Tài liệu Nghiên cứu viên nén Glipizid giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước HPMC

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ============ TRẦN VĂN ĐƯỢC NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT THÂN NƯỚC HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ============ TRẦN VĂN ĐƯỢC NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT THÂN NƯỚC HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Duy Thư DS.Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành sâu sắc tới: Ths. Nguyễn Duy Thư DS. Trần Ngọc Bảo Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận này trong suốt thời gian qua. Tôi chân thành cảm ơn : TS. Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Nguyễn Hạnh Thuỷ Đã luôn bên cạnh hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và động viên tinh thần tôi trên con đường học tập và nghiên cứu khoa học. Tôi cũng xin tỏ lòng cảm lòng cảm ơn toàn thể các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên tại Bộ môn Công Nghiệp Dược, các thầy cô, anh chị tại Phòng thí nghiệm trung tâm - Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khoá luận này. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, các thầy cô trong trường và tất cả bạn bè đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Trần Văn Được MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .................................................................................. 2 1.1. Glipizid ...................................................................................................... 2 1.1.1. Công thức cấu tạo ..............................................................................................2 1.1.2. Tính chất lý hóa ..................................................................................................2 1.1.3. Dược động học ...................................................................................................2 1.1.4. Chỉ định, cách dùng và liều dùng ..................................................................3 1.1.5. Quá liều và xử trí ...............................................................................................3 1.1.6. Phương pháp định lượng..................................................................................3 1.1.7. Một số chế phẩm glipizid trên thị trường ....................................................4 1.2. Thuốc tác dụng kéo dài............................................................................... 4 1.2.1. Khái niệm: ...........................................................................................................4 1.2.2. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài ...................................................................5 1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài ...........................................5 1.2.4. Các hệ giải phóng kéo dài ...............................................................................6 1.2.5. Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài ..............................................9 1.3. Tối ưu hoá ................................................................................................ 10 1.3.1. Khái niệm: .........................................................................................................10 1.3.2. Biến đầu vào và biến đầu ra:.........................................................................11 1.3.3. Thiết kế thí nghiệm .........................................................................................11 1.3.4. Trình tự tiến hành thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá ..............................11 1.4. Một số nghiên cứu về glipizid .................................................................. 12 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 14 2.1. Nguyên liệu, thiết bị ................................................................................. 14 2.1.1. Nguyên liệu........................................................................................................14 2.1.2. Thiết bị ................................................................................................................14 2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 15 2.3. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 15 2.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng áp dụng cho thử hoà tan viên...15 2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài cốt thân nước. ......................................................................................................................17 2.3.3. Phương pháp đánh giá một số tiêu chuẩn viên nén glipizid .................18 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 22 3.1. Thẩm định phương pháp định lượng ......................................................... 22 3.1.1. Tính đặc hiệu .....................................................................................................22 3.1.2. Độ chính xác......................................................................................................22 3.1.3. Độ đúng ..............................................................................................................23 3.1.4. Độ tuyến tính .....................................................................................................23 3.2. Khảo sát công thức viên ........................................................................... 24 3.2.1. Khảo sát khả năng giải phóng dược chất glipizid từ viên chuẩn Glipizide XL trong môi trường đệm phosphat ....................................................24 3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính tới khả năng giải phóng dược chất ..................................................................................................................................25 3.2.3.Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn tới khả năng giải phóng dược chất .......................................................................................................... 27 3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn tới khả năng giải phóng dược chất ..................................................................................................................................29 3.3. Thiết kế nghiên cứu và tối ưu hoá công thức viên nén glipizid giải phóng kéo dài ............................................................................................................ 30 3.3.1. Lựa chọn biến công thức và thiết kế thí nghiệm .....................................30 3.3.2. Phân tích bảng tính quy luật của thí nghiệm.............................................32 3.3.3. Lựa chọn công thức tối ưu ...........................................................................36 3.3.4. Đánh giá công thức tối ưu .............................................................................36 3.3.5. Đề xuất tiêu chuẩn viên…………………………………….………39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................................. 40 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT CMC Carboxymethyl cellulose CT Công thức DCP Dicalci phosphat EC Ethyl cellulose EtOH Ethanol GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose MC Methyl cellulose Na CMC Natri carboxymethyl cellulose PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinylpyrolidon SKD Sinh khả dụng PVC Polyvinyl clorid DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1: Các chế phẩm của glipizid trên thị trường 4 Bảng 1.2: Phân loại các hệ giải phóng kéo dài 6 Bảng 1.3: Giới hạn hoà tan của ba lần thử 9 Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dược dùng trong bào chế viên nén glipizid GPKD 14 Bảng 3.1: Độ chính xác của phương pháp định lượng glipizid 22 Bảng 3.2: Độ đúng của phương pháp định lượng 23 Bảng 3.3: % giải phóng dược chất từ viên Glipizide XL 24 Bảng 3.4: Công thức viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá dược dính 26 Bảng 3.5: % giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá 26 dược dính 5; 10; 15% Bảng 3.6: Thành phần công thức có loại, tỷ lệ tá dược độn khác nhau 28 Bảng 3.7: Thành phần công thức khi thay đổi tỷ lệ tá dược trơn 29 Bảng 3.8: Biến độc lập và các khoảng biến thiên 31 Bảng 3.9: Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc 32 Bảng 3.10: Giá trị R2 32 Bảng 3.11: Công thức tối ưu 36 Bảng 3.12: Thành phần công thức tối ưu 36 Bảng 3.13: Hàm ẩm các lô tối ưu 37 Bảng 3.14: Độ đồng đều khối lượng viên 38 Bảng 3.15: % giải phóng glipizid từ các lô và viên đối chiếu theo thời gian 38 Bảng 3.16: Đề xuất tiêu chuẩn hạt và viên nén glipizid GPKD 39 Bảng 3.17: Đề xuất tiêu chuẩn độ hoà tan dược chất theo thời gian viên nén glipizid GPKD 39 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ Tên hình Hình 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc Trang 4 Hình 2.1: Các giai đoạn bào chế viên nén glipizid 10mg GPKD 18 Hình 3.1: Đỉnh hấp thụ cực đại của glipizid trong đệm phosphat pH 6,8 22 Hình 3.2: Mối tương quan giữa nồng độ dung dịch glipizid và mật độ 24 quang Hình 3.3: Đồ thị % giải phóng dược chất từ Glipizide XL 25 Hình 3.4: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD với tỷ lệ 27 tá dược dính khác nhau theo thời gian Hình 3.5: Ảnh hưởng của tá dược độn tới khả năng giải phóng dược chất 28 Hình 3.6: Đồ thị ảnh hưởng của tá dược trơn tới khả năng giải phóng dược 30 chất Hình 3.7: Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV và tỉ lệ 34 Avicel : lactose tới khả năng giải phóng dược chất Hình 3.8: Ảnh hưởng của tỉ lệ Avicel : lactose và tỉ lệ PVP tới khả năng 35 giải phóng dược chất Hình 3.9: Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV và nồng độ 36 PVP tới khả năng giải phóng dược chất Hình 3.10: Đồ thị % giải phóng glipizid theo thời gian của 3 lô tối ưu 39 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1985, đái tháo đường được Tổ chức Y tế thế giới định nghĩa như là một tình trạng tăng đường huyết mạn tính, đôi khi kèm theo các triệu chứng khát nhiều, đái nhiều, sút cân và đờ đẫn, có thể dẫn tới hôn mê và tử vong nếu không được điều trị. Đái tháo đường gây ra nhưng biến chứng cực kỳ nguy hiểm như nhồi máu cơ tim, đục thuỷ tinh thể, hoại thư, suy thận, nhiễm toan máu, hôn mê…. [5], [7], [10]. Người mắc bệnh đái tháo đường phải dùng thuốc cả đời và tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị. Các biện pháp điều trị là dùng thuốc tiêm insulin, dùng các thuốc dạng uống có cơ chế kiểm soát đường huyết và phối hợp với điều chỉnh lối sống, sinh hoạt hợp lý đặc biệt là chế độ ăn uống và vận động [2], [5], [7]. Glipizid là sulfonylure dùng đường uống, có tác dụng làm giảm glucose huyết tới mức bình thường ở người đái tháo đường không phụ thuộc insulin thông qua cơ chế là kích thích tiết insulin từ tế bào beta của tuyến tuỵ, thuốc làm tăng tác dụng của insulin ở tế bào đích ngoại biên [5]. Tính theo trọng lượng glipizid là một trong các thuốc có tác dụng mạnh nhất của nhóm sufonylure, có nửa đời ngắn hơn so với các sufonylure khác nên giảm nguy cơ gây hạ đường huyết trầm trọng. Hiện nay, glipizid đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới cũng như tại Việt Nam dưới nhiều dạng bào chế. Trong đó dạng bào chế giải phóng kéo dài có nhiều ưu điểm là tăng khả năng kiểm soát đường huyết, giảm tác dụng không mong muốn, thuận tiện trong sử dụng… Tiếp tục nghiên cứu của DS. Phạm Thị Giang chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu viên nén glipizid giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước hydroxypropyl methyl cellulose” với các mục tiêu sau: 1. Xây dựng công thức bào chế tối ưu viên nén glipizid giải phóng kéo dài 24 giờ sử dụng cốt thân nước HPMC. 2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén bào chế được. 2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. Glipizid 1.1.1. Công thức cấu tạo + Công thức phân tử: C21H27N5O4S + Phân tử lượng: 445,536 g/mol + Tên khoa học: N-(4-[N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenethyl)-5methylpyrazin-2 carboxamid [11], [25]. 1.1.2. Tính chất lý hóa + Lý tính: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng, nóng chảy 208- 209 °C , thực tế gần như không tan trong nước (37,2 mg/l), rất ít tan trong ethanol. Tan ít trong methylclorid, aceton, methanol…, hòa tan tốt trong dung dịch kiềm và dimethylformanid [11], [25]. + Hóa tính: pKa = 5,9; có tính acid yếu; chỉ số logP = 2,5 [11], [25]. 1.1.3. Dược động học Glipizid hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng cao gần 100% khi uống. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt sau khi uống khoảng 1-3 giờ, thời gian bán thải 2-4 giờ cả đường uống và đường tiêm tĩnh mạch, thức ăn làm chậm quá trình hấp thu khoảng 40 phút nhưng không phân hủy thuốc. Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (98-99%), nhưng không tích lũy khi dùng liều nhắc lại, thể tích phân bố Vd=11lít (tiêm tĩnh mạch). Thuốc được chuyển hóa mạnh chủ yếu ở gan thành những sản phẩm không còn hoạt tính. Các chất chuyển hoá của glipizid thải trừ hoàn toàn qua nước tiểu. Khoảng < 10% thuốc thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi [2], [5]. 3 1.1.4. Chỉ định, cách dùng và liều dùng 1.1.4.1. Chỉ định: Điều trị đái tháo đường typ II (không phụ thuộc vào insulin), mà không kiểm soát được bằng điều chỉnh chế độ ăn đơn độc [5], [18]. 1.1.4.2 Cách dùng, liều dùng Cách dùng: Uống một lần vào buổi sáng khoảng 30 phút trước bữa ăn; 15 20 mg/ngày. Liều dùng tối đa mỗi ngày 1 lần được khuyến cáo là 15mg. Liều hàng ngày cao hơn 30mg, chia làm 2 lần dùng trong thời gian dài đã được sử dụng an toàn. Liều khởi đầu ở người bệnh chưa được điều trị: Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg mỗi ngày; ở người cao tuổi hoặc người có bệnh gan là 2,5 mg mỗi ngày. Liều duy trì: Một số trường hợp có thể được điều trị có kết quả với chế độ uống thuốc 1 lần mỗi ngày, trong khi một số khác lại đáp ứng tốt hơn với chế độ điều trị chia làm nhiều lần. Tổng liều hàng ngày trên 15 mg thường phải chia làm nhiều lần [5]. 1.1.5. Quá liều và xử trí Triệu chứng: Đường huyết thấp, đau nhói môi và lưỡi, buồn nôn, ngáp, lú lẫn, kích động, nhịp tim nhanh, ra mồ hôi, co giật, sững sờ, hôn mê. Ðiều trị tốt nhất là dùng glucose (uống cho trường hợp hạ đường huyết nhẹ, tiêm nếu nặng hơn) [5]. 1.1.6. Phương pháp định lượng - Dược điển Mỹ 32 sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Pha động: Dung dịch đệm phosphat pH 6,8 – methanol = 55 : 45, mẫu chuẩn và mẫu thử được pha trong methanol. Dựa vào pic đáp ứng của mẫu chuẩn và mẫu thử tính toán ra hàm lượng glipizid trong mẫu thử từ đó suy ra hàm lượng glipizid trong viên [25]. -Dược điển Anh sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng λ = 274 nm trong môi trường methanol [11]. 4 1.1.7. Một số chế phẩm glipizid trên thị trường Bảng 1.1: Các chế phẩm của Glipizid trên thị trường Tên biệt dược Nhà sản xuất Glucotrol Glucotrol XL Glibenese Glibenese retard Melizide Glipid Dipizide Minodiab Glucophage Pfizer Merck Yuong II pharm Micro labs Kenfarma Lipha Sante Hàm lượng (mg) Dạng bào chế 5 ; 10 2,5 ; 5 ; 10 5 5 ; 10 5 5 5 ; 10 2,5 ; 5 ; 10 Kết hợp: Glipizid và metformin Viên nén Viên GPKD Viên nén Viên GPKD Viên nén Viên nén Viên nén Viên nén Viên nén 1.2. Thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1. Khái niệm: - Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gan điều trị, giảm số lần đưa thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]. A. Thuốc quy ước C. Dạng giải phóng có kiểm soát B. Thuốc nhắc lại D. Dạng giải phóng kéo dài Hình 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc 5 Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh [1]. 1.2.2. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài Hiện nay, chưa có cách phân loại thống nhất và rõ ràng.  Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm 2 loại: loại kéo dài và loại tác dụng chậm [1].  Tuy nhiên hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc TDKD: Thuốc giải phóng kéo dài, thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại đích…[1]. 1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài 1.2.3.1. Ưu điểm - Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đáy - đỉnh), do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc [1]. - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh hiện tượng quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy nửa đêm uống thuốc… Từ đó đảm bảo sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]. - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại cơ quan đích, nâng cao hiệu quả điều trị [1], [26]. - Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó giảm giá thành cho cả liệu trình điều trị [1]. 1.2.3.2. Nhược điểm - Trong trường hợp ngộ độc, gặp tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể. - Tác dụng lâm sàng của thuốc phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật bào chế, những thay đổi sinh học trong cơ thể người bệnh. 6 - Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng TDKD, đặc biệt với những dược chất mà liều tác dụng gần với liều độc thì không nên bào chế dưới dạng TDKD [1], [18]. 1.2.4. Các hệ giải phóng kéo dài 1.2.4.1 Phân loại Bảng 1.2: Phân loại các hệ giải phóng kéo dài [1] Tá dược Cấu tạo Hệ cốt Polyme thân Carbopol, MC, Cốt thấm Kỹ thuật -Hệ khó đạt hoà tan nước đóng HPMC, nước hoà tan bào chế giải phóng vai trò cốt alginat, gôm dược chất. đơn giản bậc 0 mang dược xanthan … Polyme -Giải trương nở phóng phụ tạo hàng rào thuộc nhiều gel kiểm soát yếu tố môi giải phóng trường chất Cơ chế Cốt bị hệ Ưu điểm Nhược Tên hệ Tá dược điểm Hệ cốt Dược chất Sáp, alcol béo, -Hệ khó đạt ăn mòn phối hợp acid béo, ester, men thuỷ (cốt sơ với tá dược dầu hydrogen phân hoặc ăn kiếm, kỹ bậc 0 nước) là sáp, chất hoá, Eudragit mòn trong thuật đơn -giải béo đóng … đường tiêu giản phóng phụ rẻ tiền, dễ giải phóng vai trò chất hoá từ đó thuộc nhiều mang giải phóng yếu tố môi dược chất trường Hệ cốt Dược chất EC, PVC, khuếch phân tán tán Cốt thấm -Kỹ thuật -Khó đạt polyme methyl môi trường đơn giản động học vào một cốt methacrylat, sẽ khuếch -Giải bậc 0 trơ, xốp, DCP, calci tán, hoà tan phóng ít -Giải 7 không tan carbonat... dược chất ra phụ thuộc phóng phụ trong dịch ngoài môi môi thuộc lực tiêu hoá trường trường dập,tạo hạt Hệ cốt Nhựa trao Nhựa trao đổi Thuốc sẽ Thích -Giải trao đổi đổi ion ion được giải hợp với phóng ion đóng vai trò phóng ra dược chất không đạt cốt trơ bằng cách không bậc 0 mang thuốc trao đổi với bền trong -Phụ thuộc ion trong dịch tiêu pH, nồng dịch tiêu hoá hoá độ ion… Hệ Bao ngoài Cellulose Dược chất -Dễ đạt Đòi hỏi kỹ thẩm viên màng acetat, PVC, đẩy ra ngoài giải thuật bào thấu bán thấm có polyurethan… một cách từ phóng chế cao miệng giải từ nhờ vào hằng định phóng dược chênh lếch -Giải chất áp suất thẩm phóng ít thấu phụ thuộc môi trường Hệ Dược chất CMC,Na Màng bao Dễ dàng Tốc độ giải màng được bao CMC, HPMC, đóng vai trò điều phóng phụ bao hoà bởi một PVP, gôm, là các hàng chỉnh tốc thuộc tan màng bao gelatin, rào làm độ giải nguyên liệu hoà tan Eudragit, sáp chậm sự giải phóng bao và chậm hoặc … phóng dược bằng phương chất cách điều pháp bao ăn mòn chỉnh độ dày màng 8 Hệ Bao dược EC, PVC, hỗn Màng hút Giải Tốc độ giải màng chất bằng hợp Eudragit, nước , phóng ít phóng thay bao màng bao PEG, glycerin, trương nở phụ thuộc đổi không khuếch polymer acid stearic, hoà tan dược yếu tố tán không tan PVP, natri chất. Dược môi trong dịch clorid chất bão hoà trường trong hệ rồi như pH, tiêu hoá hằng định khuếch tán ra tiết dịch ngoài tiêu hoá 1.2.4.2 Tá dược hydroxypropyl methyl cellulose Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) là những polyme tan trong nước, có nguồn gốc từ cellulose. HPMC được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm cũng như nhiều ngành công nghệ khác. Nó là thành phần quan trọng trong nhiều công thức thuốc. Việc sử dụng HPMC làm hệ cốt kiểm soát giải phóng dược chất, làm màng bao đang rất được ưa chuộng hiện nay vì: thuốc thường bào chế ở dạng đường uống nên dễ dàng sử dụng, mô hình giải phóng tương đối đơn giản, kỹ thuật bào chế không đòi hỏi cao, chi phí thấp và đã được chứng minh an toàn [16], [20]. Cơ chế kiểm soát giải phóng dược chất của HPMC là nhanh chóng thấm ướt bề mặt tạo thành lớp gel ngăn cản bên ngoài không cho dược chất hoà tan ra ngoài môi trường và bảo vệ cấu trúc của viên không bị rã [16], [20]. Có rất nhiều loại HPMC, mỗi loại có 1 tên thương mại khác nhau với những ký hiệu là những chữ cái viết hoa đặc trưng cho tính chất của từng loại HPMC:  “E”, “F”, “K” dùng để chỉ những loại HPMC có cấu trúc hoá học khác nhau.  Chữ “C” biểu thị độ nhớt mức 100, chữ “M” biểu thị độ nhớt mức 1000 (độ nhớt đo ở nồng độ 2%, nhiệt độ 20 °C). 9  Hậu tố “P” dùng để chỉ loại HPMC cao cấp, “LV” chỉ loại có độ nhớt thấp, “CR” chỉ lớp kiểm soát giải phóng, “LH” để chỉ loại HPMC có hàm lượng hydroxypropyl thấp [16]. 1.2.5. Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài 1.2.5.1. Đánh giá tính an toàn và hiệu quả Yêu cầu đánh giá tính an toàn và hiệu quả tuỳ thuộc vào loại thuốc TDKD - Với thuốc TDKD chứa dược chất đã có dạng qui ước được phép lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD (sinh khả dụng) của thuốc TDKD so với dạng qui ước: nồng độ dược chất trong máu hoặc dược chất bài tiết trong nước tiểu ở trạng thái cân bằng phải tương đương với chế độ nhiều liều của dạng qui ước. - Với thuốc TDKD chứa dược chất đã có dạng TDKD được phép sản xuất lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD tương đối của thuốc nghiên cứu so với dạng TDKD đã có: chế phẩm nghiên cứu phải tương đương sinh học với chế phẩm đối chiếu. Đối với các thuốc muốn khẳng định chỉ định điều trị mới hoặc khẳng định ưu thế vượt trội của chế phẩm phải tiến hành thử lâm sàng [1]. 1.2.5.2 Đánh giá tính chất kéo dài 1.2.5.2.1. Về giải phóng dược chất in vitro Tiến hành thử hoà tan như với các dạng thuốc rắn. Phép thử hoà tan cho thuốc TDKD phải được thiết kế đảm bảo tính lặp lại giữa các lần thử, đủ nhạy để phát hiện được những thay đổi về công thức và điều kiện sản xuất giữa các lô mẻ. Điều kiện thử hoà tan cần được lựa chọn theo hướng thiết lập được mối tương quan giữa hoà tan với hấp thu [1]. Bảng 1.3: Giới hạn hoà tan của ba lần thử Lần thử Số mẫu thử 1 6 Giới hạn hoà tan Không có mẫu nào nằm ngoài giới hạn qui định và không có mẫu nào thấp hơn tỉ lệ qui định ở lần thử cuối. 10 Trung bình của 12 mẫu nằm trong giới hạn và không có 2 6 mẫu nào > 10% giới hạn; không có mẫu nào thấp hơn giới hạn ở lần thử cuối cùng. Trung bình của 24 mẫu nằm trong giới hạn và không có 3 12 quá 2 mẫu > 10% giới hạn; có không quá 2 mẫu thấp hơn giới hạn ở lần thử cuối cùng và không có mẫu nào cao hơn hoặc thấp hơn 20% giới hạn qui định. Với thuốc TDKD dùng để uống, người ta thường qui định ba mức giới hạn hoà tan theo thời gian: lần 1 (trong vòng 1 – 2 giờ) thử trong môi trường dịch vị, hai lần sau thử trong môi trường dịch ruột nhân tạo. Để đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô mẻ sản xuất, Dược điển Mỹ qui định giới hạn hoà tan của ba lần thử như trên bảng 1.2 [1], [25]. 1.2.5.2.2. Về sinh khả dụng in vivo - Khi nghiên cứu SKD để phần trăm dược chất được hấp thu từ liều TDKD có thể thực hiện theo chế độ liều đơn. - Khi tìm hiểu ảnh hưởng của thức ăn tới SKD của thuốc TDKD dùng liều đơn và bố trí thí nghiệm theo phương pháp chia 3 nhóm, thử chéo so sánh dạng qui ước với dạng kéo dài uống khi nhịn đói và uống sau khi ăn. - Khi đánh giá tương đương sinh học so sánh dạng kéo dài với dạng qui ước hoặc với dạng TDKD qui ước khác đã được lưu hành thì việc đánh giá SKD được tiến hành ở trạng thái cân bằng theo chế độ nhiều liều [1]. 1.3. Tối ưu hoá 1.3.1. Khái niệm: - Tối ưu hoá một công thức hay quy trình bào chế là việc tìm công thức, thông số (hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt kết quả tốt nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thí nghiệm [9]. 11 1.3.2. Biến đầu vào và biến đầu ra: - Biến đầu ra: còn gọi là biến phụ thuộc hay đáp ứng, là các kết quả của thí nghiệm mà người làm thí nghiệm thấy cần phải đo đạc và đánh giá. Ví dụ: độ rã, độ hoà tan, độ đồng đều khối lượng… [9]. - Biến đầu vào: còn gọi là biến độc lập hay yếu tố, là những biến mà người làm thí nghiệm có thể thay đổi giá trị của nó khi tiến hành thí nghiệm và sự thay đổi này sẽ kéo theo sự thay đổi giá trị của biến đầu ra. Ví dụ: lực dập, tá dược, nhiệt độ sấy… [9]. 1.3.3. Thiết kế thí nghiệm Thiết kế thí nghiệm là phương pháp lập kế hoạch và tiến hành thực nghiệm để thu nhận được thông tin tối đa từ tập hợp các dữ liệu thí nghiệm trong sự có mặt của nhiều yếu tố có thể làm biến đổi kết quả thí nghiệm với số thí nghiệm tối thiểu [9]. 1.3.4. Trình tự tiến hành thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá - Xác định biến đầu ra (biến phụ thuộc) cần tối ưu hoá và yêu cầu của chúng. - Xác định các biến đầu vào có khả năng ảnh hưởng đến biến đầu ra. - Sàng lọc: Thiết kế và tiến hành các thí nghiệm sơ bộ nhằm phân tích ảnh hưởng của các biến đầu vào lên các biến đầu ra để loại bỏ các biến đầu vào không hoặc ít ảnh hưởng - Thiết kế và tiến hành thí nghiệm để phân tích ảnh hưởng của các biến đầu vào còn lại lên các biến đầu ra. Từ các kết quả thí nghiệm, xây dựng mối quan hệ giữa các biến đầu ra và các biến đầu vào. - Tối ưu hoá các biến đầu ra dựa trên các mối quan hệ đã xây dựng để tìm các giá trị tối ưu của các biến đầu vào. - Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến đầu vào vừa tìm được để kiểm tra và điều chỉnh nếu cần. - Triển khai sản xuất trên quy mô bán công nghiệp và công nghiệp [9]. 12 1.4. Một số nghiên cứu về glipizid  Sri Devi S. và các cộng sự đã nghiên cứu phát triển và đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng glipizid của ethyl cellulose (EC) và ethylene vinyl acetat copolyme (EVA). Tác giả đã tiến hành bào chế viên bằng phương pháp xát hạt ướt với các thành phần: tá dược polyme kiểm soát giải phóng là sự thay đổi tỷ lệ EC và EVA, tá dược độn lactose, xát hạt với tá dược dính chloroform, tá dược trơn magnesi stearat (2%), Talc (2%). Tiến hành thử hoà tan viên với các điều kiện: tốc độ khuấy 50 ± 1 vòng/ phút, 900 ml đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37 ± 1 °C, viên đối chiếu Glynase XL. Sử dụng phương trình động học bậc 0, động học bậc 1; Higuchi và phương trình Peppas để phân tích dữ liệu. Kết quả cho thấy công thức có tỷ lệ EVA 5% theo khối lượng viên có khả năng kiếm soát giải phóng gần giống với viên đối chiếu nhất [23].  Parasuran Rajam Radhika và các cộng sự đã nghiên cứu tối ưu hoá công thức viên nén glipizid GPKD. Lựa chọn biến đầu vào là khối lượng polyme HPMC K100 từ 50 đến 70 mg, khối lượng polyme Eudragit L 100 từ 50 đến 70 mg. Lựa chọn biến đầu ra là % giải phóng dược chất tại các thời điểm 2 giờ, 8 giờ và 12 giờ. Các thành phần còn lại trong công thức viên: glipizid 10 mg, tá dược độn lactose, tá dược dính isopropyl alcohol, tá dược trơn là Aerosil và magnesi stearat. Viên được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt và được tiến hành thử hoà tan với các điều kiện: tốc độ quay 50 vòng/phút, 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 hoặc HCl 0,1 N, nhiệt độ 37 ± 0,5 °C. Đo quang tại bước sóng 276 nm. Sau khi tiến hành thử hoà tan, sử dụng mô hình động học Higuchi, phương trình Kovesmeger và các công cụ thống kê để phân tích số liệu. Kết quả thu được là phần trăm dược chất giải phóng tại thời điểm 8 giờ là 52,24 – 78,46%, tại thời điểm 12 giờ là 82,24 – 98,43%. Tìm ra công thức tối ưu cho viên có thành phần 70 mg HPMC K100 và 60 mg Eudragit L 100 [21].  Do đặc tính khó tan trong nước nên vấn đề cải thiện độ tan của glipizid cũng là một mục tiêu nghiên cứu. Tác giả Bhosale Ashok V. cùng các cộng sự đã phối hợp glipizid với beta-cyclodextrin nhằm cải thiện độ tan của glipizid. Kết quả là