Nghiên cứu tổng hợp n-(tetra-oaxetyl- -d-glucopyranozyl)-n - (benzothiazol-2 -yl) thioure

  • Số trang: 65 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 15 |
  • Lượt tải: 0
nganguyen

Đã đăng 34173 tài liệu

Mô tả:

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  ĐỖ SƠN HẢI NGHI£N Cøu tæng hîp N-(tetra-Oaxetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(benzothiazol-2’-yl) thioure LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÀ NỘI - 2009 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  ĐỖ SƠN HẢI NGHI£N Cøu tæng hîp N-(tetra-Oaxetyl-β-D-glucopyranozyl)-N’(benzothiazol-2’-yl) thioure Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Đình Thành HÀ NỘI – 2009 2 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn, chỉ bảo tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn TS. Phạm Hồng Lân đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho tôi trong suất quá trình tôi thực hiện và hoàn thiện luận văn. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự ủng hộ và giúp đỡ về nhiều mặt của các đồng nghiệp công tác tại Phòng Hóa lý và tác nghiệp môi trường – Viện Kỹ thuật Hóa sinh và Tài liệu nghiệp vụ. Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô, các anh chị, các bạn sinh viên phòng Tổng hợp Hữu cơ I và các bạn học viên lớp cao học K18 – Hóa học đã động viên trao đổi và giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 16 tháng 12 năm 2009 Học viên Đỗ Sơn Hải 3 MỤC LỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT....................................................................................6 MỞ ĐẦU ................................................................................................................7 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ....................................................................................9 1.1. TỔNG QUAN VỀ BENZOTHIAZOL..............................................................9 1.1.1. Cấu trúc phân tử của benzothiazol ............................................................9 1.1.2. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol .............................................9 1.1.3. Tổng hợp 2-aminobenzothiazol ..............................................................11 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLUCOZYL ISOTHIOXIANAT .....................................13 1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothioxianat ......................................................13 1.2.2. Tính chất hoá học của glucozyl isothioxianat..........................................14 1.2.3. Phương pháp tổng hợp glucozyl isothioxianat ........................................15 1.3. TỔNG QUAN VỀ VỀ GLYCOZYL THIOURE ............................................17 1.3.1. Liên kết của glycozyl isothioxianat với amin nucleophin........................17 1.3.2. Sự kết hợp của glycozyl amino với isothioxianat....................................18 1.3.3. Sự kết hợp của glycozyl isothioxianat với glycozyl amin........................19 1.3.4. Tổng hợp glycozyl thioure từ glycozyl cacbodiimit ................................19 1.3.5. Sự chuyển hoá nhóm chức trong glycozyl thioure ..................................20 1.4. ỨNG DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRRAT ..........20 1.5. PHÉP PHÂN TÍCH HỒI QUY ĐA BIẾN. PHƯƠNG PHÁP HANSCH ........23 1.6. CẤU TRÚC VÀ KHẢ NĂNG GÂY BỆNH CỦA MỘT SỐ VI KHUẨN VÀ NẤM MEN ...........................................................................................................24 1.6.1. Cấu trúc của vi khuẩn .............................................................................24 1.6.2. Cấu trúc của nấm men ............................................................................25 CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ............................................................................26 2.1. TỔNG HỢP CÁC 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ ...................................27 2.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL ISOTHIOXIANAT................................................................................................29 2.2.1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranozyl bromua ................29 2.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β -D-glucopyranozyl isoxianat .............29 2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THIOURE....................................................30 4 2.4. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC......................................................32 2.4.1. Chất liệu.................................................................................................32 2.4.2. Phương pháp tiến hành ...........................................................................32 CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN........................................................33 3.1. TỔNG HỢP 2-AMINOBENZOTHIAZOL THẾ ............................................33 3.2. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-AXETYL-β-D-GLUCOPYRANOZYL ISOTHIOXIANAT................................................................................................34 3.2.1. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α -D-glucopyranozyl bromua...............34 3.2.2. Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat........34 3.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THIOURE....................................................36 3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ N-(2,3,4,6- TETRA-O-AXETYL-βD-GLUCOPYRANOZYL)-N’-(BENZOTHIAZOL-2’-YL) THIOURE ................55 3.5. KHẢO SÁT CÁC YẾU TỐ ELECTRON VÀ CẤU TRÚC ĐẾN HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT AMIN, GLUCOSYLTHIOURE CHỨA DỊ VÒNG BENZOTHIAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP HANSCH ......................56 KẾT LUẬN...........................................................................................................60 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN .................................................................................................61 TÀI LIỆU THAM KHẢO .....................................................................................62 PHỤ LỤC..............................................................................................................65 5 CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT AM1: Austin Model 1 (là một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hóa lượng tử) 13 C NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C-Nuclear Magnetic Resonance) COSY: Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy) DMSO: dimetyl sulfoxit DMSO-d6: dimetyl sulfoxit được đơtơri hóa 1 H NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-Nuclear Magnetic Resonance) HMBC: Phổ tương tác xa 13C-1H (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry) HSQC: Phổ tương tác gần 13C-1H (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IR: Phổ IR (Infrared Spectroscopy) MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry) HOMO: Obitan phân tử bị chiếm cao nhất LUMO: Obitan phân tử trống (không bị chiếm) thấp nhất pi : mật độ electron trên nguyên tử i QSAR: Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học qi : mật độ điện tích trên nguyên tử i π: thông số ưa dầu Hansch µ: momen lưỡng cực δ: độ chuyển dịch hóa học χ: độ âm điện của nguyên tố σ: hằng số nhóm thế Hammett ρ: hằng số đối với phản ứng đã cho 6 MỞ ĐẦU Việc nghiên cứu các gốc N-thiocacbonyl cacbohidrat rất được quan tâm trong thế kỷ vừa qua. Ngay từ năm 1903, Schoorl đã nghiên cứu sự cô đặc Dglucozơ và ure trong các điều kiện sinh lý học. Mặc dù đã điều chế được glycozylthioure nhưng ông đã không thành công trong việc phân lập sản phẩm tinh khiết [6, 26]. Mười một năm sau đó, Emil Fischer đã tổng hợp được 2,3,4,6-tetra-Oaxetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat và chuyển hoá nó thành glycozylthiocacbamat và thioure. Đây là một lĩnh vực rất đa dạng trong hoá học cacbohidrat do sự phong phú của các phản ứng và các chất tham gia phản ứng. Các hợp chất thiocacbonyl rất giống các iso este của hợp chất cacbonyl vì thế chúng rất có ích đối với việc nghiên cứu cấu trúc hoạt động để liên kết với các đường Ncacbonyl amino có hoạt tính sinh học tồn tại trong tự nhiên. Một ứng dụng lớn trong lĩnh vực nghiên cứu các hợp chất N-thiocacbonyl cacbohidrat là tổng hợp trực tiếp các đường thioure - chất trung gian trong tổng hợp hoá học các hợp chất dị vòng, mở rộng lĩnh vực sinh hoá trong tổng hợp các hợp chất cacbohidrat bán tự nhiên và nhân tạo có chứa các chất phục vụ nghiên cứu sinh hoá cơ bản và ứng dụng dược phẩm trong thực tiễn [6, 7, 8, 27]. Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hoá học nói riêng, hoá học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi nó được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức đề kháng cho người và động vật. Đặc biệt là các hợp chất chứa dị vòng, nó có sức hấp dẫn tuyệt vời đối với các nhà hoá học hữu cơ [1, 9, 27] bởi lẽ không những nó có vị trí đáng kể trong y dược học và trong nông nghiệp mà các hợp chất này còn có những đóng góp tích cực cho việc kích thích sự phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại và sâu bệnh. Các dẫn xuất thioure là một trong những hợp chất có hoạt tính sinh học cao và được biết đến từ lâu, nhiều hợp chất có khả năng kháng lao, chống nấm rất tốt. [9, 10, 14, 15]. Với mục đích nhằm góp phần vào việc tìm ra dẫn xuất thioure mới, trong phạm vi khoá luận này, tôi đã thực hiện một số nhiệm vụ sau:  Tổng hợp một số 2-aminobenzothiazol thế bằng phản ứng của các dẫn xuất của anilin tương ứng với amoni thioxianat.  Tổng hợp một số dẫn xuất thioure từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-Dglucopyranozyl isothioxianat và 2-aminobenzothiazol thế. 7  Nghiên cứu cấu trúc của các thioure đã tổng hợp bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR và 13CNMR) và phổ khối lượng phân giải cao (HRMS).  Thăm dò hoạt tính sinh học của các thioure đã tổng hợp với một số chủng vi khuẩn và nấm. 8 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ BENZOTHIAZOL 1.1.1. Cấu trúc phân tử của benzothiazol 1.1.1.1. Sự phân bố điện tích Theo phương pháp bán thực nghiệm CNDO/2, các giá trị năng lượng, cấu trúc điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của 2-aminobenzothiazol thu được như sau: Năng lượng tổng cộng 2-aminobenzothiazo là E = -5256,292 cal/mol. N 0,115 0,015 120,389 109,7430 115,9930 N -0,232 -0,024 -0,187 0 -0,008 S 0,01 118,732 121,076 120,6980 NH2 0,266 0,035 1,393A0 1,384A0 116,478 -0,173 118,14 0 109,0120 S 0 0 NH2 1,3857A NH2 1,398A 0 1,872A 1,3856A0 gãc liªn kÕt ®iÖn tÝch 1,303A0 1,380A0 0 114,983 84,370 N 1,40A0 0 1,375A0 0 1,869A S ®é dµi liªn kÕt Kết quả tính toán và mật độ phân bố electron trên tổng nguyên tử của 2aminobenzothiazol là C-4 > C-6 > C-7 > C-5. Do đó, trong các phản ứng, tác nhân electrophin sẽ thuận lợi tấn công vào C-4 > C-6 > C-7 > C-5 của 2-aminobenzothiazol còn tác nhân nucleophin thì có khả năng tấn công vào các vị trí ngược lại. 1.1.1.2. Sự tautome hoá Các dạng cấu trúc tautome của 2-aminobenzothiazol theo quan điểm phương pháp cặp hoá trị là: N NH NH2 S S NH S N N N S NH NH S 1.1.2. Tính chất hóa học của 2-aminobenzothiazol 1.1.2.1. Phản ứng nitro hóa Với 2-aminobenzothiazol, phản ứng nitro hoá xảy ra ở vòng benzen: HC HC H C C H C C N C NH2 S HC HNO3 0 H2SO4 t C HC H C C H C C N C NHNO2 S NO2 C N HC C HC C H C C NH2 S 2-amino-4-nitrobenzothiazol 9 NH 1.1.2.2. Phản ứng sunfo hoá Với 2-aminobenzothiazol, phản ứng sunfo hóa xảy ra vào vị trí C-4, trong phản ứng này xảy ra sẽ chuyển vị nhóm -SO3H của axit sunfamic trung gian sang vị trí C-4 của vòng benzothiazol: HC HC H C C H C C N C NH2 S H2SO4 HC t 0C HC H C N C HC C NHSO3H C C H SO3H HC S C N C C NH2 C C H S Axit 2-aminobenzothiazol-4-sunfonic 1.1.2.3. Phản ứng ankyl hoá Với 2-aminobenzothiazol, phản ứng ankyl hoá có thể tiến hành bằng hợp chất Grignard, tác nhân được thế vào vòng benzen: HC O 2N C H C C H C C N C NH2 HC RMgX O- C N+ XMgO S H C C H C C N HC C NH2 S O2 N C R H C C R C C N C NH2 S 2-Amino-5-nitro-6-ankylbenzothiazol 1.1.2.4. Phản ứng ngưng tụ với andehit thơm Nhóm amin của 2-aminobenzothiazol là tác nhân electronphin mạnh nên dễ dàng tấn công vào các liên kết bội (như nhóm cacbonyl) tạo ra các sản phẩm trung gian bazơ Schiff bền. Nếu dư 2-aminbenzothiazol thì phản ứng cộng tiếp theo sẽ tạo ra azyliden-di-(2-aminobenzothiazol) và dẫn xuất tương ứng: HC HC HC H C C H C C N C NH2 S ArCHO HC EtOH HC H C C H C C HC N C N CHAr S t 0C HC HC 10 H C C H H C C H C C N C NH S CHAr C C N C NH S 1.1.2.5. Phản ứng với cacbondisunfua Phản ứng xảy ra khi đun nóng 2-aminobenzothiazol trong môi trường kiềm mạnh, sản phẩm tạo ra là muối N-2-benzothiazolyl dithiocacbamat: HC HC H C N C C NH2 C C H + CS2 S NaOH 0 t C HC HC H C C H N C C NH-C-S- Na+ C S S 1.1.2.6. Phản ứng oxi hoá Với các tác nhân oxi hoá, có thể là các peoxit như: H2O2, CH3COOOH, CF3COOOH … 2-aminobenzothiazol và dẫn xuất tạo ra các oxit tương ứng: N S + [O] O + N peoxit NH2 NH2 S 1.1.2.7. Phản ứng đóng vòng 2-Aminobenzothiazol khi phản ứng với dẫn xuất β-clo của clorua axit hay este của axit α, β- không no tạo ra sản phẩm vòng hoá: HC HC H C C H C C N C NH2 HC + CH2=CHCOOEt HC S H C C H H C C N S C C H N CH2 C O Pirimiđo-2(3H, 4H)-on[5,6-b]benzothiazol 1.1.3. Tổng hợp 2-aminobenzothiazol 1.1.3.1. Tổng hợp từ arylthioure Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng vòng tạo thành 2-aminobenzothiazol trong sự có mặt Br2 trong CHCl3: H N R C N NHR' C NHR' R S S 2-Aminobenzothiazol (R, R’=H) 11 1.1.3.2. Ngưng tụ o-aminothiophenol và dẫn xuất với andehit Trong môi trường axit (hoặc bazơ) tạo sản phẩm bazơ Schiff trung gian, hợp chất có thể phân tách ra được. Sự vòng hoá tiếp theo của bazơ Schiff xảy ra khi tách hai nguyên tố hidro có mặt FeCl3: NH2 + O SH R N NH NH2 CH H C NH2 R SH HO NH2 SH R baz¬ Schiff H N N CH NH2 S R C H C NH2 FeCl3 -2H S R 2-Aminobenzothiazol (R=H) 1.1.3.3. Tổng hợp từ o-aminothiophenol và dẫn xuất Trong môi trường axit cũng xảy ra tương tự quá trình trên: NH2 + R NH HO O SH C NH2 C NH2 N -H2O SH O R C NH2 R S 1.1.3.4. Tổng hợp từ o-nitroarylthioxianat Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành amin, sau đó thực hiện phản ứng vòng hoá nội phân tử nhờ sự hoạt động mạnh của nhóm thioxianat: NO2 Sn, HCl R N NH2 S C N C NH2 R R S C N S 1.1.3.5. Tổng hợp từ benzothiazol Bằng tác nhân nucleophin mạnh (NaNH2), phản ứng xảy ra trong dung môi trơ ở nhiệt độ cao: HC HC H C C H C C N CH + NaNH2 S 1500C HC decalin HC 12 H C C H C C N C NH2 S 1.2. TỔNG QUAN VỀ GLYCOZYL ISOTHIOXIANAT 1.2.1. Giới thiệu về glucozyl isothioxianat [21,25] Isothioxianat là nhóm chức có dạng R-N=C=S. Phản ứng của nhóm isothioxianat với các tác nhân nucleophin tỏ ra khá mạnh do đặc tính electrophin của nhóm –NCS. Đặc tính này có được là do trong nhóm –NCS, nguyên tử nitơ có độ âm điện cao mang điện tích âm còn nguyên tử cacbon mang điện tích dương. R δN δ+ C S Khi tác nhân nucleophin có nguyên tử hidro linh động tấn công vào phân tử isothioxianat, nó sẽ proton hóa nguyên tử nitơ trong khi đó phần điện âm sẽ liên kết với nguyên tử cacbon trong nhóm –NCS. R N C S + HX R NH C X S Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothioxianat trong phản ứng với một tác nhân thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm -NCS nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N. R N C R S - N + C S R N + C - S Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothioxianat đã mở ra một hướng nghiên cứu về loại hợp chất chứa nhóm andehit có nhân thơm. Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycozyl isothioxianat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt các phản ứng khác nhau, người ta đã tổng hợp được một số dẫn xuất thiocacbazon có chứa hợp phần monosaccarit. Bên cạnh đó, người ta cũng nghiên cứu được sự chuyển hóa qua lại giữa isothioxianat và thioxianat [6]. S C - - N S C N Cơ chế phản ứng của anion thioxianat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng sự tấn công nucleophin của thioxianat do nguyên tử lưu huỳnh, còn của isothioxianat do nguyên tử nitơ. Không chỉ vậy, người ta cũng rút ra nhận xét là trạng thái isothioxianat được ổn định về mặt nhiệt động hơn là thioxianat [6], tất nhiên điều đó còn tùy thuộc vào các điều kiện môi trường ngoài mà cân bằng dịch chuyển theo hướng nào. 13 1.2.2. Tính chất hoá học của glucozyl isothioxianat 1.2.2.1. Phản ứng với amoniac và amin Tương tự như các aryl isothioxianat, các glucozyl isothioxianat khi tác dụng với các amin bậc 1 (amin béo, thơm hay dị vòng…) trong các dung môi trơ (như xylen, toluen, benzen, clorofom,…) hay amoniac trong ancol tạo thành các ure và thioure N,N’-thế, phản ứng này xảy ra dễ dàng mà không cần sử dụng xúc tác: OAc H AcO AcO H H O R-NH 2 N=C=S OAc H OAc H AcO AcO H H NH OAc H H O NHR H S 1.2.2.2. Phản ứng với aminoaxit D-glucozylure hoặc thioure của protein có thể tổng hợp tương tự bằng phản ứng tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl isothioxianat với D,L-alanin metyleste hidroclorua: OAc H RO RO H H O NCX + H 3C CH COOMe C 6 H 6 khan + H OR H NH3 OAc H RO RO H H H O CH3 NH H OR X= S, O C NH X CH COOMe 1.2.2.3. Phản ứng với amit N-(2,3,4-Tri-O-axyl-β-D-glucopyranozyl)-N-phenaxylure hoặc thioure cũng được điều chế từ phenaxylamin hidroclorua trong môi trường khí trơ: OAc H RO RO H H H OAc H O RO RO PhCONH2. HCl NCX OR H dung dÞch NaHCO3 H H H O NH C NH CO-Ph OR H X X= S, O 1.2.2.4. Phản ứng với aminoaxeton hidroclorua Phản ứng được tiến hành trong môi trường khí trơ với dẫn xuất của glucopyranozyl isothioxianat: 14 OH H RO RO H H RO RO CH3COCH2NH2.HCl N=C=S OR H OH H O H H H Me O N OR H NH H S 1.2.2.5. Phản ứng với 2-cloetylamin hidroclorua Phản ứng được tiến hành trong dung dịch hỗn hợp nước và đietylete, tuỳ theo tỷ lệ có thể cho ta hai loại sản phẩm: OBz H BzO BzO H O H OBz H N=C=S + ClCH 2 CH 2 NH 2 .HCl 0 H 2 O-ete H t , 12h H BzO BzO H H N O NH BzO BzO H H S N O N OBz H S OBz H OBz H OBz H H H N H BzO SH H O H OBz BzO H OBz 1.2.2.6. Phản ứng với diamin và diazometan Các diamin như o-phenylenđiamin; 2,3-diaminopiriđin dễ dàng phản ứng với các isothioxianat cho các thioure tương ứng. Sự vòng hoá kèm theo desunfua hoá của các thioure này bằng cách dùng metyl iođua trong THF cho các glycozyl aminobenzimiđazol và N-glycozyl-3-deazapurin tương ứng: S H2N C H2N NH R N N H NH2 R N C S NHR S C H2N H2N N N NH R NH2 N N N H NHR R = 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl 1.2.3. Phương pháp tổng hợp glucozyl isothioxianat Lần đầu tiên Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothioxianat của monosaccarit bằng cách xử lí peraxetylglycozyl halogenua với thioxianat vô cơ trong dung môi 15 phân cực. Phụ thuộc vào khả năng phản ứng của halogenua và điều kiện phản ứng, ta nhận được thioxianat hoặc isothioxianat. Glycozyl thioxianat có thể đồng phân hoá ở mức độ nào đó thành isothioxianat tương ứng. Phản ứng giữa axetylglycozyl halogenua với thioxianat vô cơ có thể chạy theo có chế SN1 hay SN2. Cơ chế SN1 tạo điều kiện cho sự tạo thành thioxianat, hợp chất này có thể bị đồng phân hoá thành isothioxianat. Chẳng hạn, 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat được điều chế bằng cách cho 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl bromua phản ứng với bạc thioxianat trong xylen khan hoặc bằng cách đồng phân hoá nhiệt hợp chất thioxianat tương ứng nhận được từ 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-α-D-glucopyranozyl bromua và kali thioxianat trong axeton: OAc H AcO AcO AgSCN OAc H AcO AcO H H O H N=C=S OAc H H ∆ O H OAc H H OAc H Br AcO AcO KSCN H H O H S C N OAc H Đáng chú ý là 1,3,4,6-tetra-O-axetyl-2-amino-2-đeoxy-α-D-glucopyranozơ hyđrohalogenua phản ứng với bạc thioxianat tạo sản phẩm 2-axetamiđo-3,4,6-tri-Oaxetyl-2-đeoxy-β-D-glucopyranozyl isothioxianat, trong phản ứng này xảy ra sự chuyển dịch O-axetyl → N-axetyl: OAc H AcO AcO H H H OAc H O H AcO AcO AgXCN OAc NH 3 Br H H H OAc H O N=C=X AgXCN AcO AcO H NHAc H H H O H OAc NH 3 Cl Một phương pháp khác để tổng hợp glycozyl isothioxianat là bằng cách sử dụng phản ứng chuyển vị allylic ở các hợp chất thioxianat không no: N C S OMs OMs O H H H H H ∆ OEt H H H 16 O NCS H H OEt Ta cũng có thể xuất phát từ 2,3,4-tri-O-axyl(benzoyl)-6-O-triphenyl-N-(2,2đietoxicacbonylvinyl)-β-D-glucopyranozylamin để điều chế glycozyl thioxianat. Bước đầu người ta thực hiện phản ứng với brom (với R = Ac) hoặc clo (với R = Bz), sau đó xử lí sản phẩm phản ứng với photgen hoặc thiophotgen trong môi trường bazơ, với sự có mặt của CaCO3 trong CH2Cl2. OPh3 H RO H RO H H OAc H O NH CH C(OEt)2 Br 2 (hoÆcCl 2) RO RO CH 2Cl 2 OR H H H H O CXCl2/OHNH3Br OR H OAc H RO RO H H H O NCX OR H Khi sử dụng muối kim loại kiềm, người ta thường dùng các xúc tác chuyển pha, nếu không sản phẩm của phản ứng chỉ là các dẫn xuất xianat hay thioxianat thông thường. OAc H AcO AcO H H O KSCN H OAc H OAc H xt Br AcO AcO H H H O N=C=S OAc H Ở đây, xúc tác chuyển pha có vai trò trong việc đồng phân hoá dẫn xuất xianat hay thioxianat thành dẫn xuất isoxianat và isothioxianat. Các xúc tác chuyển pha thường dùng là điankyl ete của polyetylen glycol, các ete vòng, các muối tetraankyl halogenua bậc 4. Các muối kim loại kiềm thường được sử dụng là natri thioxianat, kali thioxianat và amoni thioxianat. Hiệu suất phản ứng này khá cao, thường từ 70 - 80%. 1.3. TỔNG QUAN VỀ VỀ GLYCOZYL THIOURE 1.3.1. Liên kết của glycozyl isothioxianat với amin nucleophin Glycozyl isothioxianat là nguyên liệu ban đầu để điều chế glycozyl thioure và các dẫn xuất của nó. Một cách khái quát, glycozyl isothioxianat và glycozyl đeoxy isothioxianat phản ứng với amoniac, các amin bậc một, các amin bậc hai để cho ta thio thế tương ứng. Sugar---- NCS + HNR 1 R 2 Sugar---- NHCSR 1R 2 R 1 ,R 2 =H,ankyl,aryl 17 Phản ứng này diễn ra với hiệu suất cao và cho ta các hợp chất ở dạng tinh thể rất bền. Điểm đặc biệt của phản ứng này là tính linh hoạt của nó, tương thích với một dãy các nhóm chức bảo vệ trong amin và các tác nhân glycozyl isothioxianat. Ta có thể điều chế tác nhân có tính kháng độc, kháng khuẩn bằng cách kết hợp glycozyl isothioxianat và các amin hoạt động như các gốc triazol, mitonicin, isothazolopyrimiđin và các hợp chất platimim. Các N-nucleophin khác như hyđrazin, isothioure, các gốc guaniđin được kết hợp với các glycozyl isothioxianat. Các nhóm isothioxianat ở vị trí anome hoạt động hơn các isothioxianat không anome, hướng tới phản ứng cộng N-nucleophin. Do đó, trong khi phản ứng của glycozyl isothioxianat với amoniac trong etanol cho ta N-glycozyl thioure tương ứng với hiệu suất khá cao thì phản ứng không xảy ra trong trường hợp gốc 6-đeoxy6-isothioxianatoanđozơ dưới điều kiện riêng biệt. Mặc dù hiệu suất thu được cao khi phản ứng được thực hiện trong pyriđin (vừa là dung môi và vừa là chất xúc tác). Glycozyl thioure chứa nhóm thế N-azolyl, như thiazol, thiazolin hoặc vòng benzoazol được chú ý tới trong liên kết với các nhóm azolnucleozit như các hợp chất kháng độc. Các phản ứng điều chế chúng gồm phản ứng của các glycozyl isothioxianat có nhóm O đã được bảo vệ hoặc 2-đeoxy-2-isothioxianatoanđozơ với dị vòng 2-amino tương ứng. Các nghiên cứu phổ (UV, IR, NMR, MS) chỉ ra sự có mặt của liên kết hidro nội phân tử tạo vòng 6 cạnh trong dung dịch clorofom với nhóm NH hoạt động ở vị trí anome, như là chất cho. 1.3.2. Sự kết hợp của glycozyl amino với isothioxianat Glycozyl thioure có thể được điều chế bằng phản ứng cộng nucleophin của nhóm amino trong glycozyl amino vào alkyl và aryl isothioxianat. Plusquellec và các cộng sự đã điều chế thioure amphiphilic 2 và 3 nhóm thế bằng cách kết hợp trực tiếp β-lactozylamin và gốc N-octyl của nó (chất A, R=H, n-octyl) với phenyl và alkyl isothioxianat mạch dài trong N-metyl pyrolidin. HO OH OH O O O HO HO OH HO RNCS NHR NMP OH OH O O O HO HO OH OH A R=H,R=(CH2) 7CH3 NRCSNHR OH B Các glycozylamin không có tính khử tương tự cho ta các glycozyl thioure dựa trên phản ứng với isothioxianat. Các glycozyl thioure khử, tuy nhiên, trải qua các phản ứng đóng vòng xa hơn cho ta các hợp chất dị vòng. Mặc dù các phản ứng của 2-amino-2-deoxy-2-xetozơ không đựơc bảo vệ và 1-amino-1-deoxy-2-xetozơ 18 với isothioxianat đã được nghiên cứu khoảng 100 năm trước đó. Cấu trúc của các sản phẩm cộng này là chủ đề của các cuộc tranh luận. Nhưng những luận điểm này được làm rõ ràng một vài năm sau đó nhờ các phương pháp hoá học và phương pháp phổ cũng như phương pháp nhiễu xạ tia X. Động học phản ứng cũng được xác định chắc chắn bằng phương pháp cô lập các chất trung gian và chuyển hoá chúng thành sản phẩm cuối. Thioure được tạo thành tự phát trong bước đầu tiên, trải qua biến đổi nucleophin nội phân tử của nguyên tử N tới nhóm cacbonyl của glycozyl để cho ta gốc imidazoline-2-thioure. Khi phản ứng được thực hiện ở pH<7, loại bỏ β của nước và phản ứng đề hiđrat hoá đóng vòng diễn ra cho ta imiđazoline-2-thiore và vòng đôi (anđozơ) hoặc hợp chất spiro (2-xetozơ) furanoit. Một ngoại lệ quan trọng ở sơ đồ phản ứng đã nói ở trên là phản ứng của 2amino-2-đeoxy-D-glucozơ và 2-amino-2-đeoxy-D- galactozơ với phenyl isothioxianat cho ta một lượng xác định các glycozyl amino trong glycoprotein. 1.3.3. Sự kết hợp của glycozyl isothioxianat với glycozyl amin Phản ứng của glycozyl isothioxianat O-axylat với glycozyl amin O-axylat cho ta các gốc giả oligosaccarit trong đó cả các đơn vị monosaccarit được nối với 1 thioure. Nhiều cấu trúc giả di-, tri- và tetraoligosaccarit chứa 1 hoặc 2 nhóm thioure được điều chế theo cách này nhưng không có trường hợp nào sản phẩm cộng cuối bị deoxyl hoá. 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-β-D-glucopyranozyl isothioxianat được liên kết với các gốc glycozyl amin không được bảo vệ của axit neuraminic cho ta sản phẩm cộng glucozyl thiocacbamat. 1.3.4. Tổng hợp glycozyl thioure từ glycozyl cacbodiimit Cacbodiimit là sự lựa chọn chính cho isothioxianat để điều chế thioure, cộng nucleophin H2S vào nhóm thiocacbonyl, thường cho ta hiệu suất cao. Sự cải tiến này, tuy nhiên, ít được khai thác trong lĩnh vực cacbohyđrat, có thể do không có phương pháp tổng hợp glycozyl cacboimit ban đầu. Gần đây, phương pháp chuyển hoá này đã được nghiên cứu với glycozyl 6-deoxy-6-cacbodiimit và (1→6)cacbodiimit-oligođisaccarit. Quá trình này được thực hiện bằng cách thổi khí H2S khô qua dung dịch cacbadiimit trong toluen. Dùng silicagel làm xúc tác có tính axit và thu được thioure cuối cùng với hiệu suất khoảng 80%. O N C N H2S O Silicagel O NH C S 19 NH O 1.3.5. Sự chuyển hoá nhóm chức trong glycozyl thioure Nhóm thioure mạch thẳng và glycozyl thioure mạch vòng có thể chuyển hoá thành các nhóm chức khác bao gồm ure, cacbodiimit, guaniđin và isothioure. H2O R RHN NHR1 1,HgO 2,H2O RHN S N N R1 HgCl2 NHR1 1,Axit peracetic 2,NH4OH XR2 X=halogen H NH2 SR2 RHN C RHN NHR1 NHR1 1.4. ỨNG DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CACBOHYDRRAT[5] Sự bức xạ các tia sóng cực ngắn đang trở thành một phương pháp ngày càng thông dụng để làm nóng thay thế phương pháp cổ điển. Phương pháp này rẻ, sạch và thuận tiện, mang lại hiệu suất cao hơn và cho ta kết quả trong một thời gian phản ứng ngắn hơn. Phương pháp này được mở rộng tới hầu hết các lĩnh vực của hoá học, tuy nhiên trong hoá học cacbohidrat thì chậm hơn. Trong lò vi sóng, tác nhân kích hoạt là sự bức xạ các tia sóng cực ngắn. Chủ yếu là chú ý tới việc bảo vệ chọn lọc hoặc không chọn lọc và không bảo vệ các nhóm chức hyđroxyl, các phản ứng rượu phân triglixerit và thuỷ phân glyxerol. Vì điều này có thể làm các nguyên liệu tạo thành các tác nhân biến dạng, nhũ hoá và mềm hoá. Các lĩnh vực khác của hoá học cacbohidrat như là tổng hợp monosaccarit có chứa nhân dị vòng hay chưa bão hoà hoặc các nhóm halogen cũng được đề cập đến. Việc tạo thành các chất quang hoạt, polisaccarit, metanol phân và thuỷ phân các saccarrit, việc hình thành các gốc từ tương tác của đường với các axit amin cũng được ghi chép lại. Trong nhiều trường hợp, so sánh kết quả cho thấy phương pháp dùng lò vi sóng cho kết quả tốt hơn. Năng lượng sóng điện từ (vi sóng) được coi là tác nhân kích hoạt trong hoá học để tổng hợp một lượng lớn các hợp chất trong hoá học hữu cơ. Những phản ứng hữu cơ có sử dụng lò vi sóng được thực hiện và ghi lại thành những bài báo chủ yếu quan tâm đến các phản ứng axyl hoá và ankyl hoá; các phản ứng thế, trùng ngưng, 20
- Xem thêm -