Nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất Benzimidazol - 2- YL - Propanoat

  • Số trang: 94 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 29 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH PHÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL-2-YL-PROPANOAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2013 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH PHÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL-2-YL-PROPANOAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2013 1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH PHÚC NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT BENZIMIDAZOL-2-YL-PROPANOAT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện TS. Phan Thanh Bình HÀ NỘI 2013 2 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin chân thành cảm ơn trưởng bộ môn Công nghiệp Dược trường đại học Dược Hà Nội PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện và TS. Phan Thanh Bình, những người trực tiếp hướng dẫn tôi không chỉ tạo mọi điều kiện tốt nhất giúp tôi hoàn thành luận văn mà luôn có những hướng dẫn chính xác và kịp thời những lúc tôi gặp khó khăn, luôn động viên tôi, cho tôi niềm động lực tinh thần lớn. Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên ở Bộ môn Công nghiệp Dược đã tận tình giúp đỡ trong suốt quá trình thực hiện luận văn tại bộ môn. Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các cán bộ Viện Hóa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam cùng các thầy cô trong trường Đại học Dược Hà Nội, các phòng ban và thư viện trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và tất cả bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 30 tháng 8 năm 2013 Học viên Nguyễn Thị Thanh Phúc 3 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Khái quát chung về benzimidazol và dẫn chất 2 1.2. 3 Tác dụng sinh học của dẫn chất Benzimidazol 2 1.2.1. Tác dụng chống ung thư 4 1.2.2. Tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn 6 1.2.3. Tác dụng trên virus 10 1.2.4. Tác dụng hạ huyết áp 11 1.2.5. Tác dụng chống co giật 12 1.3. Phương pháp tổng hợp dẫn chất benzimidazol 12 1.3.1. Đóng vòng tạo nhân benzimidazol đi từ o-phenylenediamim hoặc dẫn chất 12 o-phenylendiamin 1.3.1.1. Phản ứng với acid 12 1.3.1.2. Phản ứng với andehyd 14 1.3.1.3. Phản ứng với anhydrid 15 1.3.2. Phản ứng của nhân benzimidazol 16 1.3.2.1. Phản ứng alkyl hóa 16 1.3.2.2. Phản ứng nitro hóa vào vị trí C-5 của nhân benzimidazol 18 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị dụng cụ 20 2.1.1. Nguyên liệu 20 2.1.2. Thiết bị 21 2.1.3. Dụng cụ 21 2.2. Nội dung nghiên cứu 22 2.3. Phương pháp nghiên cứu 25 2.3.1. Tổng hợp hóa học 25 4 2.3.2. Xác định cấu trúc 25 2.3.3. Thử tác dụng sinh học kháng nấm, kháng khuẩn 26 2.2.4. Thử hoạt tính chống tế bào ung thư 26 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1. Tổng hợp hóa học 27 3.1.1. Tổng hợp acid 3-(benzoimidazol-2-yl)propanoic (1) 27 3.1.2. Tổng hợp ethyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2a) 29 3.1.3. Tổng hợp methyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2b) 29 3.1.4. Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat 3.1.5. Tổng(3a) hợp ethyl 3-(1-benzyl-benzimidazol-2-yl)propanoat (4a) 30 3.1.6. Tổng hợp methyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat (5b) 3.1.7. Tổng hợp acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic (6) 33 3.1.8. Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7a) 35 3.1.9. Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7b) 36 32 34 3.1.10. Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat 37 (8a) 3.1.11. Tổng hợp ethyl 3-(1-benzyl-5-nitro-benzimidazol-2-yl)propanoat (9a) 38 3.2. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được 39 3.2.1. Phổ hồng ngoại 39 3.2.2. Phổ khối lượng 41 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 42 3.3. Thử tác dụng sinh học 45 3.3.1. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 45 3.3.2. Thử tác dụng chống ung thư 49 Chương 4: BÀN LUẬN 53 4.1. Về tổng hợp hóa học 53 4.1.1. Về phản ứng đóng vòng tạo nhân benzimidazol 53 4.1.2. Phản ứng tổng hợp acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic 55 4.1.3. Phản ứng tổng hợp các ester 55 5 4.1.4. Phản ứng alkyl hóa : 56 4.2. Về xác định cấu trúc 57 4.2.1 Vể phổ hồng ngoại (IR) 57 4.2.1. Về phổ khối lượng (MS) 58 1 4.2.3. Về phổ cộng hưởng từ hạt nhân H-NMR 58 4.3. Tác dụng sinh học 60 4.3.1. Tác dụng kháng khuẩn, tác dụng kháng nấm 60 4.3.2. Tác dụng chống tế bào ung thư 60 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 61 6 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 1 H-NMR 13 C-NMR AcOH BuOH CTCT DMF DMSO EC50 ECA EtOH g h HEPG2 IC50 IR MeOH MIC MS PC12 SKLM Rf t0nc VSV ν Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear magnetic resonance) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân Carbon-13 (13C nuclear magnetic resonance) Acid acetic n-Butanol Công thức cấu tạo N,N-dimethylformamid Dimethyl sulfoxid Nồng độ tác dụng 50% (half maximal effective concentration) Ethylcloroacetat Ethanol Gam Giờ Dòng tế bào ung thư gan ở người (human hepatocellular liver carcinoma cell line) Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử (half maximal inhibitory concentration) Phổ hồng ngoại (infrared) Methanol Nồng độ ức chế tối thiểu (minimum inhibitory concentration) Phổ khối (mass spectroscopy) Dòng tế bào pheochromocytoma thượng thận chuột (rat adrenal pheochromocytoma cell line) Sắc kí lớp mỏng (thin layer chromatography) Hệ số lưu giữ (retension of factor) Nhiệt độ nóng chảy Vi sinh vật Dao động hóa trị 7 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Kết quả ức chế sự phát triển trên 21 dòng tế bào ung thư người của các hợp chất 1-6, Etoposide, Doxorubicin, SN-38 và Cisplatin Bảng 1.2. MIC (μg/ml) của các chất trong nghiên cứu của Rathee và cộng sự 6 10 Bảng 1.3.Một số phản ứng thế vào N1 của 5-nitrobenzimidazol đã được nghiên cứu Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu, dung môi và hóa chất 16 Bảng 2.2: Danh mục thiết bị thí nghiệm 21 Bảng 2.2: Danh mục dụng cụ thí nghiệm 21 Bảng 2.3: Các dẫn chất benzimidazol-2-propanoat được tổng hợp 23 Bảng 3.1. Số liệu phổ hồng ngoại của các chất 1- 7b 40 Bảng 3.2. Số liệu phổ khối của các chất 41 1 20 Bảng 3.3. Số liệu phổ H-NMR của các chất 1-9a 42 Bảng 3.4. Đường kính vòng vô khuẩn (mm) của các chất 1-7b 47 Bảng 3.5. Đường kính vòng vô nấm (mm) của các chất 1-7b 48 Bảng 3.6. Kết quả thử hoạt tính kháng tế bào ung thư 50 8 DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1.5,6-dimethyl-1-( -D-ribofiranosyl)benzimidazol 2 Hình 1.2. Cấu trúc vòng benzimidazol 2 Hình 1.3. Hiện tượng hỗ biến ở benzimidazol 3 Hình 1.4. Tổng quan tác dụng sinh học của benzimidazol 3 Hình 1.5: Các dẫn chất của acid N-methyl-1H-benzimidazol 5-carboxylic 4 Hình 1.6: Các phức hợp ion của muối 2-(piperidin-1-methyl)-1H-benzimidazol5-carboxylic Hình 1.7: Một số dẫn chất thế ở vị trí 2, 5 của benzimidazol và benzoxazol Hình 1.8: Công thức cấu tạo dẫn chất 2-methylbenzimidazol trong nghiên cứu của cộng sựtạo các chất trong nghiên cứu của Parmender Singh HìnhRajiv 1.9. Dua Côngvàthức cấu 5 7 9 9 Rathee và cộng sự Hình 1.10: Một số dẫn chất benzimidazol thử tác dụng kháng virus 11 Hình 1.11. Dẫn chất 5-nitrobenzimidazol có tác dụng hạ huyết áp 11 Hình 1.12: Công thức chất 12a, 12b, 12c, 12d 12 9 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: o-Phenylenediamin ngưng tụ với acid carboxylic 13 Sơ đồ 1.2. Tổng hợp 2-alkyl và 2-aryl benzimidazol theo phương pháp vi sóng 13 Sơ đồ 1.3.O-Phenylendiamin ngưng tụ với diacid carboxylic 14 Sơ đồ 1.4: Phản ứng đóng vòng o-Phenylendiamin với andehyd 14 Sơ đồ 1.5: Phản ứng đóng vòng 4-Nitro-o-phenylendiamin với andehyd 14 Sơ đồ 1.6. Phản ứng đóng vòng monoacyl-5-nitro-o-phenylendiamin với andehyd Sơ đồ 1.7. Phản ứng đóng vòng o-phenylendiamin với andehyd theo công nghệ vi sóng Sơ đồ 1.8: Phản ứng đóng vòng o-Phenylendiamin với anhydric acetic 15 15 15 Sơ đồ 1.9: o-Phenylendiamin đóng vòng với acid succinic 16 Sơ đồ 1.10. Phản ứng chung của nhân benzimidazol 16 Sơ đồ 1.11. Phản ứng thế C-2 và N-1 của benzimidazol 17 Sơ đồ 1.12. Phản ứng nitro hóa benzimidazol 18 Sơ đồ 1.13. Phản ứng nitro hóa của nhân benzimidazol 18 Sơ đồ 3.1. Quy trình tổng hợp dẫn chất benzimidazol-2-yl propanoat 27 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp 3-(benzimidazol-2-yl)propanoic 28 Sơ đồ 3.3.Tổng hợp ester ethyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2a) 29 Sơ đồ 3.4. Tổng hợp ester methyl 3-(benzimidazol-2-yl)propanoat (2b) 30 Sơ đồ 3.5. Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2yl)propanoat(3a) Sơ đồ 3.6. Tổng hợp ethyl-3-(1-benzyl-benzimidazol-2-yl)propanoat (4a) 31 Sơ đồ 3.7. Tổng hợp methyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2yl)propanoat (5b)hợp acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic (6) Sơ đồ 3.8. Tổng 33 Sơ đồ 3.9 Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7a) 35 Sơ đồ 3.10. Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7b) 36 Sơ đồ 3.11. Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat (8a) Sơ đồ 3.12. Tổng hợp ethyl 3-(1-benzyl-5-nitro-benzimidazol-2-yl)propanoat (9a) 10 32 34 37 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO 11 PHỤ LỤC Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục Phụ lục 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Phổ hồng ngoại IR của chất Phổ hồng ngoại IR của chất Phổ hồng ngoại IR của chất Phổ hồng ngoại IR của chất Phổ hồng ngoại IR của chất Phổ hồng ngoại IR của chất Phổ hồng ngoại IR của chất Phổ hồng ngoại IR của chất Phổ hồng ngoại IR của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ khối lượng MS của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 1H-NMR của chất Phổ 13C-NMR của chất 12 1 2a 2b 3a 4a 5b 6 7a 7b 1 2a 2b 3a 4a 5b 6 7a 7b 8a 9a 1 2a 2b 3a 4a 5b 6 7a 7b 8a 9a 9a ĐẶT VẤN ĐỀ Y học nói chung và ngành dược nói riêng đã đạt được những thành tựu to lớn trong việc chăm sóc, bảo vệ sức khỏe con người bằng nhiều biện pháp tân tiến, trong đó việc sử dụng các dược phẩm mới đóng một vai trò quan trọng . Thuốc mới không những để thay thế các thuốc cũ đang dần mất đi hiệu lực mà còn đáp ứng việc dùng thuốc ngày càng cao của con người. Việc tạo ra thuốc mới là một quá trình lâu dài và được thực hiện theo các con đường khác nhau, trong đó đáng quan tâm là con đường tổng hợp hóa dược. Ngày nay những thuốc có nguồn gốc tổng hợp hóa dược chiếm tỷ lệ đáng kể trong số các thuốc đang được điều trị. Để tìm được các hoạt chất có hiệu quả điều trị cao, ít độc tính, có thể ứng dụng trong lâm sàng, các nhà tổng hợp hóa dược thường dựa vào cấu trúc của các chất đang được dùng làm thuốc hoặc các chất có tác dụng sinh học triển vọng để tổng hợp, bán tổng hợp ra nhiều thuốc mới. Dẫn chất Benzimidazol được quan tâm từ rất sớm vì chúng có tác dụng sinh học và ứng dụng lâm sàng đa dạng. Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy nhóm hợp chất dị vòng này có tác dụng kháng tế bào ung thư, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng HIV, kháng viêm, tác dụng hạ huyết áp, trị giun, chống co giật … Với hy vọng góp phần làm phong phú thêm các nghiên cứu về tổng hợp và thử tác dụng sinh học của các dẫn chất benzimidazol, chúng tôi đã chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và thử hoạt tính sinh học một số dẫn chất benzimidazol-2yl-propanoat” với 2 mục tiêu chính: 1. Tổng hợp được một số dẫn chất benzimidazol-2-yl-propanoat 2. Thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng tế bào ung thư của một số dẫn chất benzimidazol-2-yl-propanoat tổng hợp được. 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. Khái quát chung về benzimidazol và dẫn chất Năm 1944, Wooley suy đoán rằng benzimidazol có thể hoạt động tương tự như purin về tác dụng sinh học [22]. Năm năm sau, Brink xác định 5,6dimethylbenzimidazol là sản phẩm phân hủy của vitamin B12 và sau đó tìm thấy một số các dẫn xuất của nó có hoạt động như vitamin B12 [8]. Hình 1.1.5,6-dimethyl-1-( -D-ribofiranosyl)benzimidazol Cấu trúc benzimidazol là một hệ vòng bicyclic mà benzen kết hợp với vị trí 4-và 5- của imidazol. Các hợp chất benzimidazol nói chung, và benzimidazol carbamat nói riêng là những chất rắn kết tinh với điểm nóng chảy khá cao và tương đối khó tan trong nước [21]. Hình 1.2. Cấu trúc vòng benzimidazol Bezimidazol có chứa một nguyên tử hydro được gắn với nitơ ở 1 vị trí dễ dàng hỗ biến: 2 Hình 1.3. Hiện tượng hỗ biến ở benzimidazol Hiện tượng này cũng được tìm thấy tương tự trong imidazol và amidin [10],[23]. 1.2. Tác dụng sinh học của dẫn chất Benzimidazol Đã có rất nhiều nghiên cứu về tác dụng sinh học của dẫn chất Benzimidazol Hình 1.4. Tổng quan tác dụng sinh học của benzimidazol 3 1.2.1. Tác dụng chống ung thư Năm 2010, các dẫn chất của acid N-Aminomethyl-1H-benzimidazol-5carboxylic và phối tử 1-(5(6)-carboxy-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)pyridin clorid đã được tổng hợp bởi Shardia A. Galal, Khaled H. Hegab và cộng sự. Các tác giả cũng đồng thời tổng hợp phức hợp benzimidazol của phối tử trên với Cu2+, Co2+, và Zn2+. Các hợp chất này được nghiên cứu tác dụng ức chế sự phát triển trên 21 dòng tế bào ung thư người [18]. Dưới đây là một số dẫn chất thuộc nhóm này: H N O N NH Ar OH 1 2 Trong đó 1a, Ar = pyrid-4-yl 1b, Ar = pyrid-2-yl 1c, Ar = thiazol-2-yl 1d, Ar = benzimidazol-2-yl 3 Hình 1.5: Các dẫn chất của acid N-methyl-1H-benzimidazol 5-carboxylic Tất cả các hợp chất từ 1-3 đã được kiểm tra là ổn định khi sử dụng trong nghiên cứu tế bào. Kết quả của nghiên cứu tác dụng invitro của các hợp chất 1-3 ức chế sự phát triển của 21 dòng tế bào ung thư người (8 dòng tế bào ung thư phổi, 7 dòng tế bào ung thư đại tràng, 6 dòng tế bào ung thư dạ dày) được trình bày ở Bảng 4 1.1. Nghiên cứu invitro tác dụng ức chế sự phát triển của hợp chất từ 1-3 cho thấy hợp chất 3 là chất có hiệu lực đáng kể với GI50 = 0,095 µM (GI50 là nồng độ cần thiết để làm giảm sự phát triển những tế bào được xử lý xuống còn một nửa so với sự phát triển của những tế bào không được xử lý). Hợp chất 1d và 2 cho thấy không có tác dụng ức chế sự phát triển của các dòng tế bào ung thư thử nghiệm với GI50 > 100 µM. Mặt khác, các hợp chất 1a-1c cho thấy tác dụng trung bình. Thực nghiệm cho thấy, acid benzimidazol-5-carboxylic liên kết với muối pyridinum thông qua cầu nối methylen là hợp chất có hoạt tính cao. Vì vậy, các tác giả tiếp tục tổng hợp phức hợp ion 4-6 của phối tử 3 : H N H N ClN+ O N OH Co Cl ClN+ O N OH Cu Cl Cl OH2 Cl OH2 4 5 H N OH2O N Cl ClN+ Zn O OH2 6 Hình 1.6: Các phức hợp ion của muối 2-(piperidin-1-methyl)-1H-benzimidazol-5carboxylic Nghiên cứu còn chứng minh các hợp chất 4-6 có tác dụng này gấp khoảng 7-13 lần so với hiệu lực của etoposid và yếu hơn hiệu lực của doxorubicin và SN-38 (7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin). So sánh với hợp chất 3, hợp chất 4 và 6 cho 5 thấy tác dụng ức chế sự phát triển kém hơn trong khi hợp chất 5 cho thấy tác dụng mạnh hơn (Bảng 1.1). Đồng thời các hợp chất 3-6 cũng được nghiên cứu tác dụng ức chế enzym topoisomerase II. Kết quả cho thấy các hợp chất 3 và 5 có tác dụng ức chế enzym này ở nồng độ thấp hơn 10 lần so với etoposide. Bảng 1.1: Kết quả ức chế sự phát triển trên 21 dòng tế bào ung thư người của các hợp chất 1-6, Etoposide, Doxorubicin, SN-38 và Cisplatin Hợp chất GI50 1a 17 µM 1b 22 µM 1c 47 µM 1d >100 µM 2 >100 µM 3 0,095 µM 4 0,163 µM 5 0,091 µM 6 0,174 µM Etoposide 1,3 µM Doxorobucin 0,065 µM SN-38 0,066 µM Cisplatin 3,9 µM 1.2.2. Tác dụng kháng nấm, kháng khuẩn Năm 1997, Bộ môn Hóa Dược trường Đại học Ankara-Thổ Nhĩ Kì đã tổng hợp một số dẫn chất thế ở vị trí 2, 5 của benzimidazol và benzoxazol, đồng thời thử tác dụng ức chế in vitro vi sinh vật theo kĩ thuật pha loãng 2 lần liên tiếp. Tác dụng 6 kháng khuẩn được thử với 3 dòng vi khuẩn Gram (+) là: Staphylococcus aureus ATCC 6538, Streptococcus faecalis ATCC 10541, Bacillus subtilis ATCC 6033 và 3 dòng vi khuẩn Gram (–) là: Escherichia coli ATCC 10536, Klepsiella pneumoniae NTCC 52211, Pseudomonas aeruginosa RSKK 355. Kết quả cho thấy các chất tổng hợp được có tác dụng kháng khuẩn yếu trên S. aureus, S. feacalis với MIC nằm trong khoảng 25-50 µg/ml. Riêng 5-nitro-2-cyclohexylmethylbenzimidazol (X=NH, Y=CH2, R=NO2) có tác dụng tốt hơn trên S. aureus với MIC = 12,5 µg/ml. R N Y X X= O, NH; -R= -H, -Cl, -NO2, -CH3; Y= CH2 hoặc không có. Hình 1.7: Một số dẫn chất thế ở vị trí 2, 5 của benzimidazol và benzoxazol Đối với tác dụng kháng nấm, hầu hết các chất tổng hợp được (hình 1.7) đều có tác dụng tốt trên Candida albicans RSKK 628 với MIC trong khoảng 12,5-50 µg/ml [5]. Năm 2002, Zygmunt và cộng sự đã thử tác dụng kháng protozoa và kháng khuẩn của dẫn chất 5,6-dinitro-benzimidazol. Các dẫn chất 5,6-dinitrobenzimidazol gần như không có tác dụng kháng khuẩn, nhưng trong phép thử tính nhạy cảm của protozoa kỵ khí (Giardia duodenalis, Trichomonas vaginalis và Entamoeba histolytica), chất 7a, 7b, 7c và mức độ ít hơn của 7d đều là những chất có hiệu quả nhất trên T. vaginalis. Nhóm nitro của những chất 5,6-dinitro-1- (aminoethyl)benzimidazol này có thể bị khử bởi ferredoxin giống như cơ chế của metronidazol, nhưng không ức chế trùng hợp tubulin như albendazol bởi vì dòng đối kháng metronidazol F1623-M1 không nhạy cảm với những chất này. Đây chính 7
- Xem thêm -