Nghiên cứu vai trò của rhinovirus trong khởi phát cơn hen cấp ở trẻ em

  • Số trang: 94 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 30 |
  • Lượt tải: 0
nhattuvisu

Đã đăng 26946 tài liệu

Mô tả:

1 BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  LÊ THỊ LỆ THẢO NGHIÊN CỨU VAI TRÕ CỦA RHINOVIRUS TRONG KHỞI PHÁT CƠN HEN CẤP Ở TRẺ EM LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Hà Nội - 2011 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản là một bệnh viêm mạn tính đường hô hấp, bệnh gặp ở tất cả mọi lứa tuổi. Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tỷ lệ mắc hen có xu hướng tăng lên hàng năm, dự kiến tới năm 2025, toàn thế giới có khoảng 400 triệu người mắc hen. Tỷ lệ hen phế quản ở trẻ em cũng ngày một tăng cao. Sự gia tăng hen phế quản ở trẻ em có thể lý giải bởi nhiều nguyên nhân khác nhau, như tình trạng ô nhiễm môi trường tăng, nhịp sống căng thẳng, biến đổi khí hậu, sử dụng thuốc và hóa chất không hợp lý, sự thiếu quan tâm và hiểu biết của gia đình và xã hội đối với bệnh hen. Hen phế quản gây những hậu quả ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của người bệnh, gia đình và toàn xã hội. Ở Việt Nam hiện nay chưa có con số thống kê chính xác về tỷ lệ mắc cũng như tỷ lệ tử vong do hen, theo dự kiến tỷ lệ mắc vào khoảng 4-5% tức là có tới 4-5 triệu người mắc hen và như vậy tỷ lệ tử vong do hen không phải là thấp [16], [41]. Hen là bệnh viêm mạn tính với các thời kỳ bùng phát bệnh xen kẽ thời kỳ thuyên giảm. Có nhiều nguyên nhân khác nhau gây khởi phát cơn hen cấp. Từ thập niên 1970, nhiễm virus đường hô hấp được xác định là một trong các yếu tố khởi phát cơn hen cấp ở cả trẻ em và người lớn. Trong những năm đầu của thập niên 1990, với kỹ thuật RT-PCR, khả năng phát hiện virus đường hô hấp đã tăng cả độ nhậy và độ đặc hiệu so với phương pháp nuôi cấy trước đó. Virus được tìm thấy khoảng 80% trong các giai đoạn khò khè của trẻ học đường và từ 50% đến 75% trong các giai đoạn khò khè cấp tính của người lớn [52]. Có nhiều virus đường hô hấp được tìm thấy trong giai đoạn này như Rhinovirus, virus hợp bào hô hấp, virus cúm, á cúm, adenovirus, coronavirus, trong đó Rhinovirus chiếm tới 65% [52]. Theo Holgate, phần lớn các cơn hen cấp được khởi phát bởi virus đường hô hấp, mà Rhinovirus dường như thường 3 gặp nhất [47]. Theo một số nghiên cứu trước đây, virus hợp bào hô hấp là nguyên nhân hàng đầu gây khởi phát bệnh hen và khởi phát cơn hen cấp. Nghiên cứu trên 101 trẻ từ 3- 18 tuổi có cơn hen cấp tại khoa cấp cứu bệnh viện Philadelphia, Mỹ cho thấy 46,7% trẻ có phân lập được virus hợp bào hô hấp tại dịch mũi họng [81]. Một nghiên cứu mới đây tại Australia chỉ ra rằng 78% các cơn hen cấp khởi phát do nhiễm virus, và trong số này 83% là nhiễm Rhinovirus [44]. Cơn hen cấp gây ra bởi virus thường xảy ra vào mùa thu, đông hoặc đầu xuân, khi mà thời tiết thuận lợi cho Rhinovirus phát triển [53], [55]. Rhinovirus ngoài gây cảm lạnh, còn thâm nhập sâu xuống đường thở, đôi khi gây kèm theo viêm phổi [74]. Các nghiên cứu trên thế giới hiện nay chỉ ra rằng Rhinovirus đóng vai trò rất quan trọng trong khởi phát cơn hen cấp, ngay cả ở trẻ nhỏ dưới 2 tuổi. Tại Việt Nam, các công trình nghiên cứu về vai trò của Rhinovirus trong việc làm bùng phát cơn hen cấp còn chưa nhiều. Để đánh giá vai trò của Rhinovirus trong khởi phát cơn hen cấp ở trẻ em, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm 2 mục tiêu sau: 1. Xác định tỷ lệ nhiễm Rhinovirus trong cơn hen cấp ở trẻ em điều trị nội trú tại khoa Miễn dịch- Dị ứng Bệnh viện Nhi Trung ương. 2. Đánh giá đặc điểm lâm sàng và mức độ của cơn hen phế quản khởi phát do Rhinovirus. 4 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1.1. ĐỊNH NGHĨA Hen phế quản là một tình trạng bệnh lý phức tạp, với các tiến bộ trong nghiên cứu cơ chế bệnh sinh của HPQ, định nghĩa HPQ thay đổi dần theo thời gian: + Theo Tổ chức Y tế Thế giới (1974): Hen phế quản là bệnh có những cơn khó thở do nhiều nguyên nhân khác nhau và do gắng sức với những dấu hiệu lâm sàng tắc nghẽn phế quản [1]. Nhờ sự hiểu biết sâu hơn về cơ chế bệnh sinh trong hen phế quản, một chiến lược điều trị phù hợp với các thể hen khác nhau đã được đề cập. Năm 1992, chương trình khởi động toàn cầu phòng chống hen có tên GINA (Global initiative for asthma) ra đời, từ đó đến nay việc phòng chống hen có nhiều tiến bộ và đạt nhiều hiệu quả. + GINA đưa ra định nghĩa: Hen là một bệnh lý đường thở trong đó có nhiều tế bào và các thành phần tế bào tham gia. Viêm mạn tính đường thở kết hợp với tăng phản ứng của đường dẫn khí làm xuất hiện các triệu chứng lâm sàng như khò khè, khó thở, tức ngực và ho, đặc biệt về đêm hay sáng sớm, tái đi tái lại. Các giai đoạn này thường kết hợp với giới hạn luồng khí lan toả nhưng thay đổi theo thời gian, thường có khả năng hồi phục tự nhiên hoặc do điều trị [42]. 1.2. DỊCH TỄ HỌC HEN PHẾ QUẢN TRẺ EM 1.2.1. Tỷ lệ mắc hen phế quản Song song với sự phát triển của khoa học công nghệ, nạn ô nhiễm môi trường, thay đổi khí hậu, thói quen hút thuốc lá… không chỉ tác động đến đời sống kinh tế, xã hội mà càng làm gia tăng đáng kể bệnh lý của đường hô hấp đặc biệt là hen. 5 Tỷ lệ mắc hen phế quản ngày càng tăng trên thế giới cũng như ở Việt Nam, làm ảnh hưởng đến sức khoẻ, tính mạng người bệnh, là gánh nặng cho gia đình và xã hội. Hiện nay trên thế giới có khoảng 300 triệu người mắc hen, chiếm tới 4-12% dân số ở cả các nước phát triển và các nước đang phát triển [1], [3], [15]. Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới (WHO), cứ 10 năm tỷ lệ mắc hen tăng 20-50%, đặc biệt 20 năm qua tốc độ ngày một tăng nhanh hơn. Tỷ lệ mắc hen ở mỗi vùng và mỗi lứa tuổi rất khác nhau; hay gặp ở những nước công nghiệp có nền kinh tế phát triển, có tốc độ đô thị hoá mạnh và ít gặp hơn ở các nước đang phát triển. Ở các nước nói tiếng Anh như: Anh, Australia, Newzeland tỷ lệ mắc hen phế quản cao nhất thế giới, trong khi đó Uzơbekistan có tỷ lệ mắc hen thấp nhất (1,4% ) [23], [25]. Ở Mỹ có khoảng 12-15 triệu dân mắc hen phế quản (chiếm 4-5% dân số) [2], [33] chi phí cho chẩn đoán, điều trị và dự phòng hen phế quản tốn trên 6 tỷ đô la mỗi năm, chiếm 1% ngân sách y tế Mỹ. Trong vòng 10 năm (19841994), tỷ lệ hen trẻ em ở khu vực Đông Nam Á - Tây Thái Bình Dương tăng gấp 2-10 lần. Bảng 1.1: Tỷ lệ hen phế quản ở trẻ em một số nước Châu Á [3] [14] Quốc gia Năm 1984 Năm 1994 0,7% 8% Singapore 5% 20% Indonexia 2,3% 9,8% Philipine 6% 18,8% Malaysia 6,1% 18% Thái Lan 3,1% 12% Nhật 6 Tại Việt Nam, theo điều tra trước 1985 tỷ lệ mắc hen phế quản là 1-2%, ở nội thành Hà Nội tỷ lệ mắc hen phế quản ở học sinh dưới 13 tuổi là: 3,3% [17]. Năm 2001 ước tính có 4 triệu người mắc hen phế quản. Tỷ lệ hen tại một số vùng dân cư nội thành Hà Nội năm 1997 là 3,15% [12]. Những nghiên cứu gần đây tại Khoa Miễn dịch dị ứng - Miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai dự báo tỷ lệ mắc hen phế quản ở nước ta là 6-7%. Tỷ lệ hen ở học sinh một số trường Trung học phổ thông tại Hà Nội năm 2006 là 8,74 % [6]. 1.2.2. Tử vong do hen phế quản Những năm gần đây số người tử vong do hen phế quản cũng tăng lên, trung bình thế giới có 40-60 người/ 1 triệu dân chết vì hen phế quản [2]. Ở Mỹ năm 1977 có 1674 trường hợp tử vong do hen phế quản, đến năm 1998 đã có hơn 6000 ca [13], [16]. Việt Nam chưa có số liệu thống kê đầy đủ về số ca tử vong do hen phế quản trong cả nước. Tuy vậy điều đáng chú ý là 85% các trường hợp tử vong do hen có thể phòng ngừa được nếu xã hội, gia đình, thầy thuốc và bệnh nhân quan tâm hơn tới hen phế quản. Việc quản lý và điều trị dự phòng hen nhằm đáp ứng các yêu cầu của chương trình khởi động toàn cầu phòng chống hen [1], [3], [15]. 1.2.3. Nguy cơ và hậu quả do hen phế quản gây ra * Đối với ngƣời bệnh: Sức khoẻ ngày càng giảm sút, mất ngủ gây suy nhược thần kinh, bi quan, lo lắng. Khả năng lao động giảm gây mất việc, thất học, chất lượng cuộc sống giảm sút, ảnh hưởng đến hạnh phúc cá nhân và gia đình. Nhiều trường hợp đã tử vong hoặc tàn phế do không được cứu chữa kịp thời. 7 * Đối với gia đình: Coi người bệnh như một gánh nặng, ít quan tâm và động viên người bệnh kiên trì điều trị. Có hai quan điểm trái ngược nhau: Không quan tâm, xem nhẹ nguy cơ của bệnh, hoặc cho rằng bệnh không điều trị được [6], [23]. * Đối với xã hội: Thiệt hại do hen phế quản gây ra bao gồm các chi phí trực tiếp cho khám bệnh, xét nghiệm, tiền thuốc và những chi phí gián tiếp do ngày nghỉ việc, nghỉ học tăng lên, giảm khả năng lao động, chất lượng cuộc sống giảm sút. Theo WHO (1998), ở nhiều nước bệnh hen gây phí tổn cao hơn cả hai căn bệnh hiểm nghèo của thế kỷ HIV/AIDS và Lao cộng lại. 1.3. YẾU TỐ NGUY CƠ MẮC BỆNH HEN 1.3.1. Yếu tố chủ thể 1.3.1.1. Yếu tố gia đình Hen là bệnh có tính gia đình. Trong gia đình (bố mẹ, anh chị em ruột) bị hen phế quản hoặc các bệnh dị ứng, viêm da cơ địa thì trẻ có nguy cơ mắc hen rất cao. Theo ước tính nếu bố hoặc mẹ bị hen thì nguy cơ mắc hen ở con là 30%, nếu cả bố mẹ bị bệnh, nguy cơ này tăng lên tới 70% [88]. Với sự phát triển của sinh học phân tử, người ta đã chỉ ra nhiều gen tương tác lẫn nhau có vai trò trong sinh bệnh học của hen và nhóm nhiễm sắc thể 11,12 và 13 có chứa gen nhạy cảm với hen phế quản [41]. 1.3.1.2. Yếu tố cơ địa quá mẫn (Atopy) Atopy được xác định bởi sự sản xuất số lượng bất thường IgE trong đáp ứng với sự tiếp xúc với các dị nguyên dạng hít, đã được chứng minh bởi sự tăng IgE toàn phần và IgE đặc hiệu trong huyết thanh, được xác định bằng test da(+) với các dị nguyên dạng hít. 8 Atopy là yếu tố nguy cơ mạnh nhất trong hen phế quản. Những người có cơ địa dị ứng có nguy cơ mắc hen gấp 10-20 lần so với người không có cơ địa dị ứng [46]. Sự tồn tại Atopy là yếu tố quan trọng hình thành hen ở mỗi cá thể. Người ta cho rằng, 50% các trường hợp hen là cơ địa Atopy. Sự liên quan giữa mẫn cảm dị ứng (tăng cao IgE khi tiếp xúc với dị nguyên) và hen phụ thuộc vào tuổi. Đa số trẻ em mẫn cảm với dị nguyên trong không khí trong 3 năm đầu đời, đều phát sinh bệnh hen sau đó. Trong khi các trẻ mẫn cảm sau 8 tuổi có nguy cơ phát triển hen không cao hơn các trẻ bình thường khác [41]. Các nghiên cứu còn nhận thấy có sự liên quan giữa tỷ lệ dị ứng và hen hoặc giữa số lượng IgE và hen. Như vậy, dị ứng được nhấn mạnh như một nguyên nhân gây bệnh hen. 1.3.1.3. Giới Ở trẻ em dưới 5 tuổi, tỷ lệ HPQ ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái. Năm 2000, Cagney và cộng sự nghiên cứu trên 2020 trẻ từ 5-14 tuổi tại Western Sydney – Australia và thấy rằng yếu tố nguy cơ phát triển HPQ ở trẻ trai gấp 1,5 lần trẻ gái [26].Sau tuổi dậy thì, số nữ mắc HPQ bằng hoặc lớn hơn số nam. Ở người lớn tuổi sự khác biệt về giới trong HPQ không rõ ràng. Hiện nay chưa có giải thích thỏa đáng nào về sự khác nhau về giới trong nhóm trẻ mắc HPQ. 1.3.1.4. Chủng tộc Một số chủng tộc dễ mắc HPQ hơn chủng tộc khác. Thổ dân ở New Zealand có tỷ lệ trẻ em mắc HPQ cao hơn trẻ có nguồn gốc từ Thái bình dương [78]. Ở Los Angeles, tỷ lệ mắc HPQ ở trẻ dưới 17 tuổi ở trẻ da đen, da trắng, châu Á và Mỹ latinh là 15,8%, 7,3%, 6% và 3,9% [80]. Điều này cũng giải thích tỷ lệ mắc hen khác nhau giữa các nước, các vùng lãnh thổ. 9 1.4. YẾU TỐ NGUY CƠ KHỞI PHÁT CƠN HEN CẤP 1.4.1. Viêm nhiễm đƣờng hô hấp do virus Các nhiễm trùng đường hô hấp do virus có liên quan chặt chẽ với cơn hen phế quản. Virus được phát hiện trong 80% bệnh nhân hen phế quản có giảm cung lượng đỉnh [30]. Cho dù nhiễm virus đường hô hấp là yếu tố chủ yếu khởi phát cơn hen cấp, cơ chế chính xác cơn hen cấp gây ra bởi virus vẫn chưa rõ ràng [66], [72]. Các nghiên cứu chỉ ra rằng virus hợp bào hô hấp và virus á cúm là nguyên nhân chủ yếu gây khò khè ở trẻ nhỏ, còn Rhinovirus và virus cúm là nguyên nhân chính gây khò khè ở trẻ lớn [31]. 1.4.2. Dị nguyên dạng hít 1.4.2.1. Dị nguyên trong nhà Bao gồm: Bọ nhà, dị nguyên động vật (lông, vảy da, chất thải), gián, nấm mốc. Bọ nhà là thành phần quan trọng nhất có trong bụi nhà. Bọ nhà thuộc nghành tiết túc (arthopode), thuộc lớp nhện (archnide), môi trường ưa thích nhất của bọ là tấm thảm, ga, đệm trong phòng ngủ, những đồ dệt như: chăn chiếu thảm dệt, thức ăn của bọ là vẩy da người, biểu bì, nấm mốc. Người ta ước tính lượng bọ trong mỗi gam bụi nhà có thể đạt tới 100.000 con, tương ứng với trên 200μg/1 gam bụi, mức có thể gây hen phế quản, viêm mũi dị ứng là 2-10μg/1 gam bụi. Các dị nguyên của các động vật trong nhà từ phân, nước tiểu, vẩy da thường gặp nhất là ở mèo và chó, các loài gặm nhấm, ngoài ra nấm, mốc và các men đóng vai trò quan trọng như những dị nguyên trong nhà. 1.4.2.2. Dị nguyên ngoài nhà Hạt phấn hoa và nấm là 2 dị nguyên ngoài nhà chính gây cơn HPQ. 10 1.4.3. Khói thuốc lá Bao gồm cả hút thuốc lá chủ động và thụ động. Có khoảng 4500 hợp chất và các hoá chất gây ô nhiễm được tìm thấy trong quá trình đốt cháy của khói thuốc lá. Trong đó có nhiều khí độc như CO, CO2, NO2, Nicotin, Acrolein… có thể gây cơn hen phế quản cấp. Trẻ nhỏ rất nhảy cảm với khói thuốc lá [42]. Trẻ hít phải khói thuốc lá thường xuyên sẽ có triệu chứng về hô hấp như người hút thuốc lá chủ động 1.4.4. Ô nhiễm môi trƣờng Với sự phát triển của công nghiệp, môi trường ngày càng bị ô nhiễm bởi các loại khí thải trong sinh hoạt và sản xuất như SO2, CO2, CO, NO, NO2…, sự ô nhiễm này làm tăng tính co thắt phế quản, tăng tính phản ứng phế quản tạm thời và tăng sự đáp ứng với các dị nguyên gây dị ứng, hậu quả là gây cơn hen cấp [31]. 1.4.5. Hoạt động gắng sức Hoạt động gắng sức là nguyên nhân khởi phát cơn hen cấp và gây tắc nghẽn đường thở. Hoạt động gắng sức có thể gây co thắt phế quản ở 40-90% bệnh nhân hen phế quản [64]. Các chất trung gian gây viêm đóng vai trò quan trọng trong cơn hen cấp gây ra bởi hoạt động gắng sức. Chẩn đoán cơn hen cấp gây ra bởi hoạt động gắng sức thường không khó khăn, tuy nhiên một số bệnh nhân có các triệu chứng không điển hình. Hầu hết các bệnh nhân lên cơn hen cấp bởi hoạt động gắng sức đáp ứng rất tốt với SABA [64], [83], tuy nhiên một số bệnh nhân cần dùng thêm các thuốc hen khác, như corticosteroids dự phòng hàng ngày [83]. 11 1.4.6. Thay đổi cảm xúc Người bị bệnh hen rất nhạy cảm với những mâu thuẫn cảm xúc và chấn thương tình cảm. Các yếu tố tâm lý do có tương tác với cơ địa hen làm nặng hoặc nhẹ quá trình bệnh [86]. Những thay đổi cảm xúc như cười to, stress, buồn phiền đều liên quan đến cơn hen cấp. Liangas nhận thấy rằng 42% bệnh nhân hen phế quản có thể lên cơn hen cấp khi cười to [60]. Cơ chế thay đổi xúc cảm gây cơn hen cấp chưa được xác định rõ. 1.4.7. Thay đổi thời tiết Thay đổi nhiệt độ, độ ẩm, áp suất không khí, thay đổi từ nóng sang lạnh hoặc ngược lại làm tăng số trẻ nhập viện vì hen phế quản [49]. Triệu chứng hen phế quản thường tăng lên khi về mùa lạnh. 1.5. CƠ CHẾ BỆNH SINH HPQ Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản rất đa dạng và phức tạp, nhưng được thể hiện bằng 3 đặc tính: - Viêm đường thở. - Tăng tính phản ứng của đường thở. - Tái tạo lại đường thở. 1.5.1. Viêm đƣờng thở [25] - Hiện tượng viêm trong hen phế quản theo cơ chế miễn dịch dị ứng có sự tham gia của nhiều yếu tố khác nhau: + Viêm đường thở gặp ở tất cả các bệnh nhân hen ngay cả các trường hợp hen nhẹ. 12 + Có nhiều tế bào tham gia vào quá trình viêm như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu ái kiềm, bạch cầu ái toan, dưỡng bào, tế bào lympho T và B. - Các cytokines được giải phóng từ bạch cầu ái toan, đại thực bào, tế bào B như IL4, IL5, IL6, GMCS (Grannulocyte marcrophage coloyny stimulating factor) gây phản ứng viêm dữ dội làm co thắt, phù nề, xung huyết phế quản. Leucotrien làm tổn thương nhung mao niêm mạc đường hô hấp. Leucotrien B4 kéo bạch cầu trung tính và tiểu cầu đến vùng phản ứng viêm. Các bạch cầu ái toan khi bị hoạt hoá sẽ sản xuất ra leucotrien C4 và yếu t ố hoạt hoá tiểu cầu gây phù nề và co thắt phế quản. - Khi một bệnh nhân bị hen tiếp xúc với dị nguyên, phản ứng giữa kháng nguyên kháng thể gây thoái hoá dưỡng bào, giải phóng các chất trung gian hoá học như: histamin, serotonin, bradykinin, thromboxan A2 (TXA2), prostaglandin (PGD2, PGE2, PGF2), leucotrien (LTB4, LTC4, LTD4) gây phản ứng viêm. - Các yếu tố hoạt hoá tiểu cầu (Platelet activating factor: PAF) gây co thắt viêm nhiễm phù nề phế quản. - Các neuropeptid do các bạch cầu ái toan tiết ra là chất trung gian như MBP (Major basis protein), ECP (Eosinophi cationic peptid), làm tróc biểu mô đường thở giải phóng ra các neuropeptid gây viêm như chất P, VIP, CGRP, ET1… - Các phân tử kết dính (Adhesion molecule) được phát hiện những năm gần đây, có quan hệ gắn bó với các cytokines trong qúa trình viêm dị ứng. 1.5.2. Tăng tính phản ứng phế quản [41] Đây là đặc điểm quan trọng trong bệnh sinh hen phế quản - Tăng tính phản ứng phế quản do mất cân bằng giữa hệ adrenergic và hệ cholinergic, dẫn đến tình trạng ưu thế thụ thể α so với ß, tăng ưu thế của 13 GMPc so với AMPc nội bào, biến đổi hàm lượng enzym phosphodiesterase nội bào, rối loạn chuyển hoá prostaglandin. - Sự gia tăng tính phản ứng phế quản là cơ sở để giải thích sự xuất hiện cơn hen phế quản do gắng sức, do khói các loại (khói bếp than, thuốc lá…), không khí lạnh và các chất kích thích khác. Tăng phản ứng phế quản được xác định bằng test thử nghiệm với acetylcholin hoặc methacholin. 1.5.3. Tái tạo lại đƣờng thở [77], [89] Các nghiên cứu về hen chỉ ra rằng chức năng hô hấp của bệnh nhân hen phế quản giảm dần qua thời gian. Hen là bệnh viêm mạn tính tại đường thở, hậu quả là quá trình tái tạo lại, hàn gắn lại đường thở, dẫn tới thay đổi cấu trúc đường thở. Chính tổn thương tế bào học và mô bệnh học giải thích sự giảm dần chức năng hô hấp qua thời gian ở bệnh nhân hen phế quản. Tái tạo lại đường thở bao gồm tăng sản các tế bào có chân, xơ hoá dưới biểu mô, tăng số lượng và kích thước các tân mạch dưới niêm mạc, loạn sản và phì đại cơ trơn phế quản, phì đại các tuyến dưới biểu mô. Tái tạo lại đường thở liên quan chặt chẽ với quá trình viêm thông qua các cytokines và các chất trung gian gây viêm trong hen. Các nghiên cứu mới đây chỉ ra rằng cơ trơn phế quản đóng vai trò quan trọng trong tái tạo lại đường thở. Thay đổi chức năng cơ trơn đường thở có thể tác động trực tiếp lên quá trình viêm ở lớp dưới niêm mạc và gây tái tạo lại đường thở. Hơn nữa, tăng khối lượng cơ trơn đường thở góp phần làm tăng tắc nghẽn đường thở. Từ hiện tượng viêm mãn tính đường thở và tăng phản ứng phế quản dần dần làm thay đổi hình thái tổ chức giải phẫu bệnh của phế quản ở trẻ bị hen phế quản bao gồm: Thâm nhiễm tế bào viêm (dưỡng bào, tế bào lympho T, bạch cầu ái toan và các tế bào khác). 14 Phù nề mô kẽ. Phá huỷ biểu mô phế quản và làm dày lớp dưới màng đáy. Tăng số lượng tế bào tiết nhầy và phì đại các tuyến dưới niêm mạc. Giãn mạch. Nút nhầy trong lòng phế quản. Như vậy viêm là quá trình bệnh lý chủ yếu trong hen phế quản, có ý nghĩa rất quan trọng trong việc xác định hướng điều trị dự phòng hen và xử trí các cơn hen cấp. Giãn mạch Phù nề mô kẽ Thâm nhiễm tế bào viêm Dày/ xơ màng cơ bản dày Tăng sản, tăng tiết tuyến nhầy Tổn thương biểu mô Phì đại cơ trơn Hình 1.1: Hình thái giải phẫu bệnh của phế quản trong hen 1.6. VAI TRÒ RHINOVIRUS TRONG KHỞI PHÁT CƠN HEN CẤP 1.6.1. Tổng quan về Rhinovirus Rhinovirus thuộc họ Picornavirus. Rhinovirus là virus thường gặp nhất tại đường hô hấp và là nguyên nhân chủ yếu gây cảm lạnh. Rhinovirus phát triển nhất ở môi trường có nhiệt độ là 33–35°C, chính vì vậy mũi là nơi phù 15 hợp nhất để virus khu trú và nhân lên. Hiện nay người ta đã phát hiện ra 99 chủng Rhinovirus sống trên người, sự khác biệt của các chủng này do protein bề mặt qui định. Virus này có thể ly giải một cách tự nhiên và là một trong các virus có đường kính bé nhất, với kích thước khoảng 30 nanometer, trong khi các loài virus thông thường khác có đường kính lớn gấp 10 lần. Hình 1.2: Rhinovirus Cách lây lan của virus: Rhinovirus có hai cách lây lan, thông qua đường hô hấp và do tiếp xúc trực tiếp với dịch có chứa virus, bao gồm cả tiếp xúc trực tiếp giữa người với người. Cơ chế bệnh sinh: Đường xâm nhập của Rhinovirus vào cơ thể là đường hô hấp trên. Sau khi xâm nhập, virus bám dính vào phân tử ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1), còn được gọi là receptor CD54 của tế bào biểu mô đường hô hấp. Sau đó virus nhân lên và lan rộng, các tế bào bị lây nhiễm giải phóng các chất trung gian gây viêm là các chemokines và cytokines. Tuy nhiên sự nhân lên của virus không gây tổn thương tế bào biểu mô ở mũi. 16 Hình 1.3: ICAM-1 (receptor CD54) bám dính Rhinovirus. Quá trình nhiễm RV diễn ra rất nhanh, virus có khả năng bám dính lên receptor bề mặt trong vòng 15 phút sau khi xâm nhập vào cơ thể. Trên 50% bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng trong vòng 2 ngày sau khi có nhiễm virus. 5% có giai đoạn ủ bệnh dưới 20 giờ và khoảng 5% có giai đoạn ủ bệnh trên 4,5 ngày. Rhinovirus tồn tại khắp mọi nơi trên thế giới. Trẻ em có thể mắc tới 12 đợt nhiễm lạnh mỗi năm. Bệnh hay xảy ra vào mùa thu và mùa đông, khi thời tiết lạnh. Rhinovirus thường gây các triệu chứng tại đường hô hấp trên. Triệu chứng lâm sàng của nhiễm Rhinovirus thường gặp là đau họng, tắc mũi, chảy mũi, và ho. Đôi khi bệnh nhân có triệu chứng đau cơ, mệt mỏi, đau đầu, yếu cơ và chán ăn. Rất hiếm khi Rhinovirus gây các triệu chứng tại đường hô hấp dưới. Triệu chứng thường kéo dài trong khoảng 2 ngày đến 2 tuần, thông thường là 1 tuần. Tiến triển: Hầu hết các đợt cảm lạnh gây ra do Rhinovirus đều nhẹ và sẽ tự khỏi. Tuy nhiên, vì một lý do nào đó, Rhinovirus có thể gây nên các bệnh lý hô hấp rất nặng như viêm tiểu phế quản, viêm phổi, khởi phát cơn hen cấp, đặc biệt nguy cơ cao ở trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ [71]. 17 1.6.2. Rhinovirus và cơn hen phế quản cấp Nhiễm virus đường hô hấp trên là nguyên nhân hàng đầu gây khởi phát cơn hen cấp ở trẻ em ở mọi lứa tuổi. Ở trẻ em dưới 5 tuổi, Rhinovirus và virus hợp bào hô hấp là nguyên nhân thường gặp trong khi ở trẻ lớn, nguyên nhân chủ yếu là Rhinovirus. Rhinovirus thường gây khởi phát cơn hen và khò khè dai dẳng [61]. Rhinovirus là nguyên nhân chủ yếu gây khò khè ở trẻ em và người lớn, chiếm đến 60% trong các giai đoạn khò khè [52]. Một nghiên cứu mới đây chỉ ra rằng Rhinovirus thậm chí gây khò khè ở trẻ sơ sinh [67]. 1.6.2.1. Dịch tễ học Nhiễm Rhinovirus là nguyên nhân khiến nhiều trẻ phải nhập viện [59]. Nghiên cứu trên trẻ dưới 5 tuổi nhập viện cho thấy tần suất nhập viện do nhiễm Rhinovirus là 5/1000 trẻ, trong đó tần suất cao nhất ở trẻ có tiền sử hen, khò khè. Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng nếu trẻ có tiền sử ho hoặc khò khè, tần số nhập viện do nhiễm Rhinovirus là 25,3/1000 trẻ so với 3,1/1000 trẻ không có tiền sử ho hoặc khò khè. Rhinovirus thường gây triệu chứng khò khè trên trẻ có cơ địa quá mẫn hoặc tăng bạch cầu ái toan đường thở. Nhiễm virus đường hô hấp trên và cơn hen cấp đi song hành với nhau có tính chất theo mùa, thường cao điểm nhất vào mùa thu và mùa xuân. Cơn hen cấp có liên quan rất chặt chẽ với các đợt nhiễm virus đường hô hấp trên, đặc biệt là nhiễm RV dù bệnh nhân vẫn đều đặn sử dụng thuốc dự phòng. Với kỹ thuật RT-PCR, RV được phát hiện khoảng 80% trong giai đoạn khò khè ở trẻ học đường và 50% trong giai đoạn khò khè ở người lớn. Nghiên cứu của Johnston trên trẻ 9-11 tuổi cho thấy 80-85% cơn hen cấp liên quan đến giảm lưu lượng đỉnh và khò khè do nhiễm virus đường hô hấp trên [54]. Một nghiên cứu tương tự trên 138 người lớn mắc hen phế quản cho thấy 80% các giai đoạn khò khè, nặng ngực, khó thở liên quan đến cảm lạnh, và 18 virus được phát hiện trên 57% bệnh nhân có triệu chứng cảm lạnh và có cơn hen cấp. Trên những người có cơn hen nặng, kết hợp với chức năng hô hấp giảm nặng, virus được tìm thấy trên 44% giai đoạn khò khè [67]. 1.6.2.2. Cơ chế bệnh sinh Cơ chế Rhinovirus gây khởi phát cơn hen cấp còn chưa rõ ràng. Rhinovirus có thể gây khởi phát cơn hen cấp thông qua nhiều cơ chế khác nhau, như xâm nhập vào đường hô hấp dưới, kích ứng các đáp ứng viêm đối với virus, giảm chức năng hô hấp, tăng phản ứng phế quản và tăng ICAM-1 trên bề mặt của biểu mô phế quản. Liệu virus có gây cơn hen cấp thông qua nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới? Một câu hỏi được đặt ra là liệu virus gây khởi phát cơn hen cấp bởi đáp ứng tại chỗ do virus xâm nhập xuống đường hô hấp dưới, hay virus chỉ xâm nhập tại đường hô hấp trên nhưng có thể gây các hậu quả gián tiếp tại đường hô hấp dưới. Thực tế cho thấy có thể tìm thấy một số virus ở đường hô hấp dưới (cúm, RSV, và á cúm..), gây tổn thương viêm ở tổ chức và tắc nghẽn đường thở, tuy nhiên các nghiên cứu giả định rằng Rhinovirus không thể thâm nhập xuống đường hô hấp dưới. Rhinovirus chỉ thích hợp nhân lên ở mũi, nơi nhiệt độ là 33°C. Các xét nghiệm chứng minh cho sự xuất hiện Rhinovirus tại phổi là rất khó thực hiện. Gern và cộng sự sử dụng kỹ thuật PCR để xác định liệu RV có tồn tại tại đường hô hấp dưới không khi chủ động thực nghiệm cho đối tượng nghiên cứu tiếp xúc với RV qua đường hô hấp trên [40]. Nghiên cứu chỉ ra rằng có 80% tế bào trong dịch rửa phế quản dương tính với RV, trong khi trong dịch rửa mũi là 100% và chỉ có 37% dịch rửa phế quản nhiễm dương tính với RV. Cấy tế bào biểu mô đường hô hấp dưới có thể thấy nhiễm RV [84], mặc dù RV chỉ cấy được ở 10% tế bào biểu mô phế quản. Điều đó chứng minh rằng RV có thể xâm nhập xuống đường hô hấp dưới. 19 Rhinovirus và quá trình viêm Tiến hành nuôi cấy tế bào biểu mô phế quản có nhiễm RV cho thấy tế bào sản xuất ra nhiều cytokines và chemokines gây viêm như IL-6, IL-8, GMCSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), IL-16, ANTES. Fraenkel và cộng sự nghiên cứu trên mảnh sinh thiết phế quản của người bình thường và người mắc hen cùng nhiễm RV. Nghiên cứu chỉ ra rằng có sự tăng số lượng tế bào lympho ở lớp dưới niêm mạc và giảm sự luân chuyển tế bào lympho, điều này có liên quan đến thay đổi tính phản ứng phế quản. Tác giả kết luận rằng nhiễm RV đường hô hấp dẫn đến đáp ứng viêm qua trung gian tế bào T, hậu quả làm giảm chức năng đường hô hấp. RV được phát hiện ở 50% mảnh sinh thiết phế quản, phù hợp với giả thiết rằng RV có thể gây các đáp ứng viêm tại đường hô hấp dưới [35]. Đáp ứng viêm ở máu ngoại vi có sự khác biệt giữa người bình thường và người mắc hen. IL-4 chỉ tăng ở người bị hen và tỷ số IFN- /IL-4 thấp ở người mắc hen so với người bình thường. Người mắc hen có tăng IL-10 và giảm IL-12 so với người bình thường, chứng tỏ sự đáp ứng viêm với RV là khác nhau giữa người bình thường và người bị hen [75]. Ảnh hưởng lên chức năng hô hấp Trong khi một số nghiên cứu không thấy sự gia tăng tắc nghẽn đường thở trên bệnh nhân hen có nhiễm RV, Grunberg và cộng sự thực nghiệm đo chức năng hô hấp hàng ngày trên người mắc hen có nhiễm RV, cho thấy FEV1 giảm ngay sau khi nhiễm RV, mức giảm tối đa sau 2 ngày. Mức độ FEV1 giảm tối đa tương đương với sự xuất hiện các triệu chứng cảm lạnh, triệu chứng hen và tăng mức độ đáp ứng đường thở [45]. 20 Ảnh hưởng đến tăng tính mẫn cảm đường thở Tăng mẫn cảm đường thở gặp cả ở người khoẻ mạnh [56] và người mắc hen [57] sau nhiễm cúm A. Nhiễm virus đường hô hấp làm tăng đáp ứng của đường hô hấp dưới và tăng phản ứng co thắt phế quản trên người bị hen, và ảnh hưởng này kéo dài hàng tuần sau nhiễm virus [29]. Chủ thể là đối tượng quyết định cách ảnh hưởng sau nhiễm virus. Nếu chủ thể là người có cơ địa dị ứng, sự thay đổi đáp ứng phế quản sau nhiễm virus sẽ lớn hơn khi chủ thể không có cơ địa dị ứng [85]. Gern và cộng sự thực nghiệm trên người có cơ địa dị ứng và không có cơ địa dị ứng cùng nhiễm RV, người có cơ địa dị ứng thay đổi một cách đáng kể tính mẫn cảm đường thở so với người không có cơ địa dị ứng, và ảnh hưởng này càng rõ rệt ở trên người có chức năng hô hấp thấp [39]. Tương tác với ICAM-1 ICAM-1 là phân tử bám dính tế bào (nhằm trình diện kháng nguyên, tế bào lympho, bạch cầu ái toan, dưỡng bào, tế bào cơ trơn và tế bào biểu mô) và là receptors chủ yếu của RV, có vai trò rất quan trọng trong phát động quá trình viêm. RV có khả năng làm tăng sản xuất ICAM-1 trên bề mặt của tế bào biểu mô đường hô hấp ở cả người bình thường và người mắc hen [76], cùng với sự tăng hoá ứng động của tế bào đơn nhân và xâm nhập của tế bào lympho T. Tăng ICAM-1 sẽ kích thích RV nhân lên, lan rộng và phát động phản ứng viêm, và qua đó khởi phát cơn hen cấp. Hơn nữa, bệnh nhân hen phế quản thường có tăng sản xuất ICAM-1 tại tế bào biểu mô, điều này càng giúp RV khởi phát cơn hen nhanh và mạnh hơn [73]. Tóm lại, khi RV thâm nhập xuống đường hô hấp dưới, các tế bào biểu mô phế quản bị nhiễm virus sẽ sản sinh ra các cytokines và các yếu tố tiền viêm chemokines chống lại virus. Virus cũng kích thích hệ thần kinh giao cảm và phó giao cảm, tăng các sản phẩm của ICAM-1 và tăng đáp ứng
- Xem thêm -