Nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde

  • Số trang: 64 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 13 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------ HUỲNH PHÚ YÊN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXYBENZALDEHYDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành CỬ NHÂN HÓA DƯỢC 2013 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------ HUỲNH PHÚ YÊN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXYBENZALDEHYDE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành CỬ NHÂN HÓA DƯỢC Cán bộ hướng dẫn khoa học TS. NGUYỄN TRỌNG TUÂN CN. LÊ HOÀNG NGOAN 2013 Luận văn đại học TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lậ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Tự Hạnh phúc ------ BỘ MÔN HÓA HỌC NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN 1. Cán bộ hướng dẫn: TS. Nguyễn Trọng Tuân CN. Lê Hoàng Ngoan 2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3METHOXYBENZALDEHYDE 3. Sinh viên thực hiện: Huỳnh Phú Yên MSSV: 2102503 Lớp: Hóa Dượ hóa 36 4. Nội dung nhận xét: a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… d. Kết luận, đề nghị, điểm: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán bộ chấm hướng dẫn Huỳnh Phú Yên i Luận văn đại học TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lậ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Tự Hạnh phúc ------ BỘ MÔN HÓA HỌC NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN 1. Cán bộ phản biện:………………………………………………………….. . 2. Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3METHOXYBENZALDEHYDE 3. Sinh viên thực hiện: Huỳnh Phú Yên MSSV: 2102503 Lớ : Hóa Dượ hóa 36 4. Nội dung nhận xét: a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… d. Kết luận, đề nghị, điểm: ………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………… Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán bộ chấm phản biện Huỳnh Phú Yên ii Luận văn đại học LỜI CẢM ƠN Đầu tiên tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắ đến thầy Lê Hoàng Ngoan. Mặc dù thầy bận nhiều công việ nhưng thầy vẫn tận tình giảng dạy, hướng dẫn và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi trong thời gian thực hiện đề tài. Đó là nguồn động viên lớn h tôi vượt qua những khó khăn tr ng quá trình thực hiện đề tài này. Tôi xin gởi lời cảm ơn đến thầy TS. Nguyễn Trọng Tuân. Thầy luôn quan tâm và tạ điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện đề tài này. Tôi xin cảm ơn quý thầy cô trong bộ môn Hóa học nói riêng và toàn thể thầy cô khoa Khoa học Tự nhiên nói hung đã tạ điều kiện thuận lợi cho tôi thực hiện tốt đề tài này. Tôi xin cảm ơn á anh, hị và các bạn đã luôn giú đỡ và động viên tôi trong quá trình học tậ ũng như nghiên ứu. Sau cùng, tôi xin gởi lời cảm ơn đến gia đình và người thân luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắ h tôi vượt qua những khó khăn, thử thách, luôn ủng hộ, động viên tôi trong quá trình thực hiện đề tài. CHÂN THÀNH CẢM ƠN Cần Thơ, ngày 20, tháng 12, năm 2013 HUỲNH PHÚ YÊN Huỳnh Phú Yên iii Luận văn đại học TÓM TẮT Hiện nay, các iaryl ether được biết đến như nhóm chất có nhiều hoạt tính sinh họ và đồng thời là trung gian quan trọng để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học. Ng ài ra, iaryl ether òn được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khá như kỹ thuật chất dẻo nóng và thuốc diệt cỏ.Vì thế, chúng tôi tiến hành chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde”. Trên ơ sở á hương há tổng hợp cổ điển, chúng tôi sử dụng phản ứng nitro hóa, phản ứng thế SNAr và phản ứng khử nhóm nitr để tổng hợp 1-2 dẫn xuất diaryl ether và tiến hành thử hoạt tính kháng vi sinh vật của một chất tổng hợ được. Chúng tôi đã tổng hợ được 1-bromo-4-nitrobenzene (hiệu suất đạt 59,27%) và 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (hiệu suất đạt 85,24%). Ngoài ra, chúng tôi còn khảo sát sự ảnh hưởng của các yếu tố như: nhiệt độ, tỉ lệ các tác chất, thời gian phản ứng và base sử dụng trong phản ứng nhằm tìm điều kiện tốt nhất để tổng hợp các chất trên. Hơn nữa, chúng tôi còn tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật của hợp chất 3-methoxy-4(4-nitrophenoxy)benzaldehyde. Kết quả cho thấy hợp chất 3-methoxy-4-(4nitrophenoxy)benzaldehyde kháng tốt chủng vi khuẩn Gram (+) là Bacillus subtilis với IC50 = 97,684 μg/mL. Từ kết quả thu được cho thấy diaryl ether là nhóm chất có hoạt tính sinh học rất hấp dẫn. Vì thế chúng tôi có một số đề nghị h hướng nghiên cứu tiếp theo của luận văn là tiến hành thử nghiệm hoạt tính hoạt hóa leukotriene A4 hydrolase aminopeptidase của hợp chất 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde và tiếp tục nghiên cứu tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3methoxybenzaldehyde từ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde. Từ khóa: Diary ether, phản ứng nitro hóa, phản ứng thế SNAr, phản ứng khử nhóm nitro. Huỳnh Phú Yên iv Luận văn đại học ABSTRACT Nowaday, diaryl ethers are known as potential pharmaceutics and important building blocks to synthesize bioactive compounds. Futhermore, diaryl ethers are applied in other fields such as engineering thermoplastics and herbi i es. S we e i e t h se subje t “Synthesis and bioactivity evaluation of 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde”. In base of classical synthesis methods, we use nitrosation reaction, SNAr substitution reaction, and reduction reaction of nitro group to synthesize some diaryl ethers. Then, we test anti-microorganism activity of a synthesized compound. We have synthesized 1-bromo-4-nitrobenzene (59,27% yield) and 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (85,24% yield). In addition, we also investigated on the effect of different factors on the obtained yield of these compounds such as temperature, rate of reactants, reaction time and base in reaction to establish the best conditions in reactions. Moreover, we also tested anti-microorganism activity of 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde. The result shows that 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde inhibits Bacillus subtilis with IC50 = 97,684 μg/mL. This result shows that diaryl ethers are interesting bioactive m un s. S we have s me r siti ns f r this essay’s further resear hes. Activation of leukotriene A4 hydrolase aminopeptidase activity of 3-methoxy4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde will be tested and synnthezing of 4-(4aminophenoxy)-3-methoxy benzaldehyde from 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde will be continued to investigate. Key words: Diaryl ether, nitrosation reaction, SNAr substitution reaction, reduction reaction of nitro group. Huỳnh Phú Yên v Luận văn đại học TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN -----Năm học 2013-2014 Đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA HỢP CHẤT 4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXYBENZALDEHYDE LỜI CAM ĐOAN ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… Cần Thơ, ngày 20, tháng 12, năm 2013 Sinh viên thực hiện Luận văn tốt nghiệ đại học chuyên ngành: Cử nhân Hóa Dược Mã số: Đã bảo vệ và được duyệt Hiệu trưởng…………………………………. Trưởng kh a………………………………… Trưởng chuyên ngành Huỳnh Phú Yên Cán bộ hướng dẫn vi Luận văn đại học MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ................................................................................................... iii TÓM TẮT ......................................................................................................... iv ABSTRACT....................................................................................................... v LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................. vi MỤC LỤC ....................................................................................................... vii DANH MỤC BẢNG ........................................................................................ ix DANH MỤC HÌNH ........................................................................................... x DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ......................................................................... xiii CHƯƠNG 1: MỞ ĐẦU ..................................................................................... 1 CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3 2.1 DIARYL ETHER ..................................................................................... 3 2.1.1 Sơ lượ về iaryl ether ...................................................................... 3 2.1.2 Cá hương há tổng hợ iaryl ether ............................................ 4 2.2 AMINE ..................................................................................................... 5 2.2.1 Sơ lượ về amine .............................................................................. 5 2.2.2 Cá hương há tổng hợ amine .................................................... 6 CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................................... 9 3.1 THIẾT BỊ DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT THÍ NGHIỆM ......................... 9 3.2 BỐ TRÍ THÍ NGHIỆM .......................................................................... 10 3.2.1 Tổng hợ 1-bromo-4-nitrobenzene (2) ............................................ 10 3.2.2 Tổng hợ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4) ............ 11 3.2.3 Tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde (5) ......... 13 CHƯƠNG 4: ẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................. 14 4.1 TỔNG HỢP 1-BROMO-4-NITROBENZENE (2) ................................ 14 4.1.1 hả sát nhiệt độ hản ứng ............................................................. 17 4.1.2 hả sát thời gian hản ứng ............................................................ 18 4.1.3 Khả sát tỉ lệ m l bromobenzene và acid nitric .............................. 19 4.1.4 ết luận điều kiện tổng hợ 1-bromo-4-nitrobenzene..................... 20 4.2 TỔNG HỢP 3-METHOXY-4-(4-NITROPHENOXY) BENZALDEHYDE (4) ................................................................................ 20 Huỳnh Phú Yên vii Luận văn đại học 4.2.1 hả sát nhiệt độ hản ứng ............................................................. 24 4.2.2 hả sát tỉ lệ m l giữa 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde và base (KOH) .......................................................................................... 27 4.2.3 hả sát tỉ lệ m l giữa 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde và 1-bromo-4-nitrobenzene .......................................................................... 29 4.2.4 hả sát sự ảnh hưởng ủa base ...................................................... 31 4.2.5 ết luận điều kiện tổng hợ 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzaldehyde từ 1-bromo-4-nitrobenzene và 4-hydroxy-3methoxybenzaldehyde............................................................................... 32 4.2.6 hả sát hản ứng giữa 1-fluoro-4-nitrobenzene (3) và 4-hydroxy-3methoxybenzaldehyde (6) ......................................................................... 32 4.3 TỔNG HỢP 4-(4-AMINOPHENOXY)-3-METHOXY BENZALDEHYDE (5) ................................................................................ 34 4.4 ẾT QUẢ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH HÁNG VI SINH VẬT CỦA HỢP CHẤT 3-METHOXY-4-(4-NITROPHENOXY)BENZALDEHYDE (4).................................................................................................................. 36 CHƯƠNG 5: ẾT LUẬN VÀ IẾN NGHỊ ................................................... 38 5.1 ẾT LUẬN ............................................................................................ 38 5.2 IẾN NGHỊ............................................................................................ 38 TÀI LIỆU THAM HẢO ............................................................................... 39 PHỤ LỤC ........................................................................................................ 41 Huỳnh Phú Yên viii Luận văn đại học DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Một số hợ hất iaryl ether ó h ạt tính sinh họ đã đượ ông bố .............................................................................................................. 3 Bảng 3.1: Bảng liệt kê thiết bị ụng ụ và hóa hất thí nghiệm ........................ 9 Bảng 4.1: Điều kiện sơ bộ để tổng hợ hất 2 ................................................. 14 Bảng 4.2: Dữ liệu hổ 1H-NMR ủa hất ó Rf = 0,33 (PE:EA = 100:1) ...... 15 Bảng 4.3: ết quả khả sát nhiệt độ hản ứng ............................................... 17 Bảng 4.4: ết quả khả sát thời gian hản ứng .............................................. 18 Bảng 4.5: ết quả khả sát tỉ lệ m l chất 1 và acid nitric .............................. 19 Bảng 4.6: Điều kiện tối ưu tổng hợ hất 2 .................................................... 20 Bảng 4.7: Điều kiện sơ bộ để tổng hợ hất 4 ................................................. 21 Bảng 4.8: Dữ liệu hổ 1H-NMR ủa hất có Rf = 0,25 (PE:EA = 8:2) ........... 22 Bảng 4.9: Cá số liệu khả sát nhiệt độ hản ứng ........................................... 24 Bảng 4.10: Cá số liệu khả sát tỉ lệ m l giữa hất 6 và base (KOH) ............ 27 Bảng 4.11: Cá số liệu khả sát tỉ lệ m l giữa hất 6 và hất 2 ..................... 29 Bảng 4.12: ết quả khả sát sự ảnh hưởng ủa base ...................................... 31 Bảng 4.13: Điều kiện tối ưu tổng hợ hất 4 ................................................... 32 Bảng 4.14: ết quả thử nghiệm h ạt tính kháng vi sinh vật ủa 3-methoxy-4(4-nitrophenoxy)benzaldehyde (4) (Phụ lụ 4)................................................ 36 Huỳnh Phú Yên ix Luận văn đại học DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợ iaryl ether ................................................................ 2 Hình 1.2 Sơ đồ tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde ......... 2 Hình 2.1 Công thứ hung ủa iaryl ether ....................................................... 3 Hình 2.2 Phản ứng ghé đôi Bu hwal -Hartwig............................................... 4 Hình 2.3 Phản ứng ghé đôi Chan-Lam ........................................................... 5 Hình 2.4 Phản ứng Ullmann .............................................................................. 5 Hình 2.5 Phản ứng thế SNAr .............................................................................. 5 Hình 2.6 Cấu trú ủa amine ............................................................................. 5 Hình 2.7 Điều hế amine từ alkyl hali e ........................................................... 6 Hình 2.8 Điều hế amine từ a i arboxylic ..................................................... 6 Hình 2.9 Điều hế amine và ẫn xuất ủa nó từ benzene .................................. 6 Hình 2.10 Điều hế amine bằng á h alkyl hóa ammonia ................................ 6 Hình 2.11 Cơ hế alkyl hóa amm nia .............................................................. 7 Hình 2.12 Tổng hợ amine từ azi e .................................................................. 7 Hình 2.13 Phương há tổng hợ Gabriel ......................................................... 7 Hình 2.14 Cơ hế tổng hợ Gabriel ................................................................... 8 Hình 2.15 Phản ứng tổng hợ amine từ sự amine hóa khử ............................... 8 Hình 4.1 Phương trình tổng hợ hất 2 ........................................................... 14 Hình 4.2 Cơ hế hản ứng tổng hợ hất 2 ..................................................... 14 Hình 4.3. ết quả SKLM ị h hiết sau hản ứng .......................................... 15 Hình 4.4 Sự sắ xế r t n ủa hân tử hất tổng hợ đượ .......................... 15 Hình 4.5 ết quả sắ ký ột tinh hế hất 2 .................................................... 16 Hình 4.6 Sản hẩm sắ ký ột hất 2 ............................................................... 16 Hình 4.7 Tinh thể hất 2 .................................................................................. 16 Hình 4.8 ết quả S LM hất 2 đượ kết tinh lại ........................................... 17 Hình 4.9 ết quả SKLM á hản ứng khả sát nhiệt độ hản ứng ............... 17 Hình 4.10 ết quả SKLM á hản ứng khả sát thời gian hản ứng ............ 18 Hình 4.11 ết quả S LM á hản ứng khả sát tỉ lệ m l chất 1 và acid nitric ........................................................................................................ 19 Huỳnh Phú Yên x Luận văn đại học Hình 4.12 Phương trình tổng hợ hất 4 ......................................................... 20 Hình 4.13 Cơ hế hản ứng tổng hợ hất 4 ................................................... 21 Hình 4.14 ết quả SKLM ủa hản ứng tổng hợ Hình 4.15 Sự sắ xế r t n trên hân tử hất tổng hợ đượ ....................... 22 Hình 4.16 Bản mỏng sắ ký ột ô lậ Hình 4.17 Hợ hất 4 sau 14 giờ.............. 21 hất 4 ................................................. 22 hất 4 đượ kết tinh lại từ sản hẩm thô ................................. 23 Hình 4.18 ết quả S LM ủa hợ hất 4 ....................................................... 23 Hình 4.19 ết quả khả sát hản ứng ở 70 °C ................................................ 24 Hình 4.20 ết quả khả sát hản ứng ở 80 °C ................................................ 24 Hình 4.21 ết quả khả sát hản ứng ở 90 °C ............................................... 25 Hình 4.22 ết quả khả sát hản ứng ở 100 °C ............................................. 25 Hình 4.23 ết quả khả sát hản ứng ở 110 °C .............................................. 25 Hình 4.24 ết quả khả sát hản ứng ở 120 °C ............................................. 26 Hình 4.25 ết quả khả sát hản ứng ở 130 °C .............................................. 26 Hình 4.26 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1 ............................................. 27 Hình 4.27 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1,2 .......................................... 27 Hình 4.28 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1,5 .......................................... 28 Hình 4.29 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:1,7 .......................................... 28 Hình 4.30 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:2 ............................................. 28 Hình 4.31 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ 1:2,5 ......................................... 29 Hình 4.32 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ m l 1:1 ủa hất 6 và hất 2 ..... 30 Hình 4.33 ết quả khả sát hản ứng ở tỉ lệ m l 1:1,5 ủa hất 6 và hất 2 .. 30 Hình 4.34 ết quả SKLM hản ứng với KOH ............................................... 31 Hình 4.35 ết quả SKLM hản ứng với NaOH .............................................. 31 Hình 4.36 ết quả SKLM theo dõi hản ứng giữa hất 3 và hất 6 ............... 32 Hình 4.37 ết quả SKLM so sánh hất ó Rf = 0,25 với hất 4 đượ tổng hợ từ hất 2 và hất 6 ............................................................................................ 33 Hình 4.38 Sơ đồ tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde ..... 34 Hình 4.39 Cơ hế hản ứng tổng hợ 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxy benzaldehyde ................................................................................................... 34 Hình 4.40 ết quả SKLM hản ứng tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxy benzaldehyde ................................................................................................... 35 Huỳnh Phú Yên xi Luận văn đại học Hình 4.41 ết quả SKLM ị h hiết EA ủa hỗn hợ hản ứng tổng hợp 4-(4aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde........................................................ 35 Hình 4.42 Tinh thể sản hẩm hản ứng khử 3-methoxy-4-(4nitrophenoxy)benzaldehyde ............................................................................. 36 Huỳnh Phú Yên xii Luận văn đại học DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT δ Chemical shift d Doublet dd Doublet of doublet s Singlet DMSO Dimethyl sulfoxide h Giờ J Hằng số ghép cặp ppm Parts per million PE Petroleum ether EA Ethyl acetate 1 Proton Nuclear Magnetic Resonance H-NMR Rf Retention factor UV Ultra Violet TĐ Tố độ khuấy Ar Aryl IC50 Inhibition concentration at 50% tBu tert-butyl min Minutes Cu(OAc)2 Copper (II) acetate dba Dibenzylideneacetone eq Equivalent MW Microwave LAH Lithium Aluminium Hydride HPLC High Performance Liquid Chromatography MS Mass spectrometry rpm Revolutions per minute SKLM Sắc ký lớp mỏng Huỳnh Phú Yên xiii Luận văn đại học CHƯƠNG 1 MỞ ĐẦU Ngày nay, thế giới ngày càng phát triển, sự tiến bộ của khoa học công nghệ không ngừng tăng lên, cuộc sống n người ngày àng được cải thiện và nâng cao. Tuy nhiên, cuộc sống càng phát triển thì càng nảy sinh ra nhiều bệnh tật và vấn đề sức khỏe ở n người. Bên cạnh đó, với sự phát triển của sinh học phân tử, n người hiểu biết ngày càng nhiều về ơ hế hoạt động của các quá trình sinh hóa của ơ thể n người ũng như á sinh vật. Điều này đã thú đẩy các nhà khoa học nghiên cứu tổng hợp và tách chiết ra nhiều hợp chất để sử dụng trong việc can thiệ và á quá trình sinh hóa ơ thể người ũng như các sinh vật để điều trị bệnh. Trong những thập niên gần đây, hóa học ngày càng phát triển mạnh mẽ, đặc biệt là hóa hữu ơ. Rất nhiều hợp chất đã được tổng hợ để phục vụ cho y họ ũng như á lĩnh vực khác. Bên cạnh á hương pháp tổng hợp hiện đại, cho phép thực hiện nhiều phản ứng phức tạp và cho hiệu suất tổng hợp cao thì á hương há tổng hợp cổ điển vẫn được các nhà khoa học quan tâm nghiên cứu và ứng dụng để tạo nên những hợp chất có hoạt tính sinh học cao, đồng thời cho hiệu suất tổng hợp cao. Ngày nay, các hợp chất iaryl ether được biết đến như là nhóm hất có tiềm năng h ạt tính sinh học rất tốt. Hiện nay, trên thế giới có nhiều báo cáo về hoạt tính sinh học của các hợp chất diaryl ether. The hướng nghiên cứu này, các nhà khoa học tại trường đại họ Si huan đã tổng hợ được một số hợp chất diaryl ether có hoạt tính sinh học. Một trong số đó ó h ạt tính kháng khuẩn mạnh (IC50 = 0,5 μg/mL) [1]. Điều này một lần nữa minh chứng cho sức hấp dẫn của nhóm hợp chất diaryl ether. Vì thế, nhằm góp phần nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất diaryl ether bằng á hương há tổng hợp cổ điển và thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất diaryl ether, chúng tôi tiến hành chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học của hợp chất 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde”. Luận văn này là một phần tr ng đề tài “Nghiên ứu tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học các dẫn xuất mới của 1,2,3-triaz le”, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp 1-2 dẫn xuất iaryl ether để làm chất trung gian trong tổng hợp các dẫn xuất 1,2,3-triaz le, đồng thời tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học một dẫn xuất diaryl ether tổng hợ được. Huỳnh Phú Yên 1 Luận văn đại học  Mục tiêu nghiên cứu: Mục tiêu nghiên cứu của luận văn là:  Nghiên cứu điều kiện tổng hợp 1-2 dẫn xuất diaryl ether.  Thử nghiệm hoạt tính sinh học của một sản phẩm tổng hợ được.  Nội dung nghiên cứu: Các dẫn xuất diaryl ether được tổng hợp bằng nhiều hương há khác nhau, tuy nhiên thường được tổng hợp theo hương há sau: [2] HO R1 + R2 X 2 eq. K2CO3 R1 O R2 MW (300W) DMSO, reflux, 5-10 min X: F, Cl, Br Hình 1.1 Sơ đồ tổng hợp diaryl ether Nội dung của luận văn là ùng hản ứng nitro hóa, phản ứng thế SNAr và phản ứng khử nitr để tổng hợp 1-2 dẫn xuất diaryl ether và tiến hành thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật của một chất tổng hợ được. Tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde the sơ đồ sau: Hình 1.2 Sơ đồ tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzaldehyde Huỳnh Phú Yên 2 Luận văn đại học CHƯƠNG 2 TỒNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 DIARYL ETHER 2.1.1 Sơ lược về diaryl ether [1, 3-7] Diaryl ether có công thức chung là: O Ar Ar Hình 2.1 Công thức chung của diaryl ether Hiện nay iaryl ether được biết đến là nhóm chất có nhiều hoạt tính sinh họ và đồng thời là trung gian quan trọng để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học. Các diaryl ether có mặt trong nhiều sản phẩm tự nhiên và ũng là á thả ược quan trọng. Các phân tử diayl ether không chỉ quan trọng trong các hệ thống sinh học mà còn là những hợp chất quan trọng trong các ngành khoa họ hóa ược, nông nghiệp, polyme và khoa học đời sống. Bảng 2.1: Một số hợp chất diaryl ether có hoạt tính sinh họ đã được công bố Hợp chất Hoạt tính Kháng khuẩn Kháng khuẩn Kháng khuẩn Kháng khuẩn Kháng khuẩn Huỳnh Phú Yên 3 Luận văn đại học Kháng khuẩn Kháng khuẩn Hoạt hóa Leukotriene A4 Hydrolase Aminopeptidase Hoạt hóa Leukotriene A4 Hydrolase Aminopeptidase háng ung thư háng ung thư 2.1.2 Các phương pháp tổng hợp diaryl ether [2, 8-10] 2.1.2.1 Phản ứng ghép đôi Buchwald-Hartwig Phản ứng ghé đôi Bu hwal -Hartwig lần lượt được John F. Hartwig và Stephen L. Buchwald công bố và năm 1999 và 2001 trên tạp chí Journal of American Chemical Society. Phản ứng được thực hiện bởi một aryl halide và một dẫn xuất của phenol với sự có mặt của muối palladium làm xúc tác. Br ONa + O Pd(dba)2 Toluene, 110 oC Fe O P(tBu)2 O Hình 2.2 Phản ứng ghé đôi Bu hwal -Hartwig 2.1.2.2 Phản ứng ghép đôi Chan-Lam Phản ứng ghé đôi Chan-Lam cho phép tạo thành liên kết carbon dị nguyên tử qua sự kết nối oxy hóa acid arylboronic, các stannane hoặc siloxane Huỳnh Phú Yên 4 Luận văn đại học có liên kết N H, O H tr ng hân tử. Phản ứng được xúc tác bằng muối đồng (II). HO R1 + B(OH)2 R2 Cu(OAc)2 R2 O R1 Base Hình 2.3 Phản ứng ghé đôi Chan-Lam 2.1.2.3 Phản ứng Ullmann Phản ứng Ullmann trong tổng hợp diaryl ether sử dụng một aryl halide để ghép nối với một phenol, phản ứng dùng muối đồng (I) làm xúc tác với sự có mặt của N,N-dimethylglycine. HO Y + X Z CuI, N,N-dimethylglycine Y O Z Cs2CO3, dioxane, 90 oC X: I, Br Hình 2.4 Phản ứng Ullmann 2.1.2.4 Phản ứng thế SNAr Diaryl ether đượ điều chế trực tiếp từ một phenol là một chất có chứa nhóm thân hạch mạnh sẽ chuyển điện tử cho một aryl hali e tr ng môi trường base. Phản ứng được thực hiện ưới sóng siêu âm cho hiệu suất cao và thời gian phản ứng ngắn. HO R1 + X R2 2 eq. K2CO3 R1 O R2 MW (300W) DMSO, reflux, 5-10 min X: F, Cl, Br Hình 2.5 Phản ứng thế SNAr Qua đó chúng tôi nhận thấy sử dụng phản ứng thế SNAr để tổng hợp diaryl ether là phù hợp với điều kiện tr ng nướ . Điều kiện phản ứng dễ thực hiện, hóa chất dễ tìm và giá thành hợ lí, đồng thời cho hiệu suất phản ứng cao. D đó, phản ứng thế SNAr được chọn làm hương há để tổng hợp iaryl ether tr ng đề tài này. 2.2 AMINE [11] 2.2.1 Sơ lược về amine Amine là dẫn xuất của amm nia tr ng đó một hoặc nhiều r t n được thay thế bởi nhóm akyl hoặc aryl. Hình 2.6 Cấu trúc của amine Huỳnh Phú Yên 5
- Xem thêm -