [14]. 1.1.7. Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trƣờng Bảng 1: Một số chế phẩm venlafaxin trên thị trường Dạng bào chế Tên biệt dƣợc Viên nén GPKD Venlafaxin 24 giờ STADA Hàm lƣợng Hãng sản xuất 75 mg STADA Viên nang giải phóng chậm 24 Torrent Venlift OD 75 mg giờ Pharmaceuticals limitted Viên nang giải phóng chậm 24 Effexor XR 75 mg Wyeth Co.Ltd giờ Viên nang GPKD 24 giờ Viên nén GPKD 24 giờ Sun Veniz XR 375 mg pharmaceuticals industries Co.ltd Intas Ventab XL 75 mg pharmaceuticals Pvt.ltd 5 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1. Khái niệm Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Theo dược điển Mỹ, thuốc GPKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh [1]. 1.2.2. Phân loại thuốc giải phóng kéo dài Hiện nay chưa có cách phân loại rõ ràng. Theo các tài liệu chính thống có thể chia thành các loại sau: thuốc giải phóng kéo dài, thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại đích [1] . 1.2.3. Ƣu nhƣợc điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3.1. Ưu điểm  Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.  Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc… Từ đó đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh.  Nâng cao được sinh khả dụng (SKD) của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn.  Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó giảm giá thành của một liệu trình điều trị [1]. 1.2.3.2. Nhược điểm  Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. 6  Tác dụng lâm sàng của thuốc phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật bào chế và những thay đổi sinh học trong cơ thể người bệnh.  Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng GPKD [1]. 1.2.4. Một số yêu cầu về dƣợc chất bào chế dạng giải phóng kéo dài 1.2.4.1. Độ tan Độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu dược chất. Mối quan hệ giữa tốc độ hấp thu và độ tan được thể hiện qua phương trình NoyesWithney: dC = KD.A.Cs dt Trong đó: KD: hằng số tốc độ hòa tan. A: tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan. Cs: nồng độ bão hòa của dược chất. Như vậy, tốc độ hấp thu tỷ lệ thuận với giới hạn hòa tan dược chất. Nếu dược chất có độ tan nhỏ sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, do đó không cần chế dưới dạng GPKD. Ngược lại với dược chất quá dễ tan trong nước thường hấp thu nhanh và dễ gây hiện tượng đỉnh nồng độ trong máu vượt quá giới hạn an toàn tối thiểu. Do vậy, thuốc GPKD thường chứa dược chất tương đối dễ tan trong nước (> 0,1 mg/ml). 1.2.4.2. Hệ số phân bố dầu nước Dược chất sau khi được đưa vào cơ thể phải khuếch tán qua nhiều loại màng sinh học khác nhau. Phần lớn màng sinh học có bản chất là lipoprotein, do đó dược chất phải có một hệ số phân bố thích hợp mới thấm được qua màng. Các dược chất có hệ số phân bố D/N khoảng 1000 thích hợp để bào chế dạng GPKD. Ngoài ra một số đặc điểm về độ ổn định, liên kết protein huyết tương, các yếu tố sinh học của dược chất cũng liên quan đến tác dụng kéo dài của thuốc. 7 1.2.5. Hệ giải phóng kéo dài theo cơ chế trƣơng nở / ăn mòn Có nhiều cách để kiểm soát giải phóng dược chất từ dạng thuốc GPKD như sử dụng hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt trơ khuếch tán, hệ màng bao hòa tan, hệ cốt trương nở/ ăn mòn, hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu, trao đổi ion…Nhưng trong phạm vi đề tài này, chúng tôi chỉ đề cập đến hệ cốt trương nở/ ăn mòn. 1.2.5.1. Nguyên tắc cấu tạo của hệ cốt Dược chất được phối hợp với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất. 1.2.5.2. Quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt  Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.  Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.  Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt.  Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài. Như vậy quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất qua lớp gel. Sự khuếch tán dược chất biểu thị theo phương trình Noyes- Withney: dC D = .A.(Cs - C) dt h Trong đó: D: hệ số khuếch tán dược chất. H: bề dày khuếch tán. A: tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan. Cs: nồng độ bão hòa của dược chất. C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan. Ưu điểm của hệ cốt trương nở/ ăn mòn là kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại dược chất. Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc và dễ 8 kiếm. Một số nguyên liệu tạo cốt hay dùng là alginat, gôm adragant, gôm Xanthan, CMC, HPMC… Nhược điểm của hệ là khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc không. Bên cạnh đó sự phân hủy của cốt phụ thuộc nhiều vào các yếu tố ngoại môi như pH và hệ enzym trong đường tiêu hóa [1]. 1.2.6. Đánh giá chất lƣợng thuốc giải phóng kéo dài Chất lượng thuốc GPKD thường được đánh giá theo hai tiêu chí quan trọng nhất là: tính an toàn – hiệu quả và khả năng kéo dài tác dụng. 1.2.6.1. Đánh giá tính an toàn và hiệu quả Yêu cầu đánh giá tính an toàn và hiệu quả tùy thuộc vào loại thuốc GPKD:  Với thuốc GPKD chứa dược chất đã có dạng quy ước được phép lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá sinh khả dụng (SKD) của thuốc GPKD so với dạng quy ước: nồng độ dược chất trong máu hoặc dược chất bài tiết trong nước tiểu ở trạng thái cân bằng phải tương đương với chế độ nhiều liều của dạng qui ước.  Với thuốc GPKD chứa dược chất đã có dạng GPKD được phép sản xuất lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD tương đối của thuốc nghiên cứu so với dạng GPKD đã có: chế phẩm nghiên cứu phải tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu. 1.2.6.2. Đánh giá tính chất kéo dài: Thuốc GPKD phải thể hiện đúng mô hình kéo dài như đã thiết kế. Muốn vậy trước hết phải kéo dài quá trình giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc. Do đó tính chất kéo dài của thuốc được đánh giá về giải phóng dược chất in vitro, và sinh khả dụng in vivo [1]. 1.3. Tối ƣu hóa 1.3.1. Khái niệm Tối ưu hóa một công thức hay một quy trình bào chế là việc tìm công thức, thông số (hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt kết quả tốt nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thí nghiệm. 9 1.3.2. Biến đầu vào và biến đầu ra  Biến đầu ra (còn gọi là biến phụ thuộc hay đáp ứng): là các kết quả của thí nghiệm mà người làm thí nghiệm thấy cần phải đo đạc và đánh giá. Ví dụ: độ rã, độ hòa tan, độ đồng đều khối lượng…  Biến đầu vào (còn gọi là biến độc lập hay yếu tố): là những biến mà người làm thí nghiệm có thể thay đổi giá trị của nó khi tiến hành thí nghiệm và sự thay đổi này sẽ kéo theo sự thay đổi giá trị của biến đầu ra. Ví dụ: lực dập, tá dược, nhiệt độ sấy,… 1.3.3. Thiết kế thí nghiệm Thiết kế thí nghiệm là phương pháp lập kế hoạch và tiến hành thực nghiệm để thu nhận được thông tin tối đa từ tập hợp các dữ liệu thí nghiệm trong sự có mặt của nhiều yếu tố có thể làm biến đổi kết quả thí nghiệm với số thí nghiệm tối thiểu. 1.3.4. Trình tự thiết kế thí nghiệm và tối ƣu hóa  Xác định biến đầu ra cần tối ưu hóa và yêu cầu của chúng.  Xác định các biến đầu vào có khả năng ảnh hưởng đến biến đầu ra.  Sàng lọc: thiết kế các thí nghiệm sơ bộ nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến đầu vào lên các biến đầu ra để loại bỏ các biến đầu vào không hoặc ít ảnh hưởng.  Thiết kế và tiến hành thí nghiệm để phân tích ảnh hưởng của các biến đầu vào còn lại lên các biến đầu ra. Từ các kết quả thí nghiệm, xây dựng mối quan hệ giữa các biến đầu ra và các biến đầu vào.  Tối ưu hóa các biến đầu ra dựa trên các mối quan hệ đã xây dựng để tìm các giá trị tối ưu của các biến đầu vào.  Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến đầu vào vừa tìm được để kiểm tra và điều chỉnh nếu cần.  Triển khai sản xuất trên quy mô bán công nghiệp và công nghiệp [7], [8], [11], [13]. 10 1.4. Một số nghiên cứu về thuốc venlafaxin giải phóng kéo dài  Bagdiya Omprakash và các cộng sự đã nghiên cứu và đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng venlafaxin của các polyme như HPMC K4M, HPMC K100M, Novocoat K100M, gôm xanthan, Polyox, Carbopol. Viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thẳng. Tiến hành thử hòa tan viên với các điều kiện: tốc độ khuấy 50 vòng /phút, 900 ml nước cất, nhiệt độ 37±0,5ºC, viên đối chiếu là VENTAB XL 75. Mô hình động học giải phóng phù hợp nhất là phương trình Korsmeyer – Peppas. Kết quả thử giải phóng cho thấy mẫu viên bao gồm Novocoat K100M, gôm xan than không đạt tiêu chuẩn kiểm soát giải phóng của viên GPKD. Mẫu viên gồm HPMC K4M và các loại Carbopol khác nhau kiểm soát giải phóng khá tốt những giờ đầu do khả năng trương nở và tạo gel nhanh (trong 5 h đầu chỉ giải phóng 24%) nhưng sau 24h chỉ giải phóng tối đa 66 %. Công thức kết hợp HPMC K100M với Starch 1500 tạo ra viên có kết quả giải phóng tương đương viên chuẩn nhưng khối bột không đạt về khả năng chịu nén. Tiếp tục khảo sát sự kết hợp giữa HPMC K100M và carbopol 71G tác giả nhận thấy thấy khả năng giải phóng dược chất tăng đều đặn, sau 24 giờ dược chất trong viên đã được giải phóng hoàn toàn. Công thức được chọn để tối ưu hóa là công thức kết hợp giữa Methocel K100M và Polyox WSR 303. Phần trăm giải phóng ở 5h, 10h, 15h, 24h lần lượt là 39,07 %; 59,12%; 70,16%; 79,42%. Chỉ số f2 = 61,48 cho thấy khả năng giải phóng của viên tối ưu tương đương với viên chuẩn [22].  Panmu. Sandhya và cộng sự đã khảo sát và xây dựng công thức viên nén venlafaxin kéo dài theo cơ chế áp xuất thẩm thấu. Các nguyên liệu được sử dụng để khảo sát, xây dựng công thức bao gồm: venlafaxin HCl, HPMC K4M, K15M, E15M, cellulose acetat, NaCMC, mannitol, lactose, PEG-400, magnesi stearat và talc. Tạo viên nén lõi: Tất cả các thành phần được cân và rây qua rây số 85. Ngoại trừ tá dược trơn (magnesi stearat, talc), tá dược dính polyvinylpyrrolidon (PVP), các thành phần còn lại được trộn đều và làm ẩm với dung dịch PVP 10 % sau đó tạo cốm bằng cách cho khối bột tạo thành qua rây số 18. Làm khô bằng cách sấy ở 600C trong 3-4 giờ, hàm lượng ẩm còn lại khoảng 2-4%. Cốm khô được rây qua 11 rây số 26 và trộn với bột talc, magnesi stearat, tạo thành viên nén có đường kính 9 mm và lực nén khoảng 4,5-5 kg/cm2. Bao viên nén lõi: Viên nén lõi sẽ được bao bởi màng bao bán thấm là dung dịch cellulose acetat (CA) cùng với dầu thầu dầu (tổng CA là 20%) như là chất hóa dẻo. Sử dụng nồi bao vách ngăn, hình quả lê, bằng thép không gỉ. Chuẩn bị dung dịch bao: CA được cân, hòa tan trong cốc đang có sẵn aceton và khuấy. Tiếp tục khuấy cho đến khi thu được dung dịch trong. PEG 400 được hòa tan trong một cốc khác với lượng nước đã được xác định trước. Chuyển từ từ dung dịch PEG 400 sang cốc đang có dung dịch AC và khuấy. Quy trình bao: Viên nén lõi được đặt cùng với viên nén giả dược, nồi bao được quay với tốc độ 60 vòng/phút. Quá trình bao được bắt đầu với nhiệt độ khí đầu ra 280C. Dung dịch bao được phun với tốc độ 12-14 ml/phút và áp suất không khí được giữ ở 30-35lb/in2. Nhiệt độ khí đầu ra được duy trì là 280C bằng cách duy trì nhiệt độ khí đầu vào là 45-500C. Viên nén thu được sau khi bao được làm khô ở 600C trong 16 giờ. Đánh giá độ hòa tan in vitro in môi trường acid HCl pH 1,2 trong 2 giờ và trong môi trường đệm pH 6,8 trong 6 giờ tiếp theo đó, thể tích môi trường 900 ml, thiết bị cánh quấy và tốc độ quay là 50 vòng/phút. Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng: Các công thức chứa venlafaxin HCl và HPMC K4M với các tỷ lệ 1:1, 1:2 và 1:0,5 không giải phóng được tối đa hoạt chất tại thời điểm 8 giờ. Với các công thức chứa venlafaxin HCl và HPMC K15M với các tỷ lệ khác nhau, công thức có tỷ lệ venlafaxin HCl và HPMC K15M 1:1 cho thấy giải phóng 98,7% hoạt chất tại thời điểm 8 giờ. Các công thức chứa venlafaxin HCl và NaCMC với các tỷ lệ khác nhau cho thấy hoạt chất giải phóng hoàn toàn sau 6 giờ. Các công thức chứa venlafaxin HCl, HPMC K15M và manitol được bào chế bằng kỹ thuật dập thẳng thì giải phóng hoạt chất hoàn toàn sau 2 giờ [23].  Sapna N. Makhija và các cộng sự đã nghiên cứu khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của các polyme khác nhau như HPMC (K100M và K15M), cellulose acetat (CA), eudragit RSPO (E-RS), ethylcellulose (EC). Sự ảnh hưởng của tỷ lệ các polyme đến khả năng giải phóng dược chất cũng được đưa vào nghiên cứu. Tác giả đã tiến hành khảo sát một số công thức và chọn ra polyme 12 thích hợp nhất để cấu tạo nên hệ cốt cho viên giải phóng kéo dài venlafaxin là HPMC K100M kết hợp với một tỷ lệ tối ưu ethylcellulose / eudragit. Điều kiện thử hòa tan là: tốc độ khuấy 50 vòng /phút, 900 ml nước cất, nhiệt độ 37±0,5ºC. Viên chuẩn là viên nang chứa pellets GPKD của venlafaxine HCl tương đương 75 mg venlafaxin. Phương trình động học được dùng để phân tích số liệu là Higuchi [20].  Shital Bhavin Butani và cộng sự đã nghiên cứu bào chế ra viên nén venlafaxin GPKD 3 lớp sử dụng gôm xanthan và polyethylen oxid. Phương pháp: viên nén venlafaxin HCl 150 mg GPKD được tạo ra bằng phương pháp xát hạt ướt, dược chất được cho vào lớp giữa với một lượng polyme. Hai lớp ngoài cùng được tạo bởi lượng polyme còn lại và các tá dược khác. Hạt và viên nén tạo ra đều được đánh giá theo tiêu chuẩn. Viên tối ưu được đánh giá khả năng giải phóng trong các môi trường pH khác nhau với sự có mặt của ethanol. Kết quả: hạt trơn chảy tốt. Khả năng giải phóng của viên thử cũng tương đương với viên chuẩn Effexor khi thay đổi tỷ lệ polyme trong lớp giữa cũng như hai lớp ngoài. Cần tăng thêm lượng polyethylen oxid lên so với gôm xanthan vì Polyethylen oxid có khả năng hút nước cao và tạo ra hàng rào gel yếu. Mẫu viên tối ưu có khả năng giải phóng dược chất không phụ thuộc vào pH môi trường cũng như sự có mặt của ethanol. Sự hòa tan của viên chuẩn và viên thử tuân theo phương trình động học Weibull. Kết luận: Viên nén nhiều lớp cấu tạo từ các polyme thân nước, gôm xanthan hoặc polyethylen oxid có khả năng kéo dài giải phóng dược chất venlafaxin [26].  Nguyễn Văn Hà đã nghiên cứu bào chế viên nén venlaffaxin GPKD bằng phương pháp dập thẳng với các tác nhân kiểm soát giải phóng như HPMC K100M, Precirol, Compritol, NaCMC, HPC. Điều kiện thử hòa tan như sau: tốc độ khuấy 50 vòng /phút, 900 ml nước cất, nhiệt độ 37±0,5ºC. Viên đối chiếu là Effexor XR 75 mg. Kết quả thu được là các mẫu viên sử dụng Precirol và Compritol đều giải phóng nhanh, sau 4h đã cho kết quả giải phóng lần lượt là 83 – 95 % và 89,5 – 100,6%. Do đó các tá dược béo chỉ được dùng kết hợp với các tá dược kiểm soát giải phóng khác để bào chế viên GPKD. Hệ cốt GPKD bao gồm