Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất acid thiazolidin-4-carboxylic

  • Số trang: 103 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 19 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LAN HƢƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HOC MỘT SỐ DẪN CHẤT ACID THIAZOLIDIN-4CARBOXYLIC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LAN HƢƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HOC MỘT SỐ DẪN CHẤT ACID THIAZOLIDIN-4CARBOXYLIC LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện HÀ NỘI 2014 2 LỜI CẢM ƠN Trƣớc hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến thầy giáo PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện, ngƣời đã trực tiếp hƣớng dẫn cho tôi nhƣng lời khuyên quý báu, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc, đặc biệt là TS. Nguyễn Văn Hải, ThS. Nguyễn Văn Giang và CN. Phan Tiến Thành của tổ môn Tổng Hợp Hóa dƣợc đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Trong quá trình thực hiện luận văn, tôi đã nhận đƣợc sự giúp đỡ của các thầy cô trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, cán bộ Phòng Phân tích Phổ - Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Phòng phân tích Hữu cơ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, tôi xin chân thành cảm ơn. Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn đến bố mẹ và bạn bè - những ngƣời luôn động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống và học tập. Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2014 Học viên Nguyễn Thị Lan Hƣơng MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………..……………………….......................……1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................................2 1.1. Khái quát chung về dẫn chất thiazolidin..............................................................................2 1.2. Khái quát chung về acid thiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất ..........................................2 1.3. Tính chất hóa lý .....................................................................................................................3 1.4. Tác dụng sinh học..................................................................................................................3 1.4.1. Tác dụng chống oxy hóa ....................................................................................................3 1.4.2. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao ...............................................................4 1.4.3. Tác dụng giãn mạch, hạ áp ...............................................................................................9 1.4.4. Tác dụng ức chế virus cúm A ......................................................................................... 13 1.4.5. Tác dụng chống ung thư ................................................................................................. 13 1.5. Phƣơng pháp tổng hợp các dẫn chất của acid thiazolidin-4-carboxylic ........................ 16 1.5.1. Phản ứng đóng vòng tạo acid thiazolidin-4-carboxylic............................................... 16 1.5.1.1. Tổng hợp TCA từ L-cystein và dẫn chất benzaldehyd ............................................. 16 1.5.1.2. Tổng hợp TCA từ L-cystein hydroclorid monohydrat và dẫn chất benzaldehyd ........ 1.5.1.3. Tổng hợp TCA từ L-cystein hydroclorid monohydrat và butanon .......................... 18 1.5.2. Phản ứng ester hóa tạo dẫn chất thiazolidin-4-carboxylat . ....................................... 18 1.5.3. Phản ứng tạo một số dẫn chất thế của hoạt chất acid thiazolidin-4-carboxylic....... 19 1.5.3.1. Phản ứng tạo dẫn chất N-acyl của dẫn chất thiazolidin-4-carboxylic...................... 19 1.5.3.2. Phản ứng tạo dẫn chất thế amid của dẫn chất acid thiazolidin-4carboxylic………………………………………………………………… ............…….21 CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP ............. 23 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị ..................................................................................................... 23 2.2. Nội dung nghiên cứu .......................................................................................................... 24 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................................... 25 2.3.1. Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết................................................................. 25 2.3.2. Xác định cấu trúc ........................................................................................................... 25 2.3.3. Thử tác dụng sinh học .................................................................................................... 26 2.3.3.1. Hoạt tính kháng khuẩn ................................................................................................ 26 2.3.3.2. Hoạt tính kháng nấm ................................................................................................... 27 2.3.3.3. Thử tác dụng chống ung thƣ ...................................................................................... 28 CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ................................................................... 31 3.1. Tổng hợp hóa dƣợc ........................................................................................................... 31 3.1.1. Tổng hợp acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất.................................... 31 3.1.1.1. Tổng hợp acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic (2a) ............................................. 31 3.1.1.2. Tổng hợp acid 2-(4-clorophenyl)thiazolidin-4-carboxylic (2b) .............................. 32 3.1.1.3. Tổng hợp acid 2-(4-methoxyphenyl)thiazolidin-4-carboxylic (2c) ........................ 33 3.1.1.4. Tổng hợp acid 2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiazolidin-4-carboxylic (2d)………………………………………………………………………………… ..... 33 3.1.1.5. Tổng hợp acid 2-(2-clorophenyl)thiazolidin-4-carboxylic (2e) .............................. 34 3.1.2. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất . 3.1.2.1. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic (3a)………………………………………………………………………………… ..... 34 3.1.2.2. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-clorophenyl)thiazolidin-4-carboxylic (3b) ...................……………….. ............................................................................................. 35 3.1.2.3. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)thiazolidin-4carboxylic (3c)…………………............................................................................................ 36 3.1.2.4. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thiazolidin4-carboxylic (3d). 36 3.1.3. Tổng hợp acid 3-benzoyl-2-phenyl thiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất ................. 37 3.1.3.1. Tổng hợp acid 3-benzoyl-2-phenyl thiazolidin-4-carboxylic (4a) .......................... 37 3.1.3.2. Tổng hợp acid 3-benzoyl-2-(4-clorophenyl) thiazolidin-4-carboxylic (4b)........... 38 3.1.3.3. Tổng hợp acid 3-benzoyl-2-(4-methoxyphenyl)thiazolidin-4-carboxylic (4c)………………. ..................................................................................................................... 39 34 3.1.3.4. Tổng hợp acid 3-benzoyl-2-(2-clorophenyl)thiazolidin-4-carboxylic (4d)………………………………………………………………………. ............... 39 3.1.4. Tóm tắt kết quả tổng hợp được ........................................................................................ 40 3.2. KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT........................................................................................... 42 3.3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC .................................................................................................... 43 3.3.1. Phổ hồng ngoại ................................................................................................................. 43 3.3.2. Phổ khối lượng .................................................................................................................. 44 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton................................................................................ 45 3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC ................................................................................................... 48 3.4.1. Hoạt tính kháng khuẩn...................................................................................................... 48 3.4.2.Hoạt tính kháng nấm.......................................................................................................... 50 3.4.3. Hoạt tính gây độc tế bào ................................................................................................... 51 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ......................................................................................................... 53 4.1. Về tổng hợp hóa học ............................................................................................................ 53 4.1.1. Tổng hợp acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất....................................... 53 4.1.2. Tổng hợp acid 3-tert-butoxycarbonylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất ................ 53 4.1.3 Tổng hợp acid 3-benzoyl-2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất ...................... 54 4.2. Về cấu trúc ............................................................................................................................ 54 4.2.1 Về cấu trúc của các sản phẩm 3-tert-butoxycarbonyl hóa (3a-3d) ............................... 54 4.2.2. Về cấu trúc của các sản phẩm 3-benzoyl hóa (4a - 4d) ................................................. 56 4.3.Về hoạt tính sinh học............................................................................................................. 58 4.3.1 Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn .................................................................................. 58 4.3.2 Hoạt tính gây độc tế bào .................................................................................................... 58 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 59 KẾT LUẬN.................................................................................................................................. 59 KIẾN NGHỊ ................................................................................................................................. 59 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT AngI Angiotensin I ACE Enzym chuyển hóa Angiotensin Boc2O Di-tert-butyl dicarbonat DCM Dicloromethan DMF N,N-dimethylformamid DTIC Dimethylthiazen - imidazol - carboxamid EDCI 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid ED50 Nồng độ gây tác dụng trên 50% đối tƣợng thử HOBt Hydroxybenzotriazol 1 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton (1H - Nuclear Magnetic resonance spectroscopy) H-NMR IC50 Nồng độ ức chế 50% đối tƣợng thử (Inhibition concentration at 50%) IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) MS Phổ khối lƣợng (Mass spectrometry) Rf Hệ số lƣu giữ (Retension factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng T0nc Nhiệt độ nóng chảy TEA Triethylamin THF Tetrahydrofuran TCA Acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic VSV Vi sinh vật VK Vi khuẩn DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Kết quả IC50 thử hoạt tính kháng khuẩn của TCA .......................................... 5 Bảng 1.2 Kết quả IC50 thử hoạt tính kháng khuẩn của TBTCA .................................... 6 Bảng 1.3 Kết quả thử tác dụng sinh học kháng nấm của một số dẫn chất ...................... 9 Bảng 1.4 Kết quả thử hoạt tính ức chế Angiotensin I và ACE ..................................... 10 Bảng 1.5 Kết quả thử tác dụng giãn mạch của một số chất ......................................... 11 Bảng 1.6 Kết quả thử hoạt tính ức chế ACE của dẫn chất3-(2cinnamamidoethylsulfonyl)thiazolidin-4-carboxylat .................................................... 12 Bảng 1.7 Kết quả thử tác dụng ức chế NA của một số chất ......................................... 13 Bảng 1.8 Kết quả tác dụng chống ung thƣ của acid (4R)-2-phenyl-Ntetradecylthiazolidin-4-carboxamid hydroclorid (22a) ................................................. 14 Bảng 1.9 Kết quả kháng ung thƣ của các chất 2-(4-acetamidophenyl)-Nhexadecylthiazolidin-4-carboxamid (18a) ....................................................................... 15 Bảng 1.10 Kết quả tác dụng chống ung thƣ của 2-phenyl-3-propionylthiazolidin-4carboxylat ethyl ester (24) ............................................................................................... 16 Bảng 2.1 Danh mục các nguyên liệu ............................................................................... 23 Bảng 2.2 Danh mục các thiết bị, dụng cụ ....................................................................... 24 Bảng 3.1 Tóm tắt kết quả các dẫn chất tổng hợp đƣợc ..................................................... 40 Bảng 3.2 Kết quả kiểm tra độ tinh khiết bằng SKLM và đo nhiệt độ nóng chảy.............. 42 Bảng 3.3 Số liệu phổ IR cm-1 của các chất 3a-d ............................................................... 43 Bảng 3.4 Số liệu phân tích phổ khối lƣợng của các chất 3a-d.......................................... 44 Bảng 3.5 Số liệu phân tích phổ 1H-NMR của các chất 3a-d ............................................ 45 Bảng 3.6 Đƣờng kính vóng vô khuẩn của 3a-3d(D mm). ............................................. 49 Bảng 3.7 Đƣờng kính vòng vô nấm của 3a-3d(D mm)................................................ 51 Bảng 3.8 Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào ............................................................ 52 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Công thức cấu tạo của acid thiazolidin-4-carboxylic....................................... 2 Hình 1.2 Công thức cấu tạo của các dẫn chất acid 2-arylthiazolidin-4-carboxylic ....... 4 Hình 1.3 Công thức cấu tạo của các dẫn chất acid 3-tert-butoxycarbonyl-2arylthiazolidin-4-carboxylic ............................................................................................ 5 Hình 1.4 CTCT của (4-benzylpiperazin-1-yl)-(2-(4-fluorophenyl) ............................... 8 Hình 1.5 Công thức cấu tạo của dẫn chất 3-(2cinnamamidoethylsulfonyl)thiazolidin-4-carboxylat .................................................... 12 Hình 1.6 CTCT của (4R)-2-phenyl-N-tetradecylthiazolidin-4-carboxamid hydroclorid (22a) ........................................................................................................... 14 Hình 1.7 CTCT của 2-(4-acetamidophenyl)-N-hexadecylthiazolidin-4-carboxamid (23a) 15 Hình 1.8 CTCT của 2-phenyl-3-propionylthiazolidin-4-carboxylat ethyl ester (24).......... 15 Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp acid 2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất. ................... 31 Hình 4.1 Cấu trúc cặp đồng phân đối quang của các sản phẩm 3a-3d ......................... 56 Hình 4.2 Cấu trúc cặp đồng phân đối quang của các sản phẩm 4a-4d ......................... 57 ĐẶT VẤN ĐỀ Hóa học các hợp chất chất dị vòng là một trong những lĩnh vực rất phát triển của Hóa học Hữu cơ, chúng không những phong phú về số lƣợng, đa dạng về cấu trúc mà các tính chất cũng có nhiều điều rất lý thú. Bởi vậy, hóa học các hợp chất dị vòng luôn là tâm điểm của các nhà khoa học trong và ngoài nƣớc chú ý quan tâm nghiên cứu. Trong hóa học dị vòng, các hợp chất chứa vòng acid thiazolidin-4car oxylic đã đƣợc các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu, ngƣời ta đã nhận thấy rằng các hợp chất này có rất nhiều ứng dụng đi vào thực tế cuộc sống. Đặc iệt trong lĩnh vực Y học, các hợp chất này đã và đang đƣợc nghiên cứu làm thuốc nhƣ thuốc kháng sinh, thuốc chữa cúm A, thuốc tim mạch…Nhiều hợp chất chứa dị vòng acid thiazolidin-4-car oxylic đã đƣợc iết đến nhờ những hoạt tính sinh học đa dạng và quý giá nhƣ: tác dụng kháng khuẩn, chống nấm, chống sốt rét, chống co giật, giảm đau, kháng tế ào ung thƣ, hạ huyết áp, chống oxy hóa…Để làm phong phú thêm về hóa học và tác dụng sinh học của nhóm này với hy vọng tìm đƣợc thuốc mới, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất acid thiazolidin-4-carboxylic” với các mục tiêu sau: 1.aTổng hợp một số dẫn chất của acid thiazolidin-4-carboxylic 2.aThử in vitro tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm và kháng ung thƣ của một số dẫn chất tổng hợp đƣợc. 1 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. Khái quát chung về dẫn chất thiazolidin Thiazolidin là hợp chất dị vòng 5 cạnh ão hòa, với nguyên tố S ở vị trí 1 và nguyên tố N ở vị trí 3. Công thức cấu tạo: C3H7NS Khối lƣợng phân tử: 88 ĐvC Thiazolidin có thể đƣợc tổng hợp ằng phản ứng ngƣng tụ giữa một thiol và một aldehyd hoặc ceton. Vòng thiazolidin không ổn định, có thể thủy phân trong dung dịch nƣớc với môi trƣờng acid hoăc ase. Thủy phân của vòng thiazolidin tạo ra thiol và aldehyd hoặc ceton mà từ đó nó đã đƣợc tổng hợp. Trong tự nhiên vòng thiazolidin tồn tại dƣới nhiều hợp chất khác nhau, nổi ật nhất là sự tồn tại trong nhóm kháng sinh penicilin- nhóm kháng sinh đang đƣợc sử dụng khá phổ iến trong các ệnh nhiễm khuẩn hiện nay. 1.2. Khái quát chung về acid thiazolidin-4-carboxylic và dẫn chất Acid thiazolidin-4-carboxylic có công thức cấu tạo nhƣ sau Hình 1.1: Công thức cấu tạo của acid thiazolidin-4-carboxylic Công thức phân tử : C4H7NO2S Khối lƣợng phân tử : 133,17 ĐvC 2 1.3. Tính chất hóa lý – Các dẫn chất của acid thiazolidin-4-carboxylic đều tồn tại dƣới dạng chất rắn. – Hầu hết kém tan trong các dung môi khác nhau nhƣng nhóm thế ở vị trí N-3 có thể làm tăng khả năng hòa tan trong dung môi hữu cơ. – Phản ứng thủy phân, phản ứng oxy hóa dễ xảy ra ở S-1, tính acid do nhóm –COOH 1.4. Tác dụng sinh học TCA và dẫn chất là nhóm hợp chất dị vòng thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học qua nhiều thập kỉ. Nhiều công trình nghiên cứu đã công ố cho thấy dẫn chất của TCA có tác dụng sinh học đáng quan tâm nhƣ: tác dụng kháng khuẩn [3, 30], tác dụng chống oxy hóa [13, 17], tác dụng chống tăng huyết áp [8, 16], tác dụng chống ung thƣ [10, 11, 21, 23, 34], tác dụng chống lại virus cúm A…và nhiều tác dụng dƣợc lý khác [4, 7, 31]. Dƣới đây là một số tác dụng chính của dãy chất này. 1.4.1. Tác dụng chống oxy hóa Theo Jaime Miquel, Angelos C. Economo đã chứng minh ảnh hƣởng của chất chống oxy hóa natri và magie L-thiazolidin-4-carboxylat (NaTC, MgTC) đến tuổi thọ của chuột cái và ruồi giấm. Thí nghiệm đƣợc tiến hành nhƣ sau: NaTC hoặc MgTC đƣợc ổ sung vào môi trƣờng thực phẩm của quần thể ruồi (khoảng 170 ruồi) ở nồng độ 0,2% từ ngày thứ 26 của chúng, trong khi đó MgTC đƣợc ổ sung cho 39 con chuột ở nồng độ 0,07% theo tiêu chuẩn, ắt đầu từ 23 tháng tuổi. Kết quả: đời sống trung ình của ruồi điều trị NaTC và MgTC tăng 8-14%. Tuổi thọ trung ình của chuột đƣợc sử dụng MgTC tăng 7% so với nhóm chứng. Tuổi thọ của ruồi trung niên nhận MgTC tăng lên đáng kể. Trọng lƣợng cơ thể trung ình của nhóm ruồi và chuột sử dụng NaTC, MgTC không khác nhau so với nhóm chứng và lƣợng thức ăn nhƣ nhau đới với 2 nhóm. Các tác giả của ài áo này đƣa ra quan điểm về lợi ích của việc sử dụng NaTC, MgTC hoặc các chất có chứa lƣu huỳnh có 3 liên quan tới hoạt động của các gốc tự do. Các chất có thể có hiệu quả trong việc làm giảm tốc độ của quá trình lão hóa [17]. Theo một số tác giả, với nhiều nghiên cứu trên động vật rộng lớn và các nghiên cứu trên ngƣời đƣợc thực hiện ở Châu Âu, cho thấy rằng sự kết hợp của TCA và acid folic có tác dụng chống độc, đặc biệt trên tế bào gan. Các bằng chứng cho thấy rằng bổ sung TCA vào chế độ ăn làm chậm quá trình lão hóa ở động vật có vú và làm tăng tuổi thọ [13]. 1.4.2. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao Năm 2009, tác giả Zhong Cheng Song và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất acid 2-arylthiazolidin-4-carboxylic (TCA) và 3-tertbutoxycarbonyl-2-arylthiazolidin-4-carboxylic (TBTCA), thử tác dụng kháng khuẩn của các chất tổng hợp đƣợc. Các chất đƣợc đánh giá tác dụng kháng khuẩn trên 2 chủng Gram dƣơng (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus) và 2 chủng Gram âm (E. coli, Pseudomonas aeruginose) [30]. Kết quả của nghiên cứu tổng hợp đƣợc 9 dẫn chất acid 2-arylthiazolidin-4-car oxylic có công thức cấu tạo và giá trị ID50 của chúng nhƣ sau: Hinh 1.2: Công thức cấu tạo của các dẫn chất acid 2arylthiazolidin-4-carboxylic R1 R2 R3 R4 R5 Aa H H H H H Ab H H OH H H Ac H H OMe H H Ad H H Br H H Ae OH H H F H Ag OH H H Cl H Ah OH H H Br H Ai OH Br H Br H Ak H C(CH3)3 OH C(CH3)3 H 4 Bảng 1.1: Kết quả IC50 thử hoạt tính kháng khuẩn của TCA IC50 (µg/ml) STT Chất Gram dƣơng Gram âm B. Subtilis S. aureus P. aeruginose E. coli 1 Aa 3,125 12,5 >50 25 2 Ab 25 >50 25 >50 3 ac 12,5 25 >50 >50 4 Ad 25 6,25 6,25 12,5 5 Ae 3,125 6,25 1,5625 12,5 6 Ag 12,5 6,25 3,125 12,5 7 Ah 12,5 12,5 6,25 25 8 Ai 12,5 >50 25 12,5 9 Ak 25 12,5 25 25 10 kanamycin G 0,39 1,562 3,125 3,125 11 penicilin B 1,562 1,562 6,25 6,25 Đồng thời nghiên cứu cũng tổng hợp đƣợc 9 dẫn chất 3-tert-butoxycarbonyl2-arylthiazolidin-4-car oxylic (TBTCA) có công thức cấu tạo và giá trị IC50 kháng khuẩn của chúng nhƣ sau: R1 R2 R3 R4 R5 Ba H H H H H Bb H H OH H H Bc H H OMe H H Bd H H Br H H Hinh 1.3 : Công thức cấu tạo Be OH H H F H của các dẫn chất acid 3-tert- Bg OH H H Cl H butoxycarbonyl-2- Bh OH H H Br H arylthiazolidin-4-carboxylic Bi OH Br H Br H Bk H C(CH3)3 OH C(CH3)3 H 5 Bảng 1.2: Kết quả IC50 thử hoạt tính kháng khuẩn của TBTCA IC50 (µg/ml) STT Chất Gram dƣơng Gram âm B. Subtilis S. aureus P. aeruginose E. coli 1 Ba 3,125 0,78 0,78 0,39 2 Bb 0,39 3,125 0,39 0,78 3 Bc 3,125 1,562 0,39 0,78 4 Bd 3,125 3,125 0,39 0,39 5 Be 0,39 0,39 0,195 0,78 6 Bg 1,562 1,562 0,39 1,562 7 Bh 1,562 1,562 0,78 1,562 8 Bi 3,125 1,562 0,39 0,78 9 Bk 0,39 1,562 0,39 0,69 10 kanamycin G 0,39 1,562 3,125 3,125 11 penicilin B 1,562 1,562 6,25 6,25 Bài áo đã chỉ ra cho chúng ta thấy các dẫn chất TCA và TBTCA đều cho tác dụng kháng khuẩn so với nhóm chứng Kanamycin G, Penicilin B. Nhóm dẫn chất TBTCA với nhóm thế 3-tert- utoxycar onyl cho hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn nhóm dẫn chất TCA. Trong đó đáng chú ý nhất là dẫn chất Be có tính kháng khuẩn cao nhất chủng P. aeruginose với giá trị IC50 thấp nhất (IC50 = 0.195µg/ml) [30]. Năm 2011, các tác giả thuộc trƣờng Đại Học Octo er, Ai Cập đã tổng hợp các dẫn chất của acid 3-acetyl -2-phenylthiazolidin-4-carboxylic và thử tác dụng kháng khuẩn các chất tổng hợp đƣợc, vi khuẩn đƣợc sử dụng gồm: Bacillius subtilis, Bacillus pumilus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli và nấm Candida utilis [13]. Công thức các chất tổng hợp đƣợc nhƣ sau: C, R1= H D, R1= CH3 E, R1= CH2CH2SCH3 6 Kết quả cho thấy các chất (C-E) có hoạt tính kháng khuẩn (MIC = 75250µg/ml) với B. subtilis, B. pumilus, P. aeruginosa, E. coli. Trong đó 3-acetyl-2phenylthiazolidin-4- carbonyl-L-alanin methyl ester (C) chỉ có tác dụng yếu với B. subtilis, B. pumilus (MIC=125µg/ml). Tiếp tục nghiên cứu trên, các chất (F-H) đƣợc tổng hợp có công thức nhƣ sau: F, R1= H G, R1= CH3 H, R1= CH2CH2SCH3 Và các chất (I-K) có công thức chung: I, R = H K, R = Cl Các chất (6-8) có hoạt tính kháng khuẩn (MIC=75-250µg/ml) kháng lại B. subtilis, P. aeruginosa, E. coli. Các chất (I, K) đều cho kết quả kháng khuẩn (MIC=75-250µg/ml) kháng lại B. subtilis, B. pumilus, P. aeruginosa, E. coli, trong đó chất K có tác dụng kháng khuẩn MIC=75-125µg/ml [13]. Năm 2011, D.Sriram và cộng sự đã tổng hợp 64 dẫn chất TCAvà thử hoạt tính kháng vi khuẩn lao: Mycobacterium tuberculosis H37Rv (MTB), Mycobacterium smegmatis (MC2). Hoạt tính kháng lao đƣợc so sánh với các kháng sinh isoniazid (INH), rifampicin (RIF), ciprofloxacin [33]. R1 = H, OCH3 Ar= R2 = H, F, NO2, OH , , 7 , … Đối với Mycobacterium tuberculosis, cả 64 chất đều cho tác dụng ức chế rất tốt (MIC =0,12-20,94 µM), trong đó 17 chất có MIC nhỏ hơn 1µM. Khi so sánh với isoniazid (MIC = 0,66 µM) thì có 13 chất có tác dụng tốt hơn. Ngoài ra có 3 hợp chất có hoạt tính mạnh hơn rifampicin (MIC = 0,23 µM) và 42 hợp chất kháng khuẩn tốt hơn ciprofloxacin (MIC = 4,71 µM). Đáng chú ý nhất là chất(4benzylpiperazin-1-yl)-(2-(4-fluorophenyl)thiazolidin-4-yl)methanon (La) có tác dụng ức chế vi khuẩn lao rất tốt (MIC = 0,12 µM) gấp 5,5 lần isoniazid và 1,9 lần so với rifampicin [33]. Hình1.4: CTCT của (4-benzylpiperazin-1-yl)-(2-(4-fluorophenyl) thiazolidin-4-yl)methanon La) Đối với Mycobacterium smegmatis, cả 64 chất đều thể hiện khả năng ức chế (MIC =1,23-39,5µM) tốt hơn isoniazid (MIC >123 µM) và rifampicin (MIC = 45,57 µM). Trong đó có 8 hợp chất có hoạt tính hơn ciprofloxacin (MIC = 2,35 µM) [33]. Năm 2003, Y. S. Pra hakar cùng cộng sự đã tổng hợp dẫn chất ở vị trí 2,3,4 trên nhân thơm của TCA và đồng thời thử tác dụng kháng nấm đối với Candida albicans (CA), Cryptococus neoformans (CN), Tricophyton mentagrophytes (TM)và Aspergillus fumigatus (AF). 8 Kết quả cho thấy tất cả các chất có hoạt tính kháng nấm yếu, tuy nhiên đối với Candida albicans (CA) thì ảnh hƣởng của các nhóm thế tới khả năng kháng CA là không đáng kể [25]. Bảng 1.3:Kết quả thử tác dụng sinh học kháng nấm của một số dẫn chất Chất R R1 Y -log MIC (µM/ml) CA CN TM AF Ma 4-Cl CO2tBu OH 0,54 1,44 0,84 0,84 Mb 4-F CO2tBu OH 0,51 0,82 0,82 - Mc 4-OH CO2tBu OH 0,51 0,81 0,81 - Chú thích:CA:Candida albicans, CN: Cryptococus neoformans, TM: Tricophyton mentagrophytes, AF: Aspergillus fumigatus 1.4.3. Tác dụng giãn mạch, hạ áp Năm 1983, nhóm các nhà khoa học của Nhật Bản đã thành công trong việc tổng hợp và thử in vivo tác dụng chống tăng huyết áp của thiazolidin-4-carboxylat và các dẫn chất. Các chất này đƣợc thử in vivo trên chuột lang, kết quả cho thấy chúng đều có tác dụng ức chế Angiotensin: AngI và ức chế ACE. Ức chế các tác nhân gây co mạch này nên chúng có tác dụng làm hạ huyết áp [16]. 9 Bảng 1.4: Kết quả thử hoạt tính ức chế Angiotensin I và ACE STT Chất Angiotensin I ACE IC50 *(µM) IC50 **(µM) 1 0,019 0,07 2 0,071 0,21 3 0,056 0,22 Ghi chú: ** * : Nồng độ ức chế 50% hoạt tính của AngI : Nồng độ ức chế 50% hoạt tính của ACE Năm 1995, nhóm các nhà khoa học của Hà Lan đã tổng hợp thành công các dẫn chất của acid thiazolidin-4-car oxylic và thử tác dụng giãn mạch trên thỏ và chuột. Chuột thí nghiệm trong tình trạng động mạch ị co do tiêm phenylephedrin và thỏ đƣợc tiêm thuốc mê [8]. Khi thử trên chuột, các chất trên đƣợc đƣa vào qua đƣờng tiêm, hầu hết các chất có tác dụng làm giãn mạch tốt. Theo d i giá trị EC50 (nồng độ gây giãn mạch > 50% số lƣợng thử) và kết quả đƣợc ghi lại qua ảng 1.5 của một số chất điển hình: 10 Bảng 1.5: Kết quả thử tác dụng giãn mạch của một số chất Hợp chất STT EC50 (µM) 1 0,017 2 0,007 3 1,880 Các chất có EC50 thấp trong công thức hóa học của chúng, ở vòng phenyl đều có nhóm –NO3 (ví dụ chất N, O) . Các chất có EC50 cao trong công thức hóa học của chúng, ở vòng phenyl không có nhóm –NO3, nhóm –NO3 có thể xuất hiện trong nhóm cồng kềnh khác (ví dụ chất P). Cho ta thấy đƣợc vai trò của nhóm –NO3, cũng nhƣ vị trí thế của nó trên khung acid thiazolidin-4-car oxylic đối với tác dụng giãn mạch [8]. Trên thỏ đã gây mê, kết quả cho thấy nhiều chất tác dụng giảm áp lực động mạch nhƣng lại chỉ ảnh hƣởng nhỏ đến nhịp tim. Chất làm giảm áp lực động mạch từ 5–40% đƣợc coi là có tác dụng [8]. Năm 2014, các nhà khoa học Leifang Wu và cộng sự tiến hành nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng kháng Angiotensin I và ức chế men chuyển của dẫn chất 11
- Xem thêm -