MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
Error! Book
LỜI CẢM ƠN
Error! Book
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
vii
MỞ ĐẦU
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
3
1.1. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOTHIAZOL THẾ
1.1.1. Giới thiệu về 2-aminothiazol
1.1.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminothiazol thế
1.1.3. Tính chất hóa học của 2-aminothiazol thế
3
3
3
5
1.2. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ
1.2.1. Giới thiệu về 2-aminobenzothiazol
7
7
1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế
1.2.3. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol thế
8
9
1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT
1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat
1.3.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat
1.3.3. Tính chất hóa học của glucosyl isothioxyanat
11
11
12
14
1.4. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYLTHIOURE
1.4.1. Giới thiệu về glucosylthioure
1.4.2. Phương pháp tổng hợp glucosylthioure
1.4.3. Tính chất hóa học của glucosylthioure
15
15
16
17
1.5. TỔNG QUAN VỀ PHỔ CỦA MONOSACCARIT
1.5.1. Phổ IR
1.5.2. Phổ cộng hưởng từ nhân
1.5.3. Phổ khối lượng
18
18
19
21
1.6. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HÓA HỌC CACBOHYDRAT
1.7. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN - PHƯƠNG PHÁP HANSCH
24
26
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
28
2.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-THIAZOL VÀ CÁC 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ
2.1.1. Tổng hợp các 2-amino-4-arylthiazol thế
2.1.2. Tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế
iv
29
29
31
2.2. TỔNG HỢP CÁC GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG THIAZOL
VÀ BENZOTHIAZOL THẾ
2.3.
2.4.
PHẢN
ỨNG
33
CỦA
N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-
GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE
VỚI ETYL BROMOAXETAT
38
PHẢN
ỨNG
CỦA
N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-βGLUCOPYRANOSYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE
VỚI ETYL BROMOAXETAT
39
2.5. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC
2.5.1. Chất liệu
2.5.2. Phương pháp tiến hành
42
42
43
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-ARYLTHIAZOL THẾ VÀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ
3.1.1. Về phản ứng tổng hợp 2-amino-4-arylthiazol thế
3.1.2. Về phản ứng tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế
3.2.1. Về phản ứng tổng hợp glucosylthioure
3.2.2. Phân tích cấu trúc
3.2.2.1. Phổ IR
44
3.2.2.2. Phổ 1H NMR
45
45
46
49
51
51
53
13
3.2.2.3. Phổ C NMR
3.2.2.4. Phổ HRMS
64
74
3.3.
PHẢN
ỨNG
CỦA
N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-βGLUCOPYRANOSYL) -N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VÀ
N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-GLUCOPYRANOSYL)-N’(BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VỚI ETYL BROMOAXETAT
3.3.1. Về phản ứng tổng hợp
3.3.2. Phân tích cấu trúc
3.3.2.1. Phổ IR
3.3.2.2. Phổ 1H NMR
84
84
89
89
91
3.3.2.3. Phổ 13C NMR
3.3.2.4. Phổ HRMS
100
109
3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN,
GLUCOSYLTHIOURE, 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON VÀ ETYL
[CACBAMIMIDOYLTHIO]AXETAT
v
112
3.5. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ELECTRON VÀ CẤU TRÚC ĐẾN HOẠT
TÍNH
SINH
HỌC
GLUCOSYLTHIOURE
CỦA
MỘT
CHỨA
DỊ
SỐ
HỢP
VÒNG
CHẤT
AMIN,
THIAZOL
VÀ
BENZOTHIAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HANSCH
KẾT LUẬN
117
122
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN
123
TÀI LIỆU THAM KHẢO
127
PHỤ LỤC
139
vi
CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT
AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lượng tử)
13
C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance)
COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
DMF: dimetylfomamit
DMSO: dimetyl sulfoxit
DMSO-d6: dimetyl sulfoxit được deuteri hóa
1
H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy)
LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
pi : mật độ electron trên nguyên tử i
QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học
qi : mật độ điện tích trên nguyên tử i
TMTD: Tetrametylthiuram đisulfit
: thông số ưa dầu Hansch
: momen lưỡng cực
: độ chuyển dịch hóa học
: độ âm điện của nguyên tố
: hằng số nhóm thế Hammett
: hằng số đối với phản ứng đã cho
vii
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Các 2-amino-4-phenylthiazol thế
46
Bảng 3.2. Các 2-aminobenzothiazol thế được tổng hợp
48
Bảng 3.3. Các glucosylthioure chứa dị vòng thiazol
50
Bảng 3.4. Các glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol
50
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát điều chế các glucosylthioure theo ba phương pháp
50
Bảng 3.6. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất N(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure
(DMSO-d6)
56
Bảng 3.7. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất N(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure
(DMSO-d6)
62
Bảng 3.8. Các tương tác 1H-13C của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
67
13
Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ C NMR của một số dẫn
xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol2’-yl)thioure (DMSO-d6)
68Error! Book
Bảng 3.10. Các tương tác 1H-13C của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)
71
Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất
N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure
(DMSO-d6)
72
Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất
N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-ylthioure
(DMSO-d6) (tiếp theo)
73
Bảng 3.12. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure (4a-g) (HRMS EI+)
81
Bảng 3.13. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của N-(2,3,4,6-tetra-Oaxetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (HRMS EI+)
82Error! Book
Bảng 3.14. Kết quả khảo sát chuyển hóa 4a với các dung môi
86
Bảng 3.15. Kết quả khảo sát chuyển hóa 5m với các dung môi
86
Bảng 3.16. Các cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng thiazol và
benzothiazol
87
viii
Bảng 3.17. Các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng
benzothiazol
90
Bảng 3.18. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất
2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6)
95
Bảng 3.19. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của cặp
2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d6)
Bảng 3.20. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất
etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d6)
96
Bảng 3.21. Các tương tác 1H-13C trong cặp hợp chất 6d, 6’d
103
98Error! Book
Bảng 3.22. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất
2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6)
104
Bảng 3.23. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của cặp
2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d6)
104
Bảng 3.24. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất
etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d6)
106
Bảng 3.25. Các tương tác 1H-13C trong hợp chất 7l
108
Bảng 3.26. Phổ khối lượng các cặp 2-iminothiazolidin-4-on (HRMS EI+)
110
Bảng 3.27. Phổ khối lượng các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat
112
Bảng 3.28. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng thiazol
112
Bảng 3.29. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazol
116
Bảng 3.30. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô
hình Hansch của một số hợp chất 2-amino-4-arylthiazol và 2aminobenzothiazol thế
120
Bảng 3.31. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình
Hansch của một số hợp chất glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và
bezothiazol
121
ix
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 3.1. Phổ IR của 2-amino-4-(4’-metylphenyl)thiazol
46
Hình 3.2. Phổ IR của 2-amino-6-cacboisobutoxybenzothiazol
47
Hình 3.3. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-
Error! Book
52
N’-[ 4’-(4”-metylphenyl)benzothiazol-2’-yl]thioure (4e)
Hình 3.4. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)
Hình 3.5.
Phổ 1H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)-N’- [4’-(3”-nitrophenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4b)
Error! Book
52
53
1
Hình 3.6.
Phổ H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
Hình 3.7.
Phổ 1H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)-N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5c)
Hình 3.8.
Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
Hình
3.9.
Phổ
COSY
của
N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)
Hình 3.10.
Phổ 13C NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
Hình 3.11.
Phổ HSQC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
Hình 3.12.
Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e)
Hình 3.13.
Phổ 13C NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl) -N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)
Hình 3.14.
Phổ HSQC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)-N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)
Hình 3.15.
Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-
54Error! Book
58Error! Book
Error! Book
59
Error! Book
61Error! Book
64Error! Book
65
66
69
70Error! Book
glucopyranosyl)-N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m)
Hình 3.16. Các hướng phân mảnh chủ yếu của các glucosylthioure
theo phương pháp EI
Hình 3.17. Cơ chế phân mảnh của F6 theo phương pháp EI
71
Hình 3.18. Cơ chế phân mảnh của F5 theo phương pháp EI
75
x
75
75
Hình 3.19. Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc 4-arylthiazol-2-yl
theo phương pháp EI
76
Hình 3.20. Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc 6-cacboankoxybenzothiazol-2-yl theo phương pháp EI
77
Hình 3.21. Phổ MS của 4g ghi theo phương pháp EI
77
Hình 3.22. Phổ MS của 5a ghi theo phương pháp EI
78
Hình 3.23. Phổ MS của 4e ghi theo phương pháp CI
78
Hình 3.24. Các hướng phân mảnh chính của 4e theo phương pháp CI
79
Hình 3.25. Phổ MS của 5m ghi theo phương pháp CI
70
Hình 3.26. Các hướng phân mảnh chính của 5m theo phương pháp CI
80
Hình 3.27. Phổ MS của 5i ghi theo phương pháp CI
80
Hình 3.28. Phổ IR của cặp hợp chất 6g và 6’g
89
Hình 3.29. Phổ IR của 7g
90
Hình 3.30. Phổ 1H NMR của cặp hợp chất 6d và 6’d
90
Hình 3.31. Một phần phổ 1H NMR của cặp hợp chất 6d và 6’d
92
Hình 3.32. Phổ COSY của cặp hợp chất 6d và 6’d
92
Hình 3.33. Một phần phổ COSY của cặp hợp chất 6d và 6’d
92
Hình 3.34. Phổ 1H NMR của hợp chất 7g
92
Hình 3.35. Một phần phổ 1H NMR của hợp chất 7g
97
Hình 3.36. Phổ COSY của hợp chất 7l
100
13
Hình 3.37. Phổ C NMR cặp hợp chất 6d và 6’d
100
Hình 3.38. Phổ HSQC của cặp hợp chất 6d và 6’d
101
Hình 3.39. Phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d
102
Hình 3.40. Một phần phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d
102
Hình 3.41. Một phần phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d
103
Hình 3.42. Phổ 13C NMR của hợp chất 7f
105
Hình 3.43. Phổ HSQC của hợp chất 7l
107
Hình 3.44. Phổ HMBC của hợp chất 7l
108
Hình 3.45. Một phần phổ HMBC của hợp chất 7l
108
Hình 3.46. Cơ chế phân mảnh các hợp chất 6a-g và 6’a-g
110
xi
Hình 3.47. Phổ HRMS của hợp chất 6a, 6’a ghi theo phương pháp CI
Hình
3.48.
Cơ
chế
phân
mảnh
của
hợp
chất
110
etyl
[cacbamimidoylthio]axetat theo phương pháp CI
111
Hình 3.49. Phổ HR-MS của hợp chất 7k ghi theo phương pháp CI
111
Hình 3.50. Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng
thiazol
Hình 3.51. Khả năng kháng cầu khuẩn của hợp chất chứa dị vòng thiazol
113
Hình 3.52. Khả năng kháng nấm men của hợp chất chứa dị vòng thiazol
113
Hình 3.53. Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng
benzothiazol
Hình 3.54. Khả năng kháng cầu khuẩn của hợp chất chứa dị vòng
106
benzothiazol
Hình 3.55. Khả năng kháng nấm men của hợp chất chứa dị vòng
benzothiazol
xii
113
114
115
MỞ ĐẦU
Các hợp chất kiểu N-glucosit là những chất có nhiều ứng dụng quan trọng
đang được các nhà khoa học trong và ngoài nước nghiên cứu. Chẳng hạn, nhiều công
trình công bố N-glucosylquinazolinon có khả năng ức chế bệnh bạch cầu và virut
HIV [25, 26, 30, 36, 37, 40, 45, 54, 56, 60, 66, 75, 101, 102, 106, 107, 110, 111, 120,
122, 126], một số N-glucosylthioure khác có tiềm năng chữa các chứng tăng huyết
áp, bệnh tiểu đường và bệnh dị ứng [76, 80, 91, 95]... Bên cạnh đó, một số Nglucosylcacbamat có tính chất hoạt động bề mặt cao và được ứng dụng làm màng
chất nhầy để phân tách và phân tích trong sinh học tế bào, làm chất chống cháy [32,
33, 72, 62, 98, 110]. Ngoài ra, một vài N-glucosylthiocacbamit, glucosylthioure và
glucosylrhodanin có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn [28, 39, 41, 103, 111, 126], ….
Một số nghiên cứu cho thấy các thioure của monosaccarit cũng có hoạt tính sinh học
cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccarit làm các hợp chất này dễ
hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, etanol… Mặt khác, các dẫn xuất của
cacbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như
axit nucleic [17, 70, 104, 129], coenzym [90, 91], trong thành phần cấu tạo của một
số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí
đáng kể trong y dược học mà còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả
năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc
diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Như đã biết, phương pháp cổ điển để tổng hợp các glucosylthioure thế trước
đây là đun hồi lưu hỗn hợp glucosyl isothioxyanat với các amin bậc một tương ứng
[83], thời gian phản ứng cần thiết của phương pháp này khoảng 22 - 23 giờ nhưng
hiệu suất phản ứng thường không cao. Gần đây, một số các hợp chất glucosylthioure
đã được tổng hợp bằng phương pháp lò vi sóng [16, 18, 63, 73, 85, 92]. Phản ứng chỉ
cần một lượng nhỏ dung môi (hoặc không cần dung môi) với thời gian phản ứng chỉ
khoảng 20 - 40 phút, thậm chí có khi chỉ cần vài phút mà hiệu suất đạt khá cao.
Nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất N-glucosit,
trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất
glucosylthioure có chứa dị vòng thiazol và benzothiazol thế bằng phương pháp sử
dụng lò vi sóng. Chúng tôi hi vọng rằng việc gắn dị vòng có các nhóm thế khác nhau
với hợp phần monosaccarit qua liên kết của nhóm thioure (-NHCSNH-), vòng
thiazolidin hay nhóm cacbamimidoyl sẽ tạo ra các hợp chất mới có nhiều ứng dụng
hơn. Để thực hiện mục đích của luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:
Tổng
hợp
một
số
dị
vòng
1
dãy
2-amino-4-arylthiazol
và
2-
aminobenzothiazol thế.
Tổng hợp một số hợp chất glucosylthioure từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--Dglucopyranosyl isothioxyanat với các 2-amino-4-arylthiazol và 2-aminobenzothiazol
thế.
Chuyển hóa một số thioure thế thành các 2-iminothiazolidin-4-on và etyl
[cacbamimidoylthio]axetat bằng phản ứng cộng hợp của etyl bromoaxetat với các
glucosylthioure tương ứng.
Nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất glucosylthioure, 2iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat bằng phương pháp vật lý
hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR cùng
các kỹ thuật phổ hai chiều COSY, HMBC, HSQC) và phổ khối lượng phân giải cao
(HRMS).
Thử hoạt tính sinh học của các hợp chất amin ban đầu, các glucosylthioure,
các 2-iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng thiazol
và benzothiazol đã tổng hợp với một số vi khuẩn và nấm men.
2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOTHIAZOL THẾ
1.1.1. Giới thiệu về 2-aminothiazol
Các dẫn xuất của thiazol đều có tính chất dược lý cao [14, 24, 26, 32, 56, 59,
119] như chống nấm, chống viêm nhiễm, chống co giật, chống sâu bệnh và các hoạt
tính kháng khuẩn khác. Nhiều hợp chất thiazol thế đang được các nhà khoa học
nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học.
Theo phương pháp bán thực nghiệm CNDO/2 [15], các giá trị năng lượng, cấu
trúc điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của 2-aminothiazol thu được như sau:
Năng lượng tổng cộng 2-aminothiazol E = - 2675,875 cal/mol.
0,114
N
-0,298
-0,046
-0,224
-0,143
110,223
0
NH2
S
106,6430
121,3330
-0,255
1,391A0
N
125,73
119,1240
82,67770
1,311A0
1,362A0
1,860A0
NH2
S
®iÖn tÝch
N
1,328A0
0
NH2
1,865
S
gãc liªn kÕt
®é dµi liªn kÕt
Kết quả tính toán về mật độ phân bố electron trên từng nguyên tử của 2aminothiazol là C-5 > C-4. Do đó, trong các phản ứng, tác nhân electrophin sẽ thuận
lợi tấn công vào C-5 > C-4 của 2-aminothiazol còn tác nhân nucleophin thì có khả
năng tấn công vào các vị trí ngược lại.
Các dạng cấu trúc tautome của 2-aminothiazol [15] theo quan điểm phương
pháp cặp hóa trị là:
H
N
N
S
NH2
N
NH
S
S
NH
1.1.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminothiazol thế
1.1.2.1. Tổng hợp từ o-halogencacbonyl (tổng hợp Hantzsch) [15]
Phương pháp này tạo ra vòng thiazol bằng việc ngưng tụ o-cloroaxetandehit
với thioformamit (hoặc thioure):
O
R
Cl
NH2
+
S
R'
O
Dioxan
R
P2S5, MgCO 3
S
NH
N
R'
R
S
R'
R1, R2= ankyl, aryl, H, NH2…
1.1.2.2. Tổng hợp từ β-thioxyanoxeton với amin hidroclorit [15]
Ở nhiệt độ thấp (0C), phản ứng tạo ra sản phẩm trung gian do sự tấn công của
3
nhóm amin vào liên kết C=N, khi nâng đến nhiệt độ phòng thì phản ứng xảy ra quá
trình vòng hóa thành 2-aminothiazol và dẫn xuất:
R1
R1
O
S
R2
C
R1
O
NH
0
N
Ete, O C
R'-NH 2
+
N
25 C, HCl
R2
NHR'
S
R2
0
NHR'
S
R1, R2, R3 = ankyl, aryl, H, NH2…
1.1.2.3. Tổng hợp từ muối và este của dithio axit [15]
Phản ứng ngưng tụ este của axit dithioformic hoặc axit dithioaxetic với βaminonitril tạo ra sản phẩm trung gian thioamit, sau đó xảy ra quá trình đóng vòng
nội phân tử.
R1
C
R1
N
NH
R2
S
R2
NS
H2 N
R2
S
R1
NH
R2
S
N
R1
OEt
+
R1
HS
+
N
NH2
C
R1
NH2
R2
NO
NH
H2S
H2N
N
tC
R2
SO
R1
0
H2N
S
R2
R1, R2= ankyl, aryl, H, NH2…
1.1.2.4. Tổng hợp từ β-mecaptoxeton [15]
Hợp chất này phản ứng với nitril hoặc andoxim trong những điều kiện thích
hợp, tạo ra 2-aminothiazol và dẫn xuất:
R1
O
N
R1
0
N
OC
SH
R2
R1
R2
O
SH
N
OH
+
H2N
+
H2 N
HCl, benzen
R1
0
R2
NH2
S
N
100 C
Mg, benzen
R2
S
NH2
R1, R2= ankyl, aryl, H, …
1.1.2.5. Tổng hợp từ β-aminothioxeton [15]
Hỗn hợp enamin, lưu huỳnh và xyanamit tương tác với nhau ở nhiệt độ phòng
trong etanol, theo sơ đồ phản ứng sẽ xảy ra sự sắp xếp lại phân tử:
R1
R2
NMe 2
R1
N
C
S
NH2
R2
NMe 2
S
R1
NH
N
- NHMe 2
NH2
R2
S
NH2
R1, R2= ankyl, aryl, H, …
4
1.1.2.6. Chuyển hóa từ các dị vòng khác [15]
Hợp chất 1,3-oxathiol-2’-yliden khi tương tác với NH3 sẽ bị mở vòng, sau đó
sản phẩm trung gian đóng vòng tiếp theo ở điều kiện thích hợp cho vòng thiazol:
Ar
O
Ar
O
+
N R2
S
OH
Ar
NH
NH3
NR 2
S
Ar
N
N
NR 2
S
NR 2
S
R= ankyl, aryl, H, …
1.1.2.7. Đóng vòng thioure với β-halogenxeton [56, 119]
2-Amino-4-(clorometyl)thiazol dễ dàng được điều chế từ 1,3-dicloroaxeton với
thioure theo phản ứng Hantzsch, phản ứng khuấy ở nhiệt độ thường trong etanol. Hiệu
suất phản ứng khá cao, sản phẩm được ghép với pyridin thế tạo ra các dẫn xuất khác.
R
S
ClCH2 COCH2 Cl
NH2
H2N
Cl
N
EtOH, r.t. 24h
S
N
NH2
+
N
N
R
72 h
NH2
S
1.1.2.8. Tổng hợp từ oxazol [15]
Muối trơ của 5-mecaptothiazolyl hidroxit có thể được tổng hợp bằng một phản
ứng từ muối trơ của 5-hidroxyoxazol hidroxit và cacbon disulfit.
R4
R4
-O
+
N
S
R3
CS 2
S
NH2
O
O
R3 N
R4
- CO 2
O
-S
+
N
R3
NH2
S
R2
1.1.2. 9. Tổng hợp từ axetophenon và xeton khác
Phản ứng đóng vòng giữa axetophenon với thioure có thể được thực hiện với
sự có mặt của brom lỏng làm xúc tác và cho hiệu suất khá cao [15]:
O
O
Br
R
Br 2
R
N
R
S
NH2
1.1.3. Tính chất hóa học của 2-aminothiazol thế
1.1.3.1. Phản ứng nitro hóa [15]
Thiazol tham gia phản ứng nitro hóa khó hơn so với benzen, trung tâm phản
ứng thế ở vị trí C-5, với 2-aminothiazol thì phản ứng xảy ra dễ dàng hơn do có nhóm
thế đẩy electron:
5
N
NH2 + HNO3
S
N
N
0
H2 SO4 , t C
O2 N
NHNO 2
S
S
NH2
2-Amino-5-nitrothiazol
1.1.3.2. Phản ứng sulfo hóa [15]
Thiazol chỉ tham gia phản ứng sulfo hóa với oleum ở 2500C khi có mặt thuỷ
ngân (II) sunfat, trong khi đó có thể nitro hóa 2-aminothiazol ở nhiệt độ thấp vào vị
trí C-5. Trong phản ứng này xảy ra sự chuyển vị nhóm -SO3H của axit sulfamic trung
gian sang vị trí C-5 của vòng thiazol:
N
N
0
N
H2SO4, O C
NH2
S
NHSO3H
S
HO3S
NH2
S
Axit thiazol-2-sulfamic Axit 2-aminothiazol-5-sulfonic
1.1.3.3. Phản ứng halogen hóa [15]
Thiazol không tham gia phản ứng thế trực tiếp halogen nhưng dẫn xuất thế
mono ở vị trí C-2 của thiazol cho sản phẩm thế vào vị trí C-5 (nếu vị trí này chưa bị
thế). So với vòng furan, khả năng thế của vòng thiazol khó khăn hơn:
O
N
S
Br2
NH2
Br
N
O
AcOH
Br2
NH2
S
Br
O
AcOH
N
Br
S
NH2
2-Amino-4-(2-[5-bromo furyl])-5-bromothiazol
1.1.3.4. Phản ứng ankyl hóa [15]
Trung tâm của phản ứng ankyl hóa thiazol cũng ở vị trí C-5 (nếu vị trí này
chưa có nhóm thế), phản ứng thường tiến hành với ancol bậc ba trong axit sulfuric
đặc:
H3 C
H3 C
N
S
0
NH2 +
(CH 3 )3 C-OH
H 2 SO 4 , t C
H3 C
H3 C
2-Amino-4-metylthiazol
C
CH3
N
S
NH2
2-Amino-4-metyl-5-tert-butylthiazol
1.1.3.5. Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm [15, 47]
Nhóm amino của 2-aminothiazol là tác nhân nucleophin mạnh nên dễ dàng tấn
công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl), tạo ra các sản phẩm trung gian bazơ
Schiff bền. Nếu dư 2-aminthiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo ra pclorobenzyliden-di(2-aminothiazol) và dẫn xuất tương ứng:
6
N
N
S
N
p-ClC6 H4 CHO
NH2
0
N
EtOH
CH
Cl
NH
S
80 C
CH
S
S
Cl
NH
N
Base Schiff
1.1.3.6. Phản ứng với cacbon disulfit [15]
Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminothiazol trong môi trường kiềm mạnh,
sản phẩm tạo ra là muối N-2-thiazolyldithiocacbamat:
N
N
0
NH2 +
S
CS 2
NaOH, t C
NH
C
S
SNa
S
1.1.3.7. Phản ứng oxi hóa [15]
Với các tác nhân oxi hóa, cụ thể là các peroxit như: H2O2, CH3COOOH,
CF3COOOH … 2-aminothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng:
-O
+
N
S
NH2 +
N
peroxit
[O]
0
tC
NH2
S
1.1.3.8. Phản ứng đóng vòng [15, 56]
2-Aminothiazol khi phản ứng với dẫn xuất β-cloro của axit clorit hay este của
axit α, β- không no tạo ra sản phẩm vòng hóa:
Ar
N
S
N
NH2 +
ClCH 2 CH 2 COCl
S
N
O
1.1.3.9. Phản ứng với trimetylsiloxylpiperidin [24]
Phản ứng xảy ra khi đun hồi lưu 100 giờ trong dung môi ete khan, sản phẩm
tạo ra trimetylsiloxylpiperidin đang được nhiều công trình nghiên cứu về ảnh hưởng
đến độc tính tế bào:
HOH2C
(H 3C) 3SiOH2C
N
S
NH2 +
[(CH 3)3Si]NH
N
ete
100h
S
NH2
1.2. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ
1.2.1. Giới thiệu về 2-aminobenzothiazol
Các dẫn xuất của benzothiazol đã được quan tâm nghiên cứu ngay từ những
thập niên 90 bởi các hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này [88]. Cho đến nay, đã có
nhiều công trình nghiên cứu về khả năng kháng vi rút, vi khuẩn, vi trùng, dị ứng [84,
107, 110, 114, 122, 125]... cũng như các khả năng khác của các dẫn xuất của chúng.
7
Theo phương pháp bán thực nghiệm CNDO/2 [15], các giá trị năng lượng, cấu
trúc điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của 2-aminobenzothiazol thu được như
sau: Năng lượng tổng cộng 2-aminobenzothiazol E = - 5256,292 cal/mol.
N
0,115
0,015
120,389
109,7430
115,9930 N
-0,232
-0,024
-0,187
0,266
0,035
-0,008
121,0760
120,6980
NH2
S
0,01
118,732
-0,173
0
NH2
109,0120
S
116,4780
1,393A0
1,384A0
0
1,3857A
NH2
1,398A
0
1,872A
1,3856A0
1,375A0
gãc liªn kÕt
®iÖn tÝch
1,303A0
1,380A0
0
114,983
84,370
N
1,40A0
118,140
0
1,869A
S
®é dµi liªn kÕt
Kết quả tính toán về độ phân bố mật độ electron trên từng nguyên tử của 2aminobenzothiazol là C-4 > C-6 > C- 7 > C-5. Do đó, trong các phản ứng, tác nhân
electrophin sẽ thuận lợi tấn công vào C-4 > C-6 > C-7 > C-5 của 2aminobenzothiazol còn tác nhân nucleophin thì có khả năng tấn công vào các vị trí
ngược lại.
Các dạng cấu trúc tautome của 2-aminobenzothiazol [15] theo quan điểm
phương pháp cặp hóa trị là:
H
N
N
NH
NH2
N
NH
NH
S
S
N
N
NH
S
S
S
1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế
1.2.2.1. Tổng hợp từ arylthioure [15]
Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng
vòng tạo thành 2-aminobenzothiazol với sự có mặt Br2 trong CHCl3:
NH
NH R'
N
R
R
S
NHR'
S
2-Aminobenzothiazol (R, R’=H, ankyl)
1.2.2.2. Ngưng tụ o-aminothiophenol và dẫn xuất với andehit [15]
Trong môi trường axit (hoặc bazơ) tạo ra sản phẩm bazơ Schiff trung gian,
hợp chất có thể phân lập được. Sự vòng hóa tiếp theo của bazơ Schiff xảy ra khi tách
hai nguyên tử hidro với sự có mặt FeCl3:
NH2
SH
H
+
H2 C
NH
H2 C
SH
NH2
O
H
N
NH2
S
FeCl 3
-2H
NH2
N
OH
SH
NH2
H
Base Schiff
N
NH2
S
2-Aminobenzothiazol
8
1.2.2.3. Tổng hợp từ o-aminothiophenol và dẫn xuất [87]
Trong môi trường axit cũng xảy ra tương tự quá trình trên:
NH2
R
SH
NH
HO
+
R
NH2
O
SH
NH2
- HOH
O
N
R
NH2
S
1.2.2.4. Tổng hợp từ o-nitroarylthioxyanat [15]
Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành amin, sau đó thực hiện phản ứng
vòng hóa nội phân tử nhờ sự hoạt động mạnh của nhóm thioxyanat:
NO2
R
N
NH2
Sn, HCl
C NH2
R
R
S C N
S C N
S
1.2.2.5. Tổng hợp từ benzothiazol [15]
Bằng tác nhân nucleophin mạnh (NaNH2), phản ứng xảy ra trong dung môi trơ
ở nhiệt độ cao:
N
+ NaNH 2
S
N
150 0 C
NH2 + NaH
decalin
S
1.2.2.6. Tổng hợp từ dẫn xuất của anilin [115]
Dưới tác dụng của bromodimetylsulfobromua (BDMS) và metylnitril, các dẫn
xuất của anilin thế vị trí para đóng vòng với amoni thioxyanat tạo ra 2aminobenzothiazol có nhóm thế vị trí số 6.
NH2
+
+ NH 4 SCN
R
Br-S Me 2 Br- t C
N
0
MeCN, 20 - 40'
S
R
NH2
1.2.3. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol thế
1.2.3.1. Phản ứng nitro hóa [15]
Benzothiazol tham gia phản ứng nitro hóa khó hơn so với benzen, trung tâm
phản ứng thế ở vị trí C-4, với 2-aminobenzothiazol thì phản ứng xảy ra dễ dàng hơn
do có nhóm thế đẩy electron, phản ứng thế xảy ra ở vòng benzen:
N
S
NH2
NO 2
N
HNO3
H2 SO 4 t C
0
S
NHNO2
N
NH2
S
2-Amino-4-nitrobenzothiazol
9
1.2.3.2. Phản ứng sulfo hóa [15]
Benzothiazol chỉ tham gia phản ứng sulfo hóa với oleum ở 250oC khi có mặt
thuỷ ngân (II) sunfat, còn với 2-aminobenzothiazol thì phản ứng thế cũng xảy ra
tương tự vào vị trí C-4. Trong phản ứng này xảy ra sự chuyển vị nhóm -SO3H của
axit sulfamic trung gian sang vị trí C-4 của vòng benzothiazol:
HO3 S
N
S
N
N
t0C
NH2
H 2 SO 4
NHSO3 H
S
NH2
S
Axit 2-aminobenzothiazol-4-sulfonic
1.2.3.3. Phản ứng ankyl hóa [15]
Với benzothiazol, có thể tiến hành phản ứng ankyl hóa bằng hợp chất
Grignard, tác nhân được thế vào vòng benzen:
N
S
O2 N
NH2
N
RMgX
-O
N
NH 2
+
S
N
S
O2 N
R
XMgO
NH2
R
2-Amino-5-nitro-6-ankylbenzothiazol
1.2.3.4. Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm [15]
Nhóm amino của 2-aminobenzothiazol là tác nhân nucleophin mạnh nên dễ
dàng tấn công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl), tạo ra các sản phẩm trung
gian bazơ Schiff bền. Nếu dư 2-aminbenzothiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo
ra aryliden-di(2-aminobenzothiazol) tương ứng:
N
N
NH2
S
NH
N
ArCHO
S
0
N
CH Ar
tC
S
EtOH
CH
Ar
N
NH
S
1.2.3.5. Phản ứng với cacbon [15]
Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminobenzothiazol trong môi trường kiềm
mạnh, sản phẩm tạo ra là muối N-2-thiazolyldithiocacbamat:
N
S
NH2 + CS 2
NaOH
0
tC
N
NH
S
C
SNa
S
1.2.3.6. Phản ứng oxi hóa [15]
Với các tác nhân oxi hóa, cụ thể là các peroxit như: H2O2, CH3COOOH,
CF3COOOH … benzothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng:
10
O+
N
N
peroxit
NH2 + [O]
S
NH2
S
0
tC
1.2.3.7. Phản ứng đóng vòng
2-Aminobenzothiazol thế phản ứng với bis(metylthio)metylen malononitril tạo
ra các dẫn xuất của pyrimido[2,1-b] [1,3] benzothiazol [88]:
N
S
R
..H
N
H
H3 C S
HN
S CH3
N
N
..
N
N
- CH 3 SH
R
N
S
CH3
S
1.2.3.8. Phản ứng với anhydrit axetic [108]
Hỗn hợp 2-amino-6-cacboankoxybenzothiazol tác dụng với anhydrit axetic có
mặt xúc tác pyridin ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ.
N
N
NH2
RO
S
+
O
Ac 2 O
Pyridin
NHCOMe
RO
S
O
1.2.3.9. Phản ứng với ankylcloroformiat [108]
Cho ankyl cloroformiat từ từ nhỏ giọt vào hỗn hợp 2-amino-6-cacboankoxybenzothiazol và pyridin, khuấy phản ứng trong 3 giờ. Sản phẩm thu được kết tinh lại
trong pyridin-nước (1:1).
N
N
NH2
RO
+ ClCOOR
S
Pyridin
O
NHCOOR
RO
S
O
1.2.3.10. Phản ứng đime - vỡ vòng [115]
Phản ứng xảy ra khi đun hồi lưu 2-aminobenzothiazol trong dung dịch kiềm
mạnh, sau đó axit hóa và oxi hóa bằng oxi không khí, khi đó vòng benzothiazol bị vỡ
vòng tạo thành bis(2-amino-4-fluorophenyl).
F
F
N
S
NH2
KOH (aq)
NH2 H2N
F
0
tC
S
S
1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT
1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat
Isothioxyanat và glycosyl isothioxyanat nói chung và glucosyl isothioxyanat
nói riêng đang thu hút được sự chú ý trong những năm gần đây do khả năng phản
ứng cao, chúng dễ dàng chuyển hóa thành các hợp chất dị vòng (nucleosit và
11
- Xem thêm -