Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của vài glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và benzothiazol

  • Số trang: 254 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 32 |
  • Lượt tải: 0
nhattuvisu

Đã đăng 26946 tài liệu

Mô tả:

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN Error! Book LỜI CẢM ƠN Error! Book CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT vii MỞ ĐẦU 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOTHIAZOL THẾ 1.1.1. Giới thiệu về 2-aminothiazol 1.1.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminothiazol thế 1.1.3. Tính chất hóa học của 2-aminothiazol thế 3 3 3 5 1.2. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ 1.2.1. Giới thiệu về 2-aminobenzothiazol 7 7 1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 1.2.3. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol thế 8 9 1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT 1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat 1.3.2. Phương pháp tổng hợp glucosyl isoxyanat và glucosyl isothioxyanat 1.3.3. Tính chất hóa học của glucosyl isothioxyanat 11 11 12 14 1.4. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYLTHIOURE 1.4.1. Giới thiệu về glucosylthioure 1.4.2. Phương pháp tổng hợp glucosylthioure 1.4.3. Tính chất hóa học của glucosylthioure 15 15 16 17 1.5. TỔNG QUAN VỀ PHỔ CỦA MONOSACCARIT 1.5.1. Phổ IR 1.5.2. Phổ cộng hưởng từ nhân 1.5.3. Phổ khối lượng 18 18 19 21 1.6. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HÓA HỌC CACBOHYDRAT 1.7. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN - PHƯƠNG PHÁP HANSCH 24 26 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 28 2.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-THIAZOL VÀ CÁC 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ 2.1.1. Tổng hợp các 2-amino-4-arylthiazol thế 2.1.2. Tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế iv 29 29 31 2.2. TỔNG HỢP CÁC GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG THIAZOL VÀ BENZOTHIAZOL THẾ 2.3. 2.4. PHẢN ỨNG 33 CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β- GLUCOPYRANOSYL)-N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VỚI ETYL BROMOAXETAT 38 PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-βGLUCOPYRANOSYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VỚI ETYL BROMOAXETAT 39 2.5. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC 2.5.1. Chất liệu 2.5.2. Phương pháp tiến hành 42 42 43 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINO-4-ARYLTHIAZOL THẾ VÀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ 3.1.1. Về phản ứng tổng hợp 2-amino-4-arylthiazol thế 3.1.2. Về phản ứng tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 3.2.1. Về phản ứng tổng hợp glucosylthioure 3.2.2. Phân tích cấu trúc 3.2.2.1. Phổ IR 44 3.2.2.2. Phổ 1H NMR 45 45 46 49 51 51 53 13 3.2.2.3. Phổ C NMR 3.2.2.4. Phổ HRMS 64 74 3.3. PHẢN ỨNG CỦA N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-βGLUCOPYRANOSYL) -N’-(4’-ARYLTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VÀ N-(2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-GLUCOPYRANOSYL)-N’(BENZOTHIAZOL-2’-YL)THIOURE VỚI ETYL BROMOAXETAT 3.3.1. Về phản ứng tổng hợp 3.3.2. Phân tích cấu trúc 3.3.2.1. Phổ IR 3.3.2.2. Phổ 1H NMR 84 84 89 89 91 3.3.2.3. Phổ 13C NMR 3.3.2.4. Phổ HRMS 100 109 3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN, GLUCOSYLTHIOURE, 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON VÀ ETYL [CACBAMIMIDOYLTHIO]AXETAT v 112 3.5. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ELECTRON VÀ CẤU TRÚC ĐẾN HOẠT TÍNH SINH HỌC GLUCOSYLTHIOURE CỦA MỘT CHỨA DỊ SỐ HỢP VÒNG CHẤT AMIN, THIAZOL VÀ BENZOTHIAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HANSCH KẾT LUẬN 117 122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 123 TÀI LIỆU THAM KHẢO 127 PHỤ LỤC 139 vi CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lượng tử) 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMF: dimetylfomamit DMSO: dimetyl sulfoxit DMSO-d6: dimetyl sulfoxit được deuteri hóa 1 H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy) LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) pi : mật độ electron trên nguyên tử i QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học qi : mật độ điện tích trên nguyên tử i TMTD: Tetrametylthiuram đisulfit : thông số ưa dầu Hansch : momen lưỡng cực : độ chuyển dịch hóa học : độ âm điện của nguyên tố : hằng số nhóm thế Hammett : hằng số đối với phản ứng đã cho vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Các 2-amino-4-phenylthiazol thế 46 Bảng 3.2. Các 2-aminobenzothiazol thế được tổng hợp 48 Bảng 3.3. Các glucosylthioure chứa dị vòng thiazol 50 Bảng 3.4. Các glucosylthioure chứa dị vòng benzothiazol 50 Bảng 3.5. Kết quả khảo sát điều chế các glucosylthioure theo ba phương pháp 50 Bảng 3.6. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất N(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure (DMSO-d6) 56 Bảng 3.7. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất N(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (DMSO-d6) 62 Bảng 3.8. Các tương tác 1H-13C của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) 67 13 Bảng 3.9. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ C NMR của một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol2’-yl)thioure (DMSO-d6) 68Error! Book Bảng 3.10. Các tương tác 1H-13C của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) 71 Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (DMSO-d6) 72 Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-ylthioure (DMSO-d6) (tiếp theo) 73 Bảng 3.12. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-D-glucopyranosyl)-N’-(4’-arylthiazol-2’-yl)thioure (4a-g) (HRMS EI+) 81 Bảng 3.13. Các ion mảnh trong phổ khối lượng của N-(2,3,4,6-tetra-Oaxetyl--D-glucopyranosyl)-N’-(benzothiazol-2’-yl)thioure (HRMS EI+) 82Error! Book Bảng 3.14. Kết quả khảo sát chuyển hóa 4a với các dung môi 86 Bảng 3.15. Kết quả khảo sát chuyển hóa 5m với các dung môi 86 Bảng 3.16. Các cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng thiazol và benzothiazol 87 viii Bảng 3.17. Các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng benzothiazol 90 Bảng 3.18. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6) 95 Bảng 3.19. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d6) Bảng 3.20. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số dẫn xuất etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d6) 96 Bảng 3.21. Các tương tác 1H-13C trong cặp hợp chất 6d, 6’d 103 98Error! Book Bảng 3.22. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất 2-iminothiazolidin-4-on (DMSO-d6) 104 Bảng 3.23. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của cặp 2-iminothiazolidin-4-on chứa dị vòng benzothiazol (DMSO-d6) 104 Bảng 3.24. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số dẫn xuất etyl [cacbamimidoylthio]axetat (DMSO-d6) 106 Bảng 3.25. Các tương tác 1H-13C trong hợp chất 7l 108 Bảng 3.26. Phổ khối lượng các cặp 2-iminothiazolidin-4-on (HRMS EI+) 110 Bảng 3.27. Phổ khối lượng các hợp chất etyl [cacbamimidoylthio]axetat 112 Bảng 3.28. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng thiazol 112 Bảng 3.29. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất chứa dị vòng benzothiazol 116 Bảng 3.30. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hansch của một số hợp chất 2-amino-4-arylthiazol và 2aminobenzothiazol thế 120 Bảng 3.31. Các giá trị thông số phân tử trong nghiên cứu QSAR theo mô hình Hansch của một số hợp chất glucosylthioure chứa dị vòng thiazol và bezothiazol 121 ix DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 3.1. Phổ IR của 2-amino-4-(4’-metylphenyl)thiazol 46 Hình 3.2. Phổ IR của 2-amino-6-cacboisobutoxybenzothiazol 47 Hình 3.3. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)- Error! Book 52 N’-[ 4’-(4”-metylphenyl)benzothiazol-2’-yl]thioure (4e) Hình 3.4. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranosyl)N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) Hình 3.5. Phổ 1H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)-N’- [4’-(3”-nitrophenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4b) Error! Book 52 53 1 Hình 3.6. Phổ H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)-N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) Hình 3.7. Phổ 1H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)-N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5c) Hình 3.8. Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) Hình 3.9. Phổ COSY của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) Hình 3.10. Phổ 13C NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’- [4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) Hình 3.11. Phổ HSQC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) Hình 3.12. Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)- N’-[4’-(4”-metylphenyl)thiazol-2’-yl]thioure (4e) Hình 3.13. Phổ 13C NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl) -N’-(6’-cacbopropoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) Hình 3.14. Phổ HSQC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranosyl)-N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) Hình 3.15. Phổ HMBC của N-(2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D- 54Error! Book 58Error! Book Error! Book 59 Error! Book 61Error! Book 64Error! Book 65 66 69 70Error! Book glucopyranosyl)-N’-(6’-etoxybenzothiazol-2’-yl)thioure (5m) Hình 3.16. Các hướng phân mảnh chủ yếu của các glucosylthioure theo phương pháp EI Hình 3.17. Cơ chế phân mảnh của F6 theo phương pháp EI 71 Hình 3.18. Cơ chế phân mảnh của F5 theo phương pháp EI 75 x 75 75 Hình 3.19. Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc 4-arylthiazol-2-yl theo phương pháp EI 76 Hình 3.20. Các hướng phân mảnh chủ yếu của gốc 6-cacboankoxybenzothiazol-2-yl theo phương pháp EI 77 Hình 3.21. Phổ MS của 4g ghi theo phương pháp EI 77 Hình 3.22. Phổ MS của 5a ghi theo phương pháp EI 78 Hình 3.23. Phổ MS của 4e ghi theo phương pháp CI 78 Hình 3.24. Các hướng phân mảnh chính của 4e theo phương pháp CI 79 Hình 3.25. Phổ MS của 5m ghi theo phương pháp CI 70 Hình 3.26. Các hướng phân mảnh chính của 5m theo phương pháp CI 80 Hình 3.27. Phổ MS của 5i ghi theo phương pháp CI 80 Hình 3.28. Phổ IR của cặp hợp chất 6g và 6’g 89 Hình 3.29. Phổ IR của 7g 90 Hình 3.30. Phổ 1H NMR của cặp hợp chất 6d và 6’d 90 Hình 3.31. Một phần phổ 1H NMR của cặp hợp chất 6d và 6’d 92 Hình 3.32. Phổ COSY của cặp hợp chất 6d và 6’d 92 Hình 3.33. Một phần phổ COSY của cặp hợp chất 6d và 6’d 92 Hình 3.34. Phổ 1H NMR của hợp chất 7g 92 Hình 3.35. Một phần phổ 1H NMR của hợp chất 7g 97 Hình 3.36. Phổ COSY của hợp chất 7l 100 13 Hình 3.37. Phổ C NMR cặp hợp chất 6d và 6’d 100 Hình 3.38. Phổ HSQC của cặp hợp chất 6d và 6’d 101 Hình 3.39. Phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d 102 Hình 3.40. Một phần phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d 102 Hình 3.41. Một phần phổ HMBC của cặp hợp chất 6d và 6’d 103 Hình 3.42. Phổ 13C NMR của hợp chất 7f 105 Hình 3.43. Phổ HSQC của hợp chất 7l 107 Hình 3.44. Phổ HMBC của hợp chất 7l 108 Hình 3.45. Một phần phổ HMBC của hợp chất 7l 108 Hình 3.46. Cơ chế phân mảnh các hợp chất 6a-g và 6’a-g 110 xi Hình 3.47. Phổ HRMS của hợp chất 6a, 6’a ghi theo phương pháp CI Hình 3.48. Cơ chế phân mảnh của hợp chất 110 etyl [cacbamimidoylthio]axetat theo phương pháp CI 111 Hình 3.49. Phổ HR-MS của hợp chất 7k ghi theo phương pháp CI 111 Hình 3.50. Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng thiazol Hình 3.51. Khả năng kháng cầu khuẩn của hợp chất chứa dị vòng thiazol 113 Hình 3.52. Khả năng kháng nấm men của hợp chất chứa dị vòng thiazol 113 Hình 3.53. Khả năng kháng trực khuẩn của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol Hình 3.54. Khả năng kháng cầu khuẩn của hợp chất chứa dị vòng 106 benzothiazol Hình 3.55. Khả năng kháng nấm men của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol xii 113 114 115 MỞ ĐẦU Các hợp chất kiểu N-glucosit là những chất có nhiều ứng dụng quan trọng đang được các nhà khoa học trong và ngoài nước nghiên cứu. Chẳng hạn, nhiều công trình công bố N-glucosylquinazolinon có khả năng ức chế bệnh bạch cầu và virut HIV [25, 26, 30, 36, 37, 40, 45, 54, 56, 60, 66, 75, 101, 102, 106, 107, 110, 111, 120, 122, 126], một số N-glucosylthioure khác có tiềm năng chữa các chứng tăng huyết áp, bệnh tiểu đường và bệnh dị ứng [76, 80, 91, 95]... Bên cạnh đó, một số Nglucosylcacbamat có tính chất hoạt động bề mặt cao và được ứng dụng làm màng chất nhầy để phân tách và phân tích trong sinh học tế bào, làm chất chống cháy [32, 33, 72, 62, 98, 110]. Ngoài ra, một vài N-glucosylthiocacbamit, glucosylthioure và glucosylrhodanin có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn [28, 39, 41, 103, 111, 126], …. Một số nghiên cứu cho thấy các thioure của monosaccarit cũng có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp phần phân cực của monosaccarit làm các hợp chất này dễ hoà tan trong các dung môi phân cực như nước, etanol… Mặt khác, các dẫn xuất của cacbohydrat là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh học như axit nucleic [17, 70, 104, 129], coenzym [90, 91], trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số vitamin nhóm B. Do đó, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y dược học mà còn đóng vai trò quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh. Như đã biết, phương pháp cổ điển để tổng hợp các glucosylthioure thế trước đây là đun hồi lưu hỗn hợp glucosyl isothioxyanat với các amin bậc một tương ứng [83], thời gian phản ứng cần thiết của phương pháp này khoảng 22 - 23 giờ nhưng hiệu suất phản ứng thường không cao. Gần đây, một số các hợp chất glucosylthioure đã được tổng hợp bằng phương pháp lò vi sóng [16, 18, 63, 73, 85, 92]. Phản ứng chỉ cần một lượng nhỏ dung môi (hoặc không cần dung môi) với thời gian phản ứng chỉ khoảng 20 - 40 phút, thậm chí có khi chỉ cần vài phút mà hiệu suất đạt khá cao. Nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các hợp chất N-glucosit, trong luận án này, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất glucosylthioure có chứa dị vòng thiazol và benzothiazol thế bằng phương pháp sử dụng lò vi sóng. Chúng tôi hi vọng rằng việc gắn dị vòng có các nhóm thế khác nhau với hợp phần monosaccarit qua liên kết của nhóm thioure (-NHCSNH-), vòng thiazolidin hay nhóm cacbamimidoyl sẽ tạo ra các hợp chất mới có nhiều ứng dụng hơn. Để thực hiện mục đích của luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau:  Tổng hợp một số dị vòng 1 dãy 2-amino-4-arylthiazol và 2- aminobenzothiazol thế.  Tổng hợp một số hợp chất glucosylthioure từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl--Dglucopyranosyl isothioxyanat với các 2-amino-4-arylthiazol và 2-aminobenzothiazol thế.  Chuyển hóa một số thioure thế thành các 2-iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat bằng phản ứng cộng hợp của etyl bromoaxetat với các glucosylthioure tương ứng.  Nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất glucosylthioure, 2iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H NMR, 13C NMR cùng các kỹ thuật phổ hai chiều COSY, HMBC, HSQC) và phổ khối lượng phân giải cao (HRMS).  Thử hoạt tính sinh học của các hợp chất amin ban đầu, các glucosylthioure, các 2-iminothiazolidin-4-on và etyl [cacbamimidoylthio]axetat chứa dị vòng thiazol và benzothiazol đã tổng hợp với một số vi khuẩn và nấm men. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOTHIAZOL THẾ 1.1.1. Giới thiệu về 2-aminothiazol Các dẫn xuất của thiazol đều có tính chất dược lý cao [14, 24, 26, 32, 56, 59, 119] như chống nấm, chống viêm nhiễm, chống co giật, chống sâu bệnh và các hoạt tính kháng khuẩn khác. Nhiều hợp chất thiazol thế đang được các nhà khoa học nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học. Theo phương pháp bán thực nghiệm CNDO/2 [15], các giá trị năng lượng, cấu trúc điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của 2-aminothiazol thu được như sau: Năng lượng tổng cộng 2-aminothiazol E = - 2675,875 cal/mol. 0,114 N -0,298 -0,046 -0,224 -0,143 110,223 0 NH2 S 106,6430 121,3330 -0,255 1,391A0 N 125,73 119,1240 82,67770 1,311A0 1,362A0 1,860A0 NH2 S ®iÖn tÝch N 1,328A0 0 NH2 1,865 S gãc liªn kÕt ®é dµi liªn kÕt Kết quả tính toán về mật độ phân bố electron trên từng nguyên tử của 2aminothiazol là C-5 > C-4. Do đó, trong các phản ứng, tác nhân electrophin sẽ thuận lợi tấn công vào C-5 > C-4 của 2-aminothiazol còn tác nhân nucleophin thì có khả năng tấn công vào các vị trí ngược lại. Các dạng cấu trúc tautome của 2-aminothiazol [15] theo quan điểm phương pháp cặp hóa trị là: H N N S NH2 N NH S S NH 1.1.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminothiazol thế 1.1.2.1. Tổng hợp từ o-halogencacbonyl (tổng hợp Hantzsch) [15] Phương pháp này tạo ra vòng thiazol bằng việc ngưng tụ o-cloroaxetandehit với thioformamit (hoặc thioure): O R Cl NH2 + S R' O Dioxan R P2S5, MgCO 3 S NH N R' R S R' R1, R2= ankyl, aryl, H, NH2… 1.1.2.2. Tổng hợp từ β-thioxyanoxeton với amin hidroclorit [15] Ở nhiệt độ thấp (0C), phản ứng tạo ra sản phẩm trung gian do sự tấn công của 3 nhóm amin vào liên kết C=N, khi nâng đến nhiệt độ phòng thì phản ứng xảy ra quá trình vòng hóa thành 2-aminothiazol và dẫn xuất: R1 R1 O S R2 C R1 O NH 0 N Ete, O C R'-NH 2 + N 25 C, HCl R2 NHR' S R2 0 NHR' S R1, R2, R3 = ankyl, aryl, H, NH2… 1.1.2.3. Tổng hợp từ muối và este của dithio axit [15] Phản ứng ngưng tụ este của axit dithioformic hoặc axit dithioaxetic với βaminonitril tạo ra sản phẩm trung gian thioamit, sau đó xảy ra quá trình đóng vòng nội phân tử. R1 C R1 N NH R2 S R2 NS H2 N R2 S R1 NH R2 S N R1 OEt + R1 HS + N NH2 C R1 NH2 R2 NO NH H2S H2N N tC R2 SO R1 0 H2N S R2 R1, R2= ankyl, aryl, H, NH2… 1.1.2.4. Tổng hợp từ β-mecaptoxeton [15] Hợp chất này phản ứng với nitril hoặc andoxim trong những điều kiện thích hợp, tạo ra 2-aminothiazol và dẫn xuất: R1 O N R1 0 N OC SH R2 R1 R2 O SH N OH + H2N + H2 N HCl, benzen R1 0 R2 NH2 S N 100 C Mg, benzen R2 S NH2 R1, R2= ankyl, aryl, H, … 1.1.2.5. Tổng hợp từ β-aminothioxeton [15] Hỗn hợp enamin, lưu huỳnh và xyanamit tương tác với nhau ở nhiệt độ phòng trong etanol, theo sơ đồ phản ứng sẽ xảy ra sự sắp xếp lại phân tử: R1 R2 NMe 2 R1 N C S NH2 R2 NMe 2 S R1 NH N - NHMe 2 NH2 R2 S NH2 R1, R2= ankyl, aryl, H, … 4 1.1.2.6. Chuyển hóa từ các dị vòng khác [15] Hợp chất 1,3-oxathiol-2’-yliden khi tương tác với NH3 sẽ bị mở vòng, sau đó sản phẩm trung gian đóng vòng tiếp theo ở điều kiện thích hợp cho vòng thiazol: Ar O Ar O + N R2 S OH Ar NH NH3 NR 2 S Ar N N NR 2 S NR 2 S R= ankyl, aryl, H, … 1.1.2.7. Đóng vòng thioure với β-halogenxeton [56, 119] 2-Amino-4-(clorometyl)thiazol dễ dàng được điều chế từ 1,3-dicloroaxeton với thioure theo phản ứng Hantzsch, phản ứng khuấy ở nhiệt độ thường trong etanol. Hiệu suất phản ứng khá cao, sản phẩm được ghép với pyridin thế tạo ra các dẫn xuất khác. R S ClCH2 COCH2 Cl NH2 H2N Cl N EtOH, r.t. 24h S N NH2 + N N R 72 h NH2 S 1.1.2.8. Tổng hợp từ oxazol [15] Muối trơ của 5-mecaptothiazolyl hidroxit có thể được tổng hợp bằng một phản ứng từ muối trơ của 5-hidroxyoxazol hidroxit và cacbon disulfit. R4 R4 -O + N S R3 CS 2 S NH2 O O R3 N R4 - CO 2 O -S + N R3 NH2 S R2 1.1.2. 9. Tổng hợp từ axetophenon và xeton khác Phản ứng đóng vòng giữa axetophenon với thioure có thể được thực hiện với sự có mặt của brom lỏng làm xúc tác và cho hiệu suất khá cao [15]: O O Br R Br 2 R N R S NH2 1.1.3. Tính chất hóa học của 2-aminothiazol thế 1.1.3.1. Phản ứng nitro hóa [15] Thiazol tham gia phản ứng nitro hóa khó hơn so với benzen, trung tâm phản ứng thế ở vị trí C-5, với 2-aminothiazol thì phản ứng xảy ra dễ dàng hơn do có nhóm thế đẩy electron: 5 N NH2 + HNO3 S N N 0 H2 SO4 , t C O2 N NHNO 2 S S NH2 2-Amino-5-nitrothiazol 1.1.3.2. Phản ứng sulfo hóa [15] Thiazol chỉ tham gia phản ứng sulfo hóa với oleum ở 2500C khi có mặt thuỷ ngân (II) sunfat, trong khi đó có thể nitro hóa 2-aminothiazol ở nhiệt độ thấp vào vị trí C-5. Trong phản ứng này xảy ra sự chuyển vị nhóm -SO3H của axit sulfamic trung gian sang vị trí C-5 của vòng thiazol: N N 0 N H2SO4, O C NH2 S NHSO3H S HO3S NH2 S Axit thiazol-2-sulfamic Axit 2-aminothiazol-5-sulfonic 1.1.3.3. Phản ứng halogen hóa [15] Thiazol không tham gia phản ứng thế trực tiếp halogen nhưng dẫn xuất thế mono ở vị trí C-2 của thiazol cho sản phẩm thế vào vị trí C-5 (nếu vị trí này chưa bị thế). So với vòng furan, khả năng thế của vòng thiazol khó khăn hơn: O N S Br2 NH2 Br N O AcOH Br2 NH2 S Br O AcOH N Br S NH2 2-Amino-4-(2-[5-bromo furyl])-5-bromothiazol 1.1.3.4. Phản ứng ankyl hóa [15] Trung tâm của phản ứng ankyl hóa thiazol cũng ở vị trí C-5 (nếu vị trí này chưa có nhóm thế), phản ứng thường tiến hành với ancol bậc ba trong axit sulfuric đặc: H3 C H3 C N S 0 NH2 + (CH 3 )3 C-OH H 2 SO 4 , t C H3 C H3 C 2-Amino-4-metylthiazol C CH3 N S NH2 2-Amino-4-metyl-5-tert-butylthiazol 1.1.3.5. Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm [15, 47] Nhóm amino của 2-aminothiazol là tác nhân nucleophin mạnh nên dễ dàng tấn công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl), tạo ra các sản phẩm trung gian bazơ Schiff bền. Nếu dư 2-aminthiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo ra pclorobenzyliden-di(2-aminothiazol) và dẫn xuất tương ứng: 6 N N S N p-ClC6 H4 CHO NH2 0 N EtOH CH Cl NH S 80 C CH S S Cl NH N Base Schiff 1.1.3.6. Phản ứng với cacbon disulfit [15] Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminothiazol trong môi trường kiềm mạnh, sản phẩm tạo ra là muối N-2-thiazolyldithiocacbamat: N N 0 NH2 + S CS 2 NaOH, t C NH C S SNa S 1.1.3.7. Phản ứng oxi hóa [15] Với các tác nhân oxi hóa, cụ thể là các peroxit như: H2O2, CH3COOOH, CF3COOOH … 2-aminothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng: -O + N S NH2 + N peroxit [O] 0 tC NH2 S 1.1.3.8. Phản ứng đóng vòng [15, 56] 2-Aminothiazol khi phản ứng với dẫn xuất β-cloro của axit clorit hay este của axit α, β- không no tạo ra sản phẩm vòng hóa: Ar N S N NH2 + ClCH 2 CH 2 COCl S N O 1.1.3.9. Phản ứng với trimetylsiloxylpiperidin [24] Phản ứng xảy ra khi đun hồi lưu 100 giờ trong dung môi ete khan, sản phẩm tạo ra trimetylsiloxylpiperidin đang được nhiều công trình nghiên cứu về ảnh hưởng đến độc tính tế bào: HOH2C (H 3C) 3SiOH2C N S NH2 + [(CH 3)3Si]NH N ete 100h S NH2 1.2. TỔNG QUAN VỀ 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ 1.2.1. Giới thiệu về 2-aminobenzothiazol Các dẫn xuất của benzothiazol đã được quan tâm nghiên cứu ngay từ những thập niên 90 bởi các hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này [88]. Cho đến nay, đã có nhiều công trình nghiên cứu về khả năng kháng vi rút, vi khuẩn, vi trùng, dị ứng [84, 107, 110, 114, 122, 125]... cũng như các khả năng khác của các dẫn xuất của chúng. 7 Theo phương pháp bán thực nghiệm CNDO/2 [15], các giá trị năng lượng, cấu trúc điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của 2-aminobenzothiazol thu được như sau: Năng lượng tổng cộng 2-aminobenzothiazol E = - 5256,292 cal/mol. N 0,115 0,015 120,389 109,7430 115,9930 N -0,232 -0,024 -0,187 0,266 0,035 -0,008 121,0760 120,6980 NH2 S 0,01 118,732 -0,173 0 NH2 109,0120 S 116,4780 1,393A0 1,384A0 0 1,3857A NH2 1,398A 0 1,872A 1,3856A0 1,375A0 gãc liªn kÕt ®iÖn tÝch 1,303A0 1,380A0 0 114,983 84,370 N 1,40A0 118,140 0 1,869A S ®é dµi liªn kÕt Kết quả tính toán về độ phân bố mật độ electron trên từng nguyên tử của 2aminobenzothiazol là C-4 > C-6 > C- 7 > C-5. Do đó, trong các phản ứng, tác nhân electrophin sẽ thuận lợi tấn công vào C-4 > C-6 > C-7 > C-5 của 2aminobenzothiazol còn tác nhân nucleophin thì có khả năng tấn công vào các vị trí ngược lại. Các dạng cấu trúc tautome của 2-aminobenzothiazol [15] theo quan điểm phương pháp cặp hóa trị là: H N N NH NH2 N NH NH S S N N NH S S S 1.2.2. Phương pháp tổng hợp 2-aminobenzothiazol thế 1.2.2.1. Tổng hợp từ arylthioure [15] Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng vòng tạo thành 2-aminobenzothiazol với sự có mặt Br2 trong CHCl3: NH NH R' N R R S NHR' S 2-Aminobenzothiazol (R, R’=H, ankyl) 1.2.2.2. Ngưng tụ o-aminothiophenol và dẫn xuất với andehit [15] Trong môi trường axit (hoặc bazơ) tạo ra sản phẩm bazơ Schiff trung gian, hợp chất có thể phân lập được. Sự vòng hóa tiếp theo của bazơ Schiff xảy ra khi tách hai nguyên tử hidro với sự có mặt FeCl3: NH2 SH H + H2 C NH H2 C SH NH2 O H N NH2 S FeCl 3 -2H NH2 N OH SH NH2 H Base Schiff N NH2 S 2-Aminobenzothiazol 8 1.2.2.3. Tổng hợp từ o-aminothiophenol và dẫn xuất [87] Trong môi trường axit cũng xảy ra tương tự quá trình trên: NH2 R SH NH HO + R NH2 O SH NH2 - HOH O N R NH2 S 1.2.2.4. Tổng hợp từ o-nitroarylthioxyanat [15] Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành amin, sau đó thực hiện phản ứng vòng hóa nội phân tử nhờ sự hoạt động mạnh của nhóm thioxyanat: NO2 R N NH2 Sn, HCl C NH2 R R S C N S C N S 1.2.2.5. Tổng hợp từ benzothiazol [15] Bằng tác nhân nucleophin mạnh (NaNH2), phản ứng xảy ra trong dung môi trơ ở nhiệt độ cao: N + NaNH 2 S N 150 0 C NH2 + NaH decalin S 1.2.2.6. Tổng hợp từ dẫn xuất của anilin [115] Dưới tác dụng của bromodimetylsulfobromua (BDMS) và metylnitril, các dẫn xuất của anilin thế vị trí para đóng vòng với amoni thioxyanat tạo ra 2aminobenzothiazol có nhóm thế vị trí số 6. NH2 + + NH 4 SCN R Br-S Me 2 Br- t C N 0 MeCN, 20 - 40' S R NH2 1.2.3. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol thế 1.2.3.1. Phản ứng nitro hóa [15] Benzothiazol tham gia phản ứng nitro hóa khó hơn so với benzen, trung tâm phản ứng thế ở vị trí C-4, với 2-aminobenzothiazol thì phản ứng xảy ra dễ dàng hơn do có nhóm thế đẩy electron, phản ứng thế xảy ra ở vòng benzen: N S NH2 NO 2 N HNO3 H2 SO 4 t C 0 S NHNO2 N NH2 S 2-Amino-4-nitrobenzothiazol 9 1.2.3.2. Phản ứng sulfo hóa [15] Benzothiazol chỉ tham gia phản ứng sulfo hóa với oleum ở 250oC khi có mặt thuỷ ngân (II) sunfat, còn với 2-aminobenzothiazol thì phản ứng thế cũng xảy ra tương tự vào vị trí C-4. Trong phản ứng này xảy ra sự chuyển vị nhóm -SO3H của axit sulfamic trung gian sang vị trí C-4 của vòng benzothiazol: HO3 S N S N N t0C NH2 H 2 SO 4 NHSO3 H S NH2 S Axit 2-aminobenzothiazol-4-sulfonic 1.2.3.3. Phản ứng ankyl hóa [15] Với benzothiazol, có thể tiến hành phản ứng ankyl hóa bằng hợp chất Grignard, tác nhân được thế vào vòng benzen: N S O2 N NH2 N RMgX -O N NH 2 + S N S O2 N R XMgO NH2 R 2-Amino-5-nitro-6-ankylbenzothiazol 1.2.3.4. Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm [15] Nhóm amino của 2-aminobenzothiazol là tác nhân nucleophin mạnh nên dễ dàng tấn công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl), tạo ra các sản phẩm trung gian bazơ Schiff bền. Nếu dư 2-aminbenzothiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo ra aryliden-di(2-aminobenzothiazol) tương ứng: N N NH2 S NH N ArCHO S 0 N CH Ar tC S EtOH CH Ar N NH S 1.2.3.5. Phản ứng với cacbon [15] Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminobenzothiazol trong môi trường kiềm mạnh, sản phẩm tạo ra là muối N-2-thiazolyldithiocacbamat: N S NH2 + CS 2 NaOH 0 tC N NH S C SNa S 1.2.3.6. Phản ứng oxi hóa [15] Với các tác nhân oxi hóa, cụ thể là các peroxit như: H2O2, CH3COOOH, CF3COOOH … benzothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng: 10 O+ N N peroxit NH2 + [O] S NH2 S 0 tC 1.2.3.7. Phản ứng đóng vòng 2-Aminobenzothiazol thế phản ứng với bis(metylthio)metylen malononitril tạo ra các dẫn xuất của pyrimido[2,1-b] [1,3] benzothiazol [88]: N S R ..H N H H3 C S HN S CH3 N N .. N N - CH 3 SH R N S CH3 S 1.2.3.8. Phản ứng với anhydrit axetic [108] Hỗn hợp 2-amino-6-cacboankoxybenzothiazol tác dụng với anhydrit axetic có mặt xúc tác pyridin ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ. N N NH2 RO S + O Ac 2 O Pyridin NHCOMe RO S O 1.2.3.9. Phản ứng với ankylcloroformiat [108] Cho ankyl cloroformiat từ từ nhỏ giọt vào hỗn hợp 2-amino-6-cacboankoxybenzothiazol và pyridin, khuấy phản ứng trong 3 giờ. Sản phẩm thu được kết tinh lại trong pyridin-nước (1:1). N N NH2 RO + ClCOOR S Pyridin O NHCOOR RO S O 1.2.3.10. Phản ứng đime - vỡ vòng [115] Phản ứng xảy ra khi đun hồi lưu 2-aminobenzothiazol trong dung dịch kiềm mạnh, sau đó axit hóa và oxi hóa bằng oxi không khí, khi đó vòng benzothiazol bị vỡ vòng tạo thành bis(2-amino-4-fluorophenyl). F F N S NH2 KOH (aq) NH2 H2N F 0 tC S S 1.3. TỔNG QUAN VỀ GLUCOSYL ISOTHIOXYANAT 1.3.1. Giới thiệu về glucosyl isothioxyanat Isothioxyanat và glycosyl isothioxyanat nói chung và glucosyl isothioxyanat nói riêng đang thu hút được sự chú ý trong những năm gần đây do khả năng phản ứng cao, chúng dễ dàng chuyển hóa thành các hợp chất dị vòng (nucleosit và 11
- Xem thêm -