Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất 2-phenoxybutylthio-benzimidazol

  • Số trang: 69 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 50 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT 2- PHENOXYBUTYLTHIOBENZIMIDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI-2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGÂN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC MỘT SỐ DẪN CHẤT 2- PHENOXYBUTYLTHIOBENZIMIDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Ths. Đào Nguyệt Sương Huyền Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Công nghiệp Dược 2. Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI-2015 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, ThS. Đào Nguyệt Sương Huyền - những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn, cho tôi những lời khuyên quý báu và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Công Nghiệp Dược đặc biệt là TS. Nguyễn Văn Hải, ThS. Nguyễn Văn Giang, ThS. Phạm Thị Hiền và CN. Phan Tiến Thành thuộc phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược bộ môn Công nghiệp Dược, trường đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu. Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến các cán bộ Phòng Phân tích phổ Viện Hóa học – Viện Công nghệ Sinh học của Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Khoa Hóa học - Trường Đại học Tự Nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Đồng thời tôi xin cảm ơn toàn thể các thầy cô trong trường Đại học Dược Hà Nội! Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình và bạn bè - những người luôn giúp đỡ, động viên, quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quãng thời gian học tập cũng như trong thời gian thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Thị Ngân MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................2 1.1. KHÁI QUÁT CHUNG VỀ 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOL ...................2 1.1.1. Cấu tạo của khung 2- mercaptobenzimidazol ...........................................2 1.1.2. Tính chất hóa lý của 2- mercaptobenzimidazol ........................................2 1.2. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOL ...................................................................................................2 1.2.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm ...........................................................2 1.2.2. Tác dụng gây độc tế bào ung thư ..............................................................5 1.2.3. Tác dụng ức chế bơm proton H+/K+-ATPase, chống bài tiết dịch vị và chống viêm loét dạ dày.........................................................................................7 1.2.4. Tác dụng chống viêm, giảm đau ...............................................................7 1.2.5. Các tác dụng khác của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol........................9 1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT KHUNG 2MERCAPTOBENZIMIDAZOL .............................................................................9 1.3.1. Phản ứng đóng vòng tạo nhân 2-mercaptobenzimidazol (2MBI) .............9 1.3.2. Tổng hợp dẫn chất S-alkyl hóa khung 2-mercaptobenzimidazol ............11 1.3.2.1. Phản ứng S-alkyl hóa ........................................................................11 1.3.2.2. Kết hợp khung 2-mercaptobenzimidazol và phenoxybutyl ..............11 1.4. LỰA CHỌN HƯỚNG TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC CHO ĐỀ TÀI .........................................................................................................12 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........................................................................................................13 2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ ....................................................................13 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..........................................................................14 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................15 2.3.1. Tổng hợp hóa học ....................................................................................15 2.3.2. Xác định độ tinh khiết .............................................................................16 2.3.3. Xác định cấu trúc .....................................................................................16 2.3.4. Thử tác dụng sinh học .............................................................................16 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................18 3.1. TỔNG HỢP HÓA HỌC ................................................................................18 3.1.1. Tổng hợp các chất trung gian ..................................................................18 3.1.1.1. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazol (II-a) .........................................18 3.1.1.2. Tổng hợp 5-methyl-2-mercaptobenzimidazol (II-b) .........................18 3.1.1.3. Tổng hợp 1,4-dibromobutan .............................................................19 3.1.1.4. Tổng hợp methyl 4-(4-bromobutoxy)benzoat (III) ...........................20 3.1.2. Tổng hợp các chất IV-a, IV-b, V-a, V-b .................................................21 3.1.2.1. Tổng hợp 2-[(4-(4-methoxycarbonyl)phenoxybutyl)thio]-1Hbenzo[d]imidazol (IV-a) .................................................................................21 3.1.2.2. Tổng hợp 5-methyl-2-[(4-(4-methoxycarbonyl)phenoxybutyl)thio]1H-benzo[d]imidazol (IV-b) ...........................................................................22 3.1.2.3. Tổng hợp 2-[(4-(4-carbonylhydroxy)phenoxybutyl)thio]-1Hbenzo[d]imidazol (V-a) ...................................................................................23 3.1.2.4. Tổng hợp 5-methyl-2-[(4-(4-carbonylhydroxy)phenoxybutyl)thio]1H-benzo[d]imidazol (V-b). ...........................................................................23 3.2. KIỂM TRA ĐỘ TINH KHIẾT ......................................................................25 3.3. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA CÁC DẪN CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC .....26 3.3.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) ...................................................26 3.3.2. Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS)..................................................27 3.3.3. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) .........29 3.4. THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC......................................................................31 3.5. BÀN LUẬN ...................................................................................................32 3.5.1. Về tổng hợp hóa học................................................................................32 3.5.1.1. Phản ứng ngưng tụ tạo nhân 2-mercaptobenzimidazol.....................32 3.5.1.2. Phản ứng alkyl hóa tạo methyl 4-(4-bromobutoxy)benzoat (III) .....33 3.5.1.3. Phản ứng tạo IV-a, IV-b, V-a, V-b ...................................................34 3.5.2. Về cấu trúc các sản phẩm ........................................................................34 3.5.3. Về hoạt tính sinh học ...............................................................................36 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................37 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT µM Micromol 1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear H-NMR Magnetic Resonance Spectroscopy) 2MBI 2-mercaptobenzimidazol AcOH Acid acetic CH2Cl2 Dicloromethan CHCl3 Cloroform CNS Tế bào ung thư hạch ở các bệnh nhân AIDS CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử DMEM Dulbecco's modified eagle's medium DMF N,N- dimethylformamid DMSO Dimethyl sulfoxid EtOH Ethanol FBS Huyết thanh phôi bò GI50 Nồng độ ức chế 50% sự phát triển HT-29 Dòng tế bào ung thư đại tràng người IC50 Half maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế 50%) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) LU-1, LU Dòng tế bào ung thư phổi m Khối lượng MCF7 Dòng tế bào ung thư vú MeOH Methanol MIC Nồng độ ức chế tối thiểu MS Phổ khối lượng phân tử (Mass Spectroscopy) n-BuOH n-butanol OD Mật độ quang học Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) SKLM Sắc ký lớp mỏng SRB Sulforhodamine B TBUT Tế bào ung thư TEA Triethanolamin THF Tetrahydrofuran to Nhiệt độ tonc Nhiệt độ nóng chảy DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 CTCT các dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol theo G.Yaseen ....................3 Bảng 1.2 Đường kính vòng vô khuẩn của các chất 1a– 1f .........................................3 Bảng 2.1 Danh mục các dung môi, hóa chất ...........................................................13 Bảng 2.2 Danh mục các dụng cụ, thiết bị .................................................................14 Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp hóa học .........................................................................25 Bảng 3.2 Giá trị Rf và nhiệt độ nóng chảy (tonc) của các chất ..................................25 Bảng 3.3 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) của các chất ................................27 Bảng 3.4 Kết quả phổ MS của các chất ....................................................................28 Bảng 3.5 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR)...........29 Bảng 3.6 Kết quả thử hoạt tính độc tế bào ...............................................................32 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 1.1 CTCT của phân tử 2-mercaptobenzimidazol ..............................................2 Hình 1.2 CTCT các dẫn chất theo M. Hosamani và V. Shingalapur .........................4 Hình 1.3 CTCT một số dẫn chất styryl sulfon theo M. S. Vedula .............................5 Hình 1.4 CTCT dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol theo các nhà nghiên cứu............6 Trung Quốc .................................................................................................................6 Hình 1.5 CTCT 2 dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol theo TS. Nguyễn Văn Hải ......6 Hình 1.6 CTCT chung của các dẫn chất theo Junggren và cộng sự ...........................7 Hình 1.7 CTCT chung của các dẫn chất theo nghiên cứu của Sung Yun Cho ..........7 Hình 1.8 CTCT của các dẫn chất theo K. Anandarajagopal và các cộng sự..............8 Hình 1.9 CTCT các dẫn chất theo nghiên cứu của Sidram A. Nevade ......................8 Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp khung 2-mercaptobenzimidazol của Allan và Deacon 1 .9 Hình 1.11 Sơ đồ tổng hợp khung 2-mercaptobenzimidazol của Allan và Deacon 2 .9 Hình 1.12 Phản ứng tạo khung 2-mercaptobenzimidazol theo M. L. Wang năm 1995 ...........................................................................................................................10 Hình 1.13 Phản ứng tạo khung 2-mercaptobenzimidazol theo M. L. Wang năm 2007 ...........................................................................................................................10 Hình 1.14 Phản ứng tạo khung 2-mercaptobenzimidazol từ arylcarbamothioyl cyanid và o-cloroanilin ..............................................................................................11 Hình 1.15 Phản ứng S-alkyl hóa với tác nhân alkyl halogenid của dẫn chất 2mercaptobenzimidazol ..............................................................................................11 Hình 1.16 Sơ đồ tổng hợp dẫn chất 2- mercaptobenzimidazol mang khung phenoxy ...................................................................................................................................12 Hình 2.1 Sơ đồ tổng hợp của các chất IV-a, IV-b, V-a, V-b ..................................15 Hình 3.1 Sơ đồ tổng hợp chất II-a ...........................................................................18 Hình 3.2 Sơ đồ tổng hợp chất II-b ...........................................................................19 Hình 3.3 Sơ đồ tổng hợp 1,4-dibrombutan ............................................................19 Hình 3.4 Sơ đồ tổng hợp chất III .............................................................................20 Hình 3.5 Sơ đồ tổng hợp chất IV-a ..........................................................................21 Hình 3.6 Sơ đồ tổng hợp chất IV-b ..........................................................................22 Hình 3.7 Sơ đồ tổng hợp các chất V-a .....................................................................23 Hình 3.8 Sơ đồ tổng hợp chất V-b ...........................................................................24 Hình 3.9 Sơ đồ quá trình tạo dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol từ ophenylendiamin và carbondisulfid ............................................................................33 Hình 3.10 Phản ứng tạo sản phẩm phụ 1,4-bis(p-carbonylmethoxy)butan ..............33 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Các dẫn xuất của 2-mercaptobenzimidazol là một trong những nhóm dẫn xuất quan trọng của dị vòng benzimidazol. Một số hoạt chất chứa khung 2mercaptobenzimidazol đã được đưa vào ứng dụng trong lâm sàng làm thuốc điều trị bệnh là: triclabendazol (trị sán), omeprazol (giảm acid dạ dày), lansoprazol (giảm acid dạ dày)….[23,28]. Nhiều công trình nghiên cứu trong những thập kỷ gần đây đã chỉ ra tác dụng sinh học đa dạng của các dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol, điển hình như: kháng khuẩn, kháng nấm, chống virus, gây độc tế bào ung thư, kháng viêm, chống loét dạ dày, giảm lipid máu và xơ vữa động mạch [5,8]. Hơn nữa, các dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol có thể dễ dàng được tạo ra bằng con đường hóa học với hiệu suất tốt theo các phương pháp tổng hợp kinh điển để đáp ứng nhu cầu với quy mô lớn [5]. Chính vì vậy việc tiếp tục nghiên cứu, tổng hợp các hợp chất mới của 2mercaptobenzimidazol là một hướng có tiềm năng lớn trong việc tìm ra các phân tử có hoạt tính sinh học cao phát triển làm thuốc. Mặt khác kết hợp 2mercaptobenzimidazol với khung phenoxybutyl đã được một vài nghiên cứu gần đây cho thấy có hoạt tính tốt. Để góp phần làm phong phú thêm các nghiên cứu về tổng hợp và thử tác dụng sinh học của lớp dẫn chất quan trọng này, chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học một số dẫn chất 2(phenoxybutylthio)benzimidazol” với những mục tiêu sau: 1. Tổng hợp một số dẫn chất 2- (phenoxybutylthio)benzimidazol. 2. Thử tác dụng gây độc tế bào ung thư của một số dẫn chất tổng hợp được. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. KHÁI QUÁT CHUNG VỀ 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOL 1.1.1. Cấu tạo của khung 2- mercaptobenzimidazol 2- Mercaptobenzimidazol, tên khoa học 1H-benzo[d]imidazol-2-thiol là dẫn chất của benzimidazol, cấu tạo bởi khung benzimidazol liên kết với nhóm thiol (SH) ở vị trí số 2 (xem hình 1.1). 1H-benzo[d]imidazol-2-thiol Hình 1.1 CTCT của phân tử 2-mercaptobenzimidazol Công thức phân tử: C7H6N2S. Khối lượng phân tử: 150,2 đvC. 1.1.2. Tính chất hóa lý của 2- mercaptobenzimidazol - Cảm quan: tinh thể hình phiến mỏng, có màu vàng nhạt hoặc màu trắng. - Độ tan:  Tan được trong dung môi hữu cơ như: methanol, ethyl acetat, aceton…  Tan rất tốt trong ethanol.  Tan rất ít trong nước, độ hòa tan trong nước: < 0,1 g/100 mL ở 23,5oC. - Nhiệt độ nóng chảy: 301oC – 304oC. 1.2. TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOL 1.2.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Năm 2010, G. Yaseen và J. Sudhakar đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn của một số dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol có công thức cấu tạo như sau (xem bảng 1.1). 3 Bảng 1.1 CTCT các dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol theo G.Yaseen Chất 1a 1d 1b 1e 1c 1f Hoạt động kháng khuẩn thực hiện trên E. coli ATCC3750 và B. subtilis 6633 bằng phương pháp đĩa giấy, với chất đối chiếu là ciprofloxacin ở các nồng độ 50 µg/mL, 100 µg/mL, 200 µg/mL. Kết quả cho thấy các hợp chất này có tính kháng khuẩn từ trung bình đến tốt, trong đó chất 1c và 1e cho tác dụng mạnh nhất, chất 1a và 1d không có tác dụng ức chế đối với E. coli ở nồng độ thấp hơn 50 µg/mL, 1f có tác dụng yếu trên B. subtilis. Kết quả cụ thể trong bảng sau [29]: Bảng 1.2 Đường kính vòng vô khuẩn của các chất 1a– 1f B. subtilis 6633 - Gr(+) Hợp chất 50 µg/mL 100 200 µg/mL µg/mL E. coli ATCC3750 – Gr(-) 50 µg/mL 100 200 µg/mL µg/mL 1a 4 9 14 -- 8 9 1b 5 7 9 3 7 8 1c 5 11 16 8 9 14 1d 3 3 4 -- 7 10 4 1e 4 10 13 5 9 16 1f -- -- 4 7 10 10 Ciprofloxacin 10 14 18 8 10 19 Năm 2011, K.M. Hosamani và R.V. Shingalapur cũng đã nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các dẫn chất của 2mercaptobenzimidazol có công thức cấu tạo như sau (xem hình 1.2). Hình 1.2 CTCT các dẫn chất theo M. Hosamani và V. Shingalapur Các chất thử và fluconazol, ciprofloxacin chuẩn được pha trong DMSO để có nồng độ ban đầu 250 mg/mL và sau đó được pha loãng trong môi trường nuôi cấy thành các nồng độ: 125; 62,5; 31,250; 16; 8; 4; 2 và 1 mg/mL. Hoạt tính của mỗi chất được xác định bằng cách xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trong ống nghiệm. Đối với tác dụng kháng khuẩn, thử nghiệm tiến hành trên S. aureus và S. faecalus là vi khuẩn Gram (+), K. pneumonia và E. coli là vi khuẩn Gram (-), thuốc đối chiếu là ciprofloxacin. Đối với tác dụng chống nấm, thử nghiệm tiến hành trên C. albicans và A. fumigatus, thuốc đối chiếu là fluconazol. Trong số các hợp chất tổng hợp được thì hoạt tính chống vi khuẩn của 2b, 3b, 3e, 3f là tốt nhất so với fluconazol và ciprofloxacin chuẩn [15]. 5 1.2.2. Tác dụng gây độc tế bào ung thư Năm 2003, M. S. Vedula và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất styryl sulfon của 2-mercaptomethylbenzimidazol (xem hình 1.3). Hình 1.3 CTCT một số dẫn chất styryl sulfon theo M. S. Vedula Các dẫn chất tổng hợp được đem thử in vitro trên các dòng tế bào ung thư khác nhau. Kết quả cho thấy các chất thử cho tác dụng gây độc tế bào từ vừa phải đến tốt. Trong đó, các dẫn chất thế với nguyên tử halogen ở vị trí para trên nhân thơm cho hoạt tính khá mạnh. Đặc biệt là dẫn chất 5d (R=R1= R3= H, R2= Br) với nhóm bromo ở vị trí para trên nhân phenyl cho tác dụng với GI50 trung bình là 8,5 µM. Dẫn chất này cho tác dụng đặc biệt trên các dòng tế bào vú, thận và CNS (tế bào ung thư hạch ở bệnh nhân AIDS) và buồng trứng. Chất 5h (3,5-di-tert-butyl4-hydroxy phenyl) cho tác dụng tốt hơn các hợp chất có gắn halogen ở vị trí orthor với IC50 < 5µM trên hầu hết các dòng tế bào thử. Chất 4k (R= -6-Cl, R1= CH3, R2= -Cl, R3= H) cho thấy hoạt tính mạnh nhất với tác dụng ức chế 50% sự phát triển của 4 dòng tế bào trên ở nồng độ < 1µM. Dựa trên cơ sở đặc tính dược lực học tương đối tốt, chất 4k được đem đi thử nghiệm in vivo trên dòng tế bào ung thư đại tràng người (HT-29) ghép ngoại lai 6 trên chuột. Kết quả cho thấy khi uống liều 400 mg/kg 4k chống lại 51% sự phát triển của HT-29 [25]. Năm 2012, một nhóm các nhà nghiên cứu của Trung Quốc đã tiến hành nghiên cứu về tác dụng chống ung thư của một số dẫn chất trong đó có dẫn chất của 2-mercaptobenzimidazol (xem hình 1.4). Chất này có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư đại tràng [30]. Hình 1.4 CTCT dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol theo các nhà nghiên cứu Trung Quốc Năm 2014, TS. Nguyễn Văn Hải và các cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng gây độc tế bào ung thư của 2 dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol (xem hình 1.5). Hình 1.5 CTCT 2 dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol theo TS. Nguyễn Văn Hải Các chất thử (20 µL) pha trong DMSO 10% được đưa vào các giếng của khay 96 giếng để có nồng độ: 100; 20; 4 và 0,8 µg/mL. Chất đối chứng là ellipticin, sử dụng ở các nồng độ: 10; 2; 0,4 và 0,08 µg/mL. Kết quả cho thấy 2 mẫu nghiên cứu 7a, 7b có hoạt tính khá mạnh trên dòng tế bào ung thư phổi (LU-1) và dòng tế bào ung thư vú (MCF7) [1]. 7 1.2.3. Tác dụng ức chế bơm proton H+/K+-ATPase, chống bài tiết dịch vị và chống viêm loét dạ dày Năm 1981, Junggren và các cộng sự đã tổng hợp một số dẫn chất 2mercaptobenzimidazol có công thức cấu tạo sau (xem hình 1.6). Hình 1.6 CTCT chung của các dẫn chất theo Junggren và cộng sự Tất cả các dẫn chất này đều có tác dụng chống bài tiết dịch vị, trong đó có một số dẫn chất nêu trên là có tác dụng khá mạnh (hiệu lực ức chế 95-100%) [16]. Năm 2001, Y. C. Sung và cộng sự đã tổng hợp và thử tác dụng ức chế bơm proton H+/K+-ATPase của các dẫn chất benzimidazol có công thức cấu tạo chung như sau (xem hình 1.7). Hình 1.7 CTCT chung của các dẫn chất theo nghiên cứu của Sung Yun Cho Các chất thử được sử dụng trên chuột, chất đối chiếu là omeprazol. Kết quả cho thấy các dẫn chất này đều có tác dụng ức chế bài tiết dịch vị ở dạ dày [9]. 1.2.4. Tác dụng chống viêm, giảm đau Năm 2010, K. Anandarajagopal và các cộng sự đã tổng hợp và thử tác dụng giảm đau của các dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol (xem hình 1.8). 8 Hình 1.8 CTCT của các dẫn chất theo K. Anandarajagopal và các cộng sự Tất cả các hợp chất làm giảm đau đáng kể với liều 20 mg/mL, khi so sánh với pentazocin thuốc tiêu chuẩn 5 mg/mL. Tất cả các hợp chất thử nghiệm có tác dụng giảm đau sau 30 phút và giảm đau tối đa đạt được ở 120 phút [6]. Năm 2013, Sidram A. Nevade đã tổng hợp và thử tác dụng chống viêm, giảm đau của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol có công thức cấu tạo chung sau (xem hình 1.9). Tất cả các hợp chất này đều có tác dụng chống viêm, giảm đau [23]. Hình 1.9 CTCT các dẫn chất theo nghiên cứu của Sidram A. Nevade 9 1.2.5. Các tác dụng khác của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol Ngoài ra, trong nhiều năm gần đây, còn có rất nhiều các nghiên cứu cho tác dụng đa dạng khác của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol, như tác dụng chống virus [18], gây ngủ, chống giảm oxy huyết, ức chế men COX [19], giảm lipid máu và xơ vữa động mạch [7], ức chế Cytocrom P450 [13]…. 1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DẪN CHẤT KHUNG 2MERCAPTOBENZIMIDAZOL 1.3.1. Phản ứng đóng vòng tạo nhân 2-mercaptobenzimidazol (2MBI) Năm 1950, J. A. VanAllan và B. D. Deacon đã nghiên cứu tổng hợp 2mercaptobenzimidazol (2MBI) từ o-phenylendiamin và kali ethylxantat trong dung môi ethanol: Hình 1.10 Sơ đồ tổng hợp khung 2-mercaptobenzimidazol của Allan và Deacon 1 Phản ứng cho hiệu suất khoảng 84-86,5%, kali ethylxantat có thể được thay bằng hỗn hợp kali hydroxyd và carbon disulfid với hiệu suất đạt được tương đương. Sản phẩm được kết tinh lại trong ethanol 95% thu được khoảng 90% sản phẩm với nhiệt độ nóng chảy không đổi [24]. Hình 1.11 Sơ đồ tổng hợp khung 2-mercaptobenzimidazol của Allan và Deacon 2
- Xem thêm -