Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất n, s-dialkyl hóa của 2-mẻcaptobenzimiazol

  • Số trang: 89 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 22 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NAI SEANGTHAING NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT N, S- DIALKYL HÓA CỦA 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NAI SEANGTHAING NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT N, S- DIALKYL HÓA CỦA 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian làm việc tại Bộ môn Công nghiệp Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội, với tinh thần nghiêm túc, đầy cố gắng, nỗ lực và nhận được sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô giáo, bạn bè, người thân, tôi đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất N, S-dialkyl hóa của 2- mercaptobenzimidazol”. Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc nhất tới thầy giáo PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện là người trực tiếp hướng dẫn và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện và hoàn thành khóa luận này. Đồng thời tôi cũng gửi lời cảm ơn đến thầy giáo TS. Nguyễn Văn Hải và ThS. Nguyễn Văn Giang thuộc phòng thí nghiệm Tổng hợp Hóa dược - Bộ môn Công nghiệp Dược đã rất nhiệt tình giúp đỡ tôi trong việc thực hiên khóa luận này. Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, anh chị thuộc Bộ môn Công nghiệp Dược, cũng như các thầy cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi học tập trong thời gian 5 năm tại trường. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị em, người thân và bạn bè của tôi, những người đã luôn luôn quan tâm, giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập cũng như thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, Ngày 14 tháng 05 năm 2015 Sinh viên NAI SEANGTHAING MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................2 1.1 Khái quát chung về khung 1H-benzimidazol ........................................................2 1.1.1 Cấu trúc hóa học.................................................................................................2 1.2. Khái quát chung về 2-mercaptobenzimidazol và dẫn chất ..................................4 1.1.2. Tính chất hóa học của benzimidazol .................................................................4 1.2.1. Công thức cấu tạo của 2-mercaptobenzimidazol ..............................................4 1.2.2. Tính chất hóa lý học của 2-mercaptobenzimidazol ..........................................4 1.3 Tổng quan về tác dụng sinh học của một số dẫn chất 2- mercaptobenzimidazol ................................................................................................5 1.3.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm ..................................................................5 1.3.2. Tác dụng kháng ung thư ....................................................................................8 1.3.3. Tác dụng chống co giật ...................................................................................10 1.3.4. Tác dụng ức chế bơm proton H+/K+-ATPase, chống bài tiết dịch vị và chống viêm loét dạ dày ........................................................................................................10 1.3.5. Tác dụng diệt virus ..........................................................................................12 1.3.6. Tác dụng chống viêm và giảm đau .................................................................12 1.3.7. Các tác dụng khác của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol .............................13 1.4. Các phương pháp tổng hợp dẫn chất 2, 3-dihydrobenzo [4, 5] imidazo [2, 1-b] thiazol ................................................................................................................13 1.4.1. Phản ứng đóng vòng tạo nhân 2-mercaptobenzimidazol từ o-phenylendiamin hoặc dẫn chất .............................................................................................................13 1.4.2. Phản ứng alkyl hóa ..........................................................................................15 CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................................................................17 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị .....................................................................................17 2.1.1. Hóa chất ..........................................................................................................17 2.1.2. Thiết bị, dụng cụ .............................................................................................18 2.2. Nội dung nghiên cứu ..........................................................................................19 2.3. Phương pháp nghiên cứu....................................................................................20 2.3.1. Tổng hợp hóa học ............................................................................................20 2.3.2. Xác định cấu trúc ............................................................................................21 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ ...................................................22 3.1. Tổng hợp hóa học ...............................................................................................22 3.1.1. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazol (II-a) và 5-methyl-2mercaptobenzimidazol (II-b) .....................................................................................23 a. Tổng 2-mercaptobenzimidazol (II-a) ....................................................................23 b. Tổng hợp 5-methyl-2-mercaptobenzimidazol (II-b) .............................................24 3.1.2. Tổng hợp 2, 3-dihydrobenzo [4, 5] imidazo [2, 1-b] thiazol (III-a) và ...........25 7-methyl-2, 3-dihydrobenzo [4,5] imidazo [2,1-b]thiazol (III-b) .............................25 a. Tổng hợp 2, 3-dihydrobenzo [4, 5] imidazo [2,1-b] thiazol (III-a) .......................25 b. Tổng hợp 7-methyl-2, 3-dihydrobenzo [4, 5] imidazo [2,1-b]thiazol (III-b) .......26 3.1.3 Tạo muối 2, 3-dihydrobenzo [4,5] imidazo [2,1-b] thiazol hydroclorid (IV-a). ...................................................................................................................................27 3.1.4. Tổng hợp 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazepin (V-a) ..28 a.Tổng hợp 1,4-dibromobutan ...................................................................................28 b. Tổng hợp 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazepin ( V-a) .......29 3.1.5 Tạo muối 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazepin hydroclorid (VI-a) .....................................................................................................30 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết ........................................................................................31 3.3. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được ..................................................32 3.3.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) ...........................................................32 3.3.2. Phổ khối lượng (MS).......................................................................................33 3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) ..............................................34 3.4. Thư tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm .............................................................36 3.5. Bàn luận .............................................................................................................41 3.5.1. Về tổng hợp hóa học .......................................................................................41 3.5.1.1. Phản ứng ngưng tụ tạo nhân 2-mercaptobenzimidazol ................................41 3.5.1.2. Tổng hợp 2, 3-dihydrobenzo [4, 5] imidazo [2, 1-b] thiazol (III-a) và ........42 7-methyl-2, 3-dihydrobenzo [4,5] imidazo [2,1-b]thiazol (III-b) .............................42 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................46 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 1 H- NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome CTCT Công thức cấu tạo COX Cyclo- oxygenase DMSO Dimethyl sulfoxid D2 O Nước deuteri hóa DMF N,N-dimerthylformamid đvC Đơn vị carbon G Gram EC50 half maximal effective concentration GI50 Nồng độ ức chế 50% sự phát triển IC50 Nồng độ ức chế tối thiểu Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) IR Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy) SKLM Sắc ký lớp mỏng MEOD Methanol MeOH Methanol MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (minimum inhibitory concentration ) MS Phổ khối lượng phân tử (Mass Spectroscopy) QSAR Quantitative structure activity relationship VSV Vi sinh vật t0 Nhiệt độ t0 nc Nhiệt độ nóng chảy µM Micromol/L DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1 Cấu trúc hóa học một số dẫn chất Benzimidazol theo nghiên cứu của G.Yaseen 7 Bảng 2 Danh mục hóa chất, dung môi đã sử dụng 17 Bảng 3 Các máy móc, dụng cụ sử dụng trong quá trình thực nghiệm 18 Bảng 4 Công thức các chất dự kiến tổng hợp dược. 19 Bảng 5 Kết quả tổng hơp hóa học 31 Bảng 6 Giá trị Rf và nhiệt độ nóng chảy (tonc) của các chất 31 Bảng 7 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) 32 Bảng 8 Kết quả phân tích phổ khối lượng của các sản phẩm 33 Bảng 9 Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của các chất 35 Bảng 10 Môi trường thử nghiệm kháng khuẩn, kháng nấm 38 Bảng 11 Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 40 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của khung 1H-benzimidazol 2 Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của phân tử vitamin B12 3 Hình 1.3 Cấu trúc các thuốc chứa khung benzimidazol 3 Hình 1.4 Cấu trúc hóa học của phân tử 2-mercaptobenzimidazol 4 Hình 1.5 Sự đồng phân hóa của 2-mercaptobenzimidazol 4 Hình 1.6 Công thức cấu tạo chung của dẫn chất 2mercaptobenzimidazol theo nghiên cứu của Gigani Yanseen năm 2010 Hình 1.7 6 Công thức cấu tạo của dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang khung 1,3,4-oxadiazol 8 Hình 1.8 CTCT của các dẫn chất của thế ở các vị trí 1, 2, 5 10 Hình 1.8 Cấu trúc các thuốc ức chế bơm Proton 11 Hình 1.10 CTCT chung của các dẫn chất theo nghiên cứu của B. B. Lohray Hình 1.11 và cộng sự năm 2000 11 Công thức cấu tạo của Reyila W. thử tác dụng trên virus 12 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 1 Tổng hợp các dẫn chất 2-alkylsulfanylbenzimidazol theo nghiên cứu của V. Klimesova năm 2002 Sơ đồ 2 5 Tổng hợp một số dẫn chất styrylsulfon theo nghiên cứu của M. S. Vedula năm 2003 9 Sơ đồ 3 Phản ứng tổng hơp các chất theo nghiên cứu C.S. Kavitha 12 Sơ đồ 4 Phản ứng tạo khung 2-mercaptobenzimidazol theo Maw-Ling Sơ đồ 5 Wang và Biing-Lang Liu 13 Phản ứng tạo khung 2-mercaptobenzimidazol của VanAllan và 14 Deacon Sơ đồ 6 Phản ứng tạo khung 2-mercaptobenzimidazol từ arylcarbamothioyl cyanid và o-cloroanilin 14 Sơ đồ 7 Phản ứng tạo khung 2- mercaptobenzimidazol từ o-nitroanilin 15 Sơ đồ 8 Phản ứng S-alkyl hóa 15 Sơ đồ 9 Phản ứng N-alkyl hóa 16 Sơ đồ 10 Các giai đoạn tổng hợp các dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol 22 Sơ đồ 11 Tổng hợp các chất II-a và II-b 23 Sơ đồ 12 Tổng hợp các chất III-a và III-b 25 Sơ đồ 13 Tổng hợp chất IV-a 27 Sơ đồ 14 Tổng hợp các chất V-a và V-b 28 Sơ đồ 15 Tổng hợp 1,4-dibromobutan 28 Sơ đồ 16 Tổng hợp chất VI-a 30 Sơ đồ 17 Quá trình tạo dẫn chất 2- mercaptobenzimidazol từ o-phenylen diamin 41 Sơ đồ 18 Cơ chế tạo dẫn chất III-a và III-b từ II-a và II-b 42 Sơ đồ 19 Các sản phẩm phụ có thể có trong phản ứng tổng hợp III-a, III-b 43 Sơ đồ 20 Cơ chế tạo dẫn chất II-a và II-b từ II-a và II-b 43 Sơ đồ 21 Quá trình tạo sản phẩm và sản phảm phụ 44 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay các thuốc có nguồn gốc tổng hợp Hóa dược vẫn đang đóng một vai trò quan trọng, chiếm tỷ lệ lớn trong điều trị. Xã hội ngày càng phát triển kéo theo sự phát triển ngày càng phức tạp của mô hình bệnh tật, vì thế quá trình nghiên cứu các hợp chất mới ngày càng được đẩy mạnh. Đây là môt việc làm hết sức thiết thực để đáp ứng nhu cầu điều trị. Để tìm được các hoạt chất có hiệu quả điều trị cao, ít độc và có thể ứng dụng trong điều trị, các nhà khoa học thường dựa vào cấu trúc của các chất đang được dùng làm thuốc hoặc các chất có tác dụng sinh học triển vọng để tạo ra nhiều thuốc mới. Đồng thời, một số thuốc mới được ra đời là kết quả của quá trình nghiên cứu lâu dài có sự phối hợp của nhiều ngành nghiên cứu như hóa dược, bào chế, dược lý-dược lâm sàng, vi sinh…Trong quá trình tìm kiếm này, tổng hợp hóa dược đóng một vai trò quan trọng, nhất là phát hiện ra các chất mới có hoạt tính sinh học cao thuộc nhiều cấu tạo khác nhau. Số này phải kể đến dẫn chất của benzimidazol. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy dẫn chất benzimidazol là nhóm chất dị vòng có tác dụng sinh học rất đa dạng như: kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm, giảm đau, trị giun sán, chống co giật, ức chế virus, chống ung thư...Trong đó dẫn chất 2mercaptobenzimidazol được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu trong thời gian gần đây. Để góp phần làm phong phú thêm các nghiên cứu về tổng hợp và thử tác dụng sinh học của lớp dẫn chất quan trọng này, chúng tôi đã thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng sinh học của một số dẫn chất N, S-dialkyl hóa của 2mercaptobenzimidazol” với các mục tiêu chính: 1. Tổng hợp một số dẫn chất N, S-diakyl hóa của 2- mercaptobenzimidazol. 2. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của một số dẫn chất N, S-diakyl hóa của 2- mercaptobenzimidazol tổng hợp được. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1 Khái quát chung về khung 1H-benzimidazol 1.1.1 Cấu trúc hóa học Benzimidazol là một hợp chất hữu cơ dị vòng, có cấu trúc là một hệ vòng gồm 2 nhân benzen 6 cạnh kết hợp với dị vòng 5 cạnh imidazol. Trong lịch sử, benzimidazol đã được nhà khoa học Hoebrecher phát minh đầu tiên vào năm 1872 [19]. Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của khung 1H-benzimidazol Trong tự nhiên đã tồn tại của dẫn xuất benzimidazol và nhận được nhiều sự quan tâm trong lĩnh vực hóa dược [11, 12]. Dẫn chất này đã tìm thấy các ứng dụng thực tế trong một số lĩnh vực. Trong đó vitamin B12 có trong thịt, trứng, sản phẩm bơ sữa trong gan và rất nhiều vi sinh vật tự tổng hợp vitamin B12. Cấu trúc hóa học của vitamin B12 gồm có 2 phần: phần cobamid và phần nucleotid. Phần nucleotid gồm 5, 6-dimethyl [3]. Gần đây benzimidazol lại được quan tâm tới bởi những khám phá về 5, 6-dimethyl benzimidazol đã tìm thấy trong một phần cấu trúc của vitamin B12 [13] (xem hình 1.2). 3 Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của phân tử vitamin B12 Trên thị trường hiện nay đang sử dụng một số loài thuốc có cùng cấu trúc benzimidazol như albendazol, mebendazol, thiabendazol (thuốc trị giun), omeprazol (chống loét) v.v [13, 16] (xem Hình 1.3). Hình 1.3. Cấu trúc các thuốc chứa khung benzimidazol Những năm gần đây sự quan tâm được tập trung về cấu trúc benzimidazol. Việc phát hiện nhóm thuốc này là cơ sở để phát hiện thuốc hiện đại hơn bằng sự sửa đổi của một phân tử thuốc nguyên mẫu. Các dẫn xuất benzimidazol có nhóm thế khác nhau có tác dụng bao gồm cả chống ung thư, kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm, trị giun, chống viêm, kháng histamin, thuốc ức chế bơm proton, chất chống oxy hóa, hạ huyết áp và tác dụng chống đông máu. Các dẫn xuất của nó cũng còn có tác dụng gây độc tế bào. 4 1.1.2. Tính chất hóa học của benzimidazol Benzimidazol là một base yếu, có thể hòa tan trong acid vô cơ loãng. Tính base của benzimidazol yếu hơn imidazol. Benzimidazol cũng có tính chất của một acid, tan tốt trong dung dịch kiềm [14]. 1.2. Khái quát chung về 2-mercaptobenzimidazol và dẫn chất 1.2.1. Công thức cấu tạo của 2-mercaptobenzimidazol Tên khoa học và cấu trúc: (xem hình 1.4) 1H-Benzo[d]imidazol-2-thiol Hình 1.4. Cấu trúc hóa học của phân tử 2-mercaptobenzimidazol - Công thức phân tử: C7H6N2S - Khối lượng phân tử: 150,2 đvC 1.2.2. Tính chất hóa lý học của 2-mercaptobenzimidazol 2-Mercaptobenzimidazol có nguyên tử hydro liên kết với nguyên tử nitơ ở vị trí số 1 dễ dàng bị đồng phân hóa. Nó được tồn tại ở 2 dạng đồng phân hỗ biến là thiol và thion (xem hình 1.5). Trong phân tử có nhóm thioamid (-N-C=S), nên nó được xem như là một hợp chất thioamid. Nó có khả năng tham gia phản ứng thế ở nguyên tử nitơ hoặc lưu huỳnh. Hình 1.5. Sự đồng phân hóa của 2-mercaptobenzimidazol - Đặc điểm tinh thể: Tinh thể hình phiến mỏng, có màu vàng nhạt hoặc màu trắng. 5 - Độ tan:  Tan được trong dung môi hữu cơ như: methanol, ethylacetat, aceton, tan rất tốt trong ethanol, rất ít tan trong nước.  Độ hòa tan trong nước < 0,1g/100 mL ở 23,5 oC. - Nhiệt độ nóng chảy t0nc= 300 - 305 oC. 1.3. Tổng quan về tác dụng sinh học của một số dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol 1.3.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm Do cấu tạo giống nhân purin của vi khuẩn và vi nấm nên các hợp chất có khung benzimidazol có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm. Vi khuẩn gây bệnh như viêm phổi, thương hàn, sốt rét, một số nhiễm trùng khác nhau và một số bệnh nghiêm trọng như lao, cúm, giang mai và AIDS đều tác dụng tốt. Năm 2002, V. Klimesova cùng cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của một số các dẫn chất 2-alkylsulfanylbenzimidazol: (Xem sơ đồ 1) Sơ đồ 1. Tổng hợp một số chất 2-alkylsulfanylbenzimidazol theo nghiên cứu của V. Klimesova năm 2002 6 Hoạt tính kháng khuẩn được thử bằng phương pháp khuếch tán trên thạch, trên chủng vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis và non-tuberculosis Mycobacterium ở các nồng độ: 1000, 500, 125, 62, 32, 16, 8, 4µmol/L với dung môi thử DMSO. Chất đối chiếu là isoniazid, nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) được xác định sau khi ủ ở 37oC trong 7, 14 và 21 ngày. Hoạt tính kháng nấm được thử bằng phương pháp pha loãng 2 lần liên tiếp với dung môi DMSO trên các chủng nấm Candida albicans, C. tropicalis, C.krusei, C.glabrata, Trichosporon beigelii, Trichophyton mentagrophytes và Aspergillus fumigatus ở các nồng độ 1000-15 µmol/L. Nồng độ ức chế tối thiểu được xác định sau 24 giờ ủ ở 35oC, riêng đối với Trichophyton mentagrophytes, MIC được ghi lại sau 72 và 120 giờ ủ. Kết quả cho thấy các dẫn chất đem thử có hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm đều khá tốt. Có thể nhận thấy rõ hoạt tính kháng khuẩn của các chất, đặc biệt là trên non-tuberculosis Mycobacterium. Các dẫn chất có nhóm thế 3, 5-dinitro cho hoạt tính tốt nhất, trên các chủng M. kansasii và M. avium cho hoạt tính cao hơn cả chất đối chiếu isoniazid. Hoạt tính kháng nấm của các chất này tương đối thấp. Hoạt tính kháng nấm yếu quan sát được trên Trichophyton mentagrophytes [17]. Năm 2010, G. Yaseen cùng cộng sự đã tiến hành nghiên cứu tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol có công thức tổng quát như sau: (Xem hình 1.6) (1) Hình 1.6. Công thức cấu tạo chung của dẫn chất 2-mercaptobenzimidazol theo nghiên cứu của Gigani Yanseen năm 2010 7 Bảng 1. Cấu trúc hóa học một số dẫn chất Benzimidazol theo nghiên cứu của G.Yaseen Chất R 1a 1b 1c 1d 1e 1f Tiến hành thử tác dụng kháng khuẩn in vitro bằng phương pháp khuếch tán trên thạch. Thực nghiệm kháng khuẩn được thực hiện trên E. coli ATCC3750 và B. subtilis 6633 với chất đối chiếu là ciprofloxacin ở các nồng độ 50µg/ mL, 100µg/ mL, 200µg/ mL. Sau khi tiến hành, kết quả khá tốt ở nồng độ 200µg/ mL. Các chất này có tác dụng kháng khuẩn theo cơ chế ức chế dihydrofolat reductase- một enzym quan trọng trong tổng hợp mới nhân purin của vi khuẩn, do các dẫn chất 2mercaptobenzimidazol có cấu trúc tương tự với nhân purin của nucleotid. Kết quả cho thấy tất cả các chất 1a, 1b, 1c, 1d, 1e và 1f đều có tác dụng ức chế với cả 2 vi khuẩn trên. Trong đó chất 1c và 1e cho tác dụng mạnh nhất, chất 1a 8 và 1d không có tác dụng ức chế đối với E. coli ở nồng độ thấp hơn 50 µg/ mL, 1f có tác dụng yếu trên B. subtilis [18]. 1.3.2. Tác dụng kháng ung thư Tuy nhiên, ung thư là sát thủ lớn nhất của cuộc sống trên toàn thế giới, hàng triệu người đã mất mạng do ung thư. Cuộc chiến chống ung thư là vấn đề thách thức đối với khoa học y tế. Do đó điều trị chống ung thư là nhiệm vụ cấp bách của các nhà khoa học hiện nay. Năm 2012, tại viện Hamdard,R Mohd, đã tổng hợp thành công và thử tác dụng chống ung thư của 25 dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang khung 1,3,4-oxadiazol. Tất cả các dẫn chất đã được nghiên cứu tác dụng chống ung thư với 60 dòng tế bào. Trong đó dẫn chất 2 cho hoạt động chống ung thư là tốt nhất. Nghiên cứu liên quan giữa cấu trúc và tác dụng (QSAR – quantitative structure activity relationship), cho thấy vai trò quan trọng của nhóm đẩy điện tử (-NH2, -2-Cl, -2,4-diCl-) trên vòng phenyl ở vị trí số 5-oxadiazol trong tác dụng chống ung thư. Còn các nhóm thế trên methyl như: -N(C2H5)2, -O-C6H5 ở vị trí số 5-oxadiazol làm cải thiện hoạt tính chống ung thư. Các nhóm thế hút điện tử như –COOH, -C=O không cho thấy vai trò rõ ràng của mình [4] (xem Hình 1.7). (2) Hình 1.7. Công thức cấu tạo của dẫn chất 1H-benzo[d]imidazol mang khung 1,3,4oxadiazol Năm 2003, M. S. Vedula và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất styrylsulfon của 2-mercaptomethylbenzimidazol. Các dẫn chất tổng hợp được đem thử in-vitro trên các dòng tế bào ung thư khác nhau. Kết quả cho thấy các dẫn chất đem thử trên thực tế cho tác dụng gây độc tế bào từ vừa phải đến tốt. 9 Trong đó, các dẫn chất với nguyên tử halogen ở vị trí p- trên nhân thơm cho hoạt tính khá mạnh. Đặc biệt là dẫn chất 5a (R=R1= R3= H, R2= Br) với nhóm bromo ở vị trí p- trên nhân phenyl cho tác dụng với GI50 trung bình là 8,5 µM. Dẫn chất này cho tác dụng đặc biệt trên các dòng tế bào vú, thận và CNS (tế bào ung thư hạch ở bệnh nhân AIDS) và buồng trứng. Chất 5b (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy phenyl) cho tác dụng tốt hơn các hợp chất có gắn halogen ở vị trí o- với GI50< 50µM trên hầu hết các dòng tế bào thử. Chất 5c (R= -6-Cl, R1= -CH3, R2= -Cl, R3= H) cho thấy hoạt tính mạnh nhất với tác dụng ức chế 50% sự phát triển của 4 dòng tế bào trên ở nồng độ < 1µM. Sơ đồ 2. Tổng hợp một số dẫn chất styrylsulfon theo nghiên cứu của M. S. Vedula năm 2003 Đặc tính dược lực học của 5c và được chọn để nghiên cứu trên chuột. Dựa trên cơ sở đặc tính dược lực học tương đối tốt, chất 5c được đem đi thử nghiệm in vivo
- Xem thêm -