Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp n-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)benzamide và thử nghiệm hoạt tính sinh học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN THỊ THÙY DƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP N-(2-(7-CHLOROQUINOLIN-4-YLAMINO)ETHYL)BENZAMIDE VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH HÓA HỌC 2014 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN TRẦN THỊ THÙY DƯƠNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP N-(2-(7-CHLOROQUINOLIN-4-YLAMINO)ETHYL)BENZAMIDE VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH HÓA HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN Năm học 2013-2014 Đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP N-(2-(7-CHLOROQUINOLIN-4-YLAMINO)ETHYL)BENZAMIDE VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC LỜI CAM ĐOAN .............................................................................................................................. .............................................................................................................................. .............................................................................................................................. .............................................................................................................................. Cần thơ, ngày tháng năm 2014 Trần Thị Thùy Dương Luận văn tốt nghiệp đại học Chuyên ngành: Hóa Dược Đã bảo vệ và được duyệt Hiệu trưởng: .............................................................. Trưởng Khoa: ............................................................ Trưởng Chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Độc lập – Tự do – Hạnh phúc Khoa Khoa học Tự Nhiên Bộ môn Hóa học ------ NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN Cán bộ hướng dẫn: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl) benzamide và thử nghiệm hoạt tính sinh học. Sinh viên thực hiện: Trần Thị Thùy Dương MSSV: 2102439 Lớp Hóa dược – Khóa 36 Nội dung nhận xét:  Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: .......................................................................................................................................... ..........................................................................................................................................  Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: Đánh giá nội dung thực hiện đề tài: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Những vấn đề còn hạn chế: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Kết luận, đề nghị và điểm: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Cần Thơ, ngày ... tháng ... năm 2014 Cán bộ hướng dẫn Trường Đại Học Cần Thơ Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Khoa Khoa học Tự Nhiên Độc lập – Tự do – Hạnh phúc Bộ môn: Hóa học ------ NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN Cán bộ chấm phản biện: Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl) benzamide và thử nghiệm hoạt tính sinh học. Sinh viên thực hiện: Trần Thị Thùy Dương MSSV: 2102439 Lớp Hóa dược – Khóa 36 Nội dung nhận xét:  Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: .......................................................................................................................................... ..........................................................................................................................................  Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp: Đánh giá nội dung thực hiện đề tài: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Những vấn đề còn hạn chế: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Kết luận, đề nghị và điểm: .......................................................................................................................................... .......................................................................................................................................... Cần Thơ, ngày ... tháng ... năm 2014 Cán bộ chấm phản biện LỜI CẢM ƠN ---------Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều kinh nghiệm, kiến thức cũng như cảm nhận được tình cảm của Quý thầy cô, các anh chị và bạn bè dành cho tôi. Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học tự nhiên. Cô đã truyền dạy những kiến thức khoa học sâu rộng, quan tâm, giúp đỡ, chỉ bảo tận tình trong suốt quá trình tôi thực hiện đề tài. Cô luôn âm thầm hỗ trợ, động viên tinh thần và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi vượt qua khó khăn hoàn thành tốt luận văn tốt nghiệp của mình. Xin gửi đến Cô lời cảm ơn chân thành nhất! Các Thầy, Cô Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên đã tận tình giảng dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong công việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này. Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học cùng phòng thí nghiệm Hóa sinh II đã giúp tôi làm quen với những thao tác thực hành cơ bản từ những ngày đầu bỡ ngỡ, quan tâm sát sao, tận tình giúp đỡ những khúc mắc của tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Các bạn bè, các em cùng làm luận văn chung phòng thí nghiệm. Cảm ơn các bạn, các em vì đã đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, mang lại nhiều niềm vui trong suốt những ngày cùng làm luận văn. Sau cùng, tôi xin vô cùng cảm ơn gia đình, người thân đã cổ vũ, động viên tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi để tôi có thể an tâm hoàn thành chương trình Đại học. Chân thành cảm ơn! TRẦN THỊ THÙY DƯƠNG i TÓM TẮT Các hợp chất dị vòng thơm có chứa khung sườn quinoline, đặc biệt là các dẫn xuất quinolinecarboxamide đã được nghiên cứu và công bố có nhiều hoạt tính sinh học quý như kháng nấm, kháng khuẩn, kháng virus, kháng ung thư, giảm đau, an thần,… đặc biệt là kháng HIV. Trong nghiên cứu này, hợp chất N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)benzamide (5) được tổng hợp thành công qua hai bước. Bước 1 là tổng hợp N-(7-chloroquinolin-4-yl)ethan-1,2diamine (3) từ tác chất đầu là 4,7-dichloroquinoline (1) bằng phản ứng thế thân hạch lên hệ vòng thơm với tác nhân thân hạch là ethan-1,2-diamine (2) với hiệu suất là 87%. Tiếp theo đó, bước 2 là chuyển benzoic acid thành hợp chất hoạt động hơn là benzoyl chloride, sau đó cho phản ứng ngay với hợp chất (3) tạo hợp chất N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)benzamide (5). Phản ứng tổng hợp thành công với hiệu suất giai đoạn này là 89,67%. Cấu trúc của những sản phẩm được xác định bởi các dữ liệu phổ IR, phổ 1H-NMR, 13CNMR, và phổ DEPT. Hợp chất (3) và (5) được thử nghiệm hoạt tính kháng sinh trên bảy dòng vi khuẩn,vi nấm tại Viện hóa học Việt Nam. Kết quả cho thấy hợp chất (3) có hoạt tính kháng vi khuẩn Escherichia coli và Pseudomonas aeruginosa; hợp chất (5) có hoạt tính kháng vi khuẩn Staphylococcus aureus và Bacillus subtilis. Từ khóa: quinoline, quinolinecarboxamide ii ABSTRACT Aromatic heterocyclic compounds containing quinoline skeleton, especially quinolinecarboxamides, have been known to possess interesting bioactivities such as anti-biotics, anti-viral, analgesic, tranquillizer and antiHIV. In this study, N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)benzamide (5) was successfully synthesized through two steps. The first step was the synthesis of N-(7-chloroquinolin-4-yl)ethan-1,2-diamine (3) from 4,7-dichloroquinoline by aromatic nucleophilic substitution reaction with ethan-1,2-diamine as the nucleophilic reactant, in the yield of 87%. In the second step, benzoic acid was first transformed into the more reactive benzoyl chloride, which was then subsequently reacted with compound (3) to give compound N-(2-(7chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)benzamide (5) in the yield of 89,67%. The structure of the product was confirmed by IR, 1H-NMR, 13C-NMR and DEPT spectra. Compounds (3) and (5) were tested for antibiotic activity on seven types of bacterium and fungi. The results showed that compound (3) had antibiotic activity on Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa while compound (5) had antibiotic activity on Staphylococcus aureus and Bacillus subtilis. Key words: quinoline, quinolinecarboxamides iii LỜI CAM ĐOAN Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung quyển luận văn này được tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những kết quả thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực nghiệm. Tôi xin cam đoan về sự tồn tại của những dữ liệu và số liệu trong các tài liệu tham khảo và tính trung thực của kết quả nghiên cứu này. Trần Thị Thùy Dương iv MỤC LỤC Trang Lời cảm ơn ........................................................................................................ i Tóm tắt Tiếng Việt ........................................................................................... ii Tóm tắt Tiếng Anh .......................................................................................... iii Lời cam đoan ................................................................................................... iv Mục lục ............................................................................................................. v Danh mục từ viết tắt ..................................................................................... vii Danh mục bảng .............................................................................................. ix Danh mục hình ................................................................................................ x Chương 1. GIỚI THIỆU ................................................................................... 1 Chương 2. TỔNG QUAN ................................................................................. 3 2.1 Quinoline ................................................................................................ 3 2.1.1 Giới thiệu về quinoline .................................................................... 3 2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline ........................................................... 4 2.1.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline ....................................... 9 2.2 Amine ................................................................................................... 12 2.3 Phản ứng thế thân hạch lên nhân thơm ................................................. 12 2.4 Amide .................................................................................................... 13 Chương 3. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 15 3.1 Phương tiện nghiên cứu ......................................................................... 15 3.1.1 Thiết bị và dụng cụ ........................................................................ 15 3.1.2 Hoá chất ........................................................................................ 15 3.2 Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 16 3.3 Nghiên cứu tổng hợp các chất ............................................................... 16 3.3.1 Tổng hợp N-(7-chloroquinolin-4-yl)ethan-1,2-diamine (3) ........... 16 3.3.2 Tổng hợp N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)benzamide (5)17 v 3.4 Thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật bằng phương pháp pha loãng đa nồng độ xác định IC50 ...................................................................................... 18 3.4.1 Sơ lược về vi sinh vật thử nghiệm ................................................. 18 3.4.2 Thực nghiệm .................................................................................. 19 Chương 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...................................................... 20 4.1 Tổng hợp N-(7-chloroquinolin-4-yl)ethan-1,2-diamine (3) .................. 20 4.2 Tổng hợp N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)benzamide (5) ...... 24 4.2.1 Chuyển benzoic acid thành acetic benzoic anhydride (4a)............ 25 4.2.2 Chuyển benzoic acid thành benzoyl chloride (4b) ........................ 29 4.2.3 Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp hợp chất (5) ...................... 34 4.3 Kết quả khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật......................................... 37 Chương 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................... 39 5.1 Kết luận ................................................................................................ 39 5.2 Kiến nghị .............................................................................................. 40 Tài liệu tham khảo .......................................................................................... 41 Phụ lục ............................................................................................................ 43 vi DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ viết đầy đủ 13 Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance 1 C-NMR H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance Ac2O Acetic anhydride CDCl3 Deuterated Chloroform CFU Colony – forming Unit d Doublet dd Doublet of doublet DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer EtOAc Ethyl acetate G Gram Hz Hertz IC50 50% Inhibitory Concentration J Coupling constant μg Micro-gram mL Millilit MeOH Methanol MH Mueller-Hinton Agar MHB Mueller-Hinton Broth MHz Mega-Hertz ppm Part per million PE Petroleum ether Rf Retention factor s Singlet t Triplet TLC Thin Layer Chromatography (Sắc kí lớp mỏng) δ Độ dịch chuyển hoá học SA Sabouraud - 4% dextrose agar vii SDB Sabouraud - 2% dextrose broth TEA Triethylamine TSA Tryptic Soy Agar TSB Tryptic Soy Broth viii DANH MỤC BẢNG Trang Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline ................................................ 04 Bảng 2.2 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học ............................ 10 Bảng 4.1 Dữ liệu phổ IR của chất có Rf = 0,3 (EtOAc:MeOH:TEA = 1:2:1) 22 Bảng 4.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất có Rf = 0,3 (EtOAc:MeOH:TEA = 1:2:1) ................................................................................................................ 22 Bảng 4.3 Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của chất có Rf = 0,3 (EtOAc:MeOH:TEA = 1:2:1) .......................................................................... 23 Bảng 4.4 Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (5) thông qua cách chuyển (4) thành (4a) ....................................................................................... 26 Bảng 4.5 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất có Rf = 0,58 (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) ................................................................................................................ 28 Bảng 4.6 Điều kiện thực hiện phản ứng tổng hợp (5) thông qua cách chuyển (4) thành (4b) ................................................................................................... 29 Bảng 4.7 Dữ liệu phổ IR của chất có Rf = 0,76 (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1)31 Bảng 4.8 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất Rf = 0,76 (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) ................................................................................................................ 32 Bảng 4.9 Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của chất có Rf = 0,76 (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) .......................................................................... 32 Bảng 4.10 Điều kiện thí nghiệm khảo sát thời gian phản ứng......................... 34 Bảng 4.11 Điều kiện thí nghiệm khảo sát nhiệt độ phản ứng .......................... 35 Bảng 4.12 Điều kiện thí nghiệm khảo sát tỉ lệ mol tác chất phản ứng ............ 36 Bảng 4.13 Giá trị IC50 của hợp chất (3) và (5) trên bảy dòng vi sinh vật kiểm định .................................................................................................................. 38 ix DANH MỤC HÌNH Trang Hình 1.1. Quy trình tổng hợp N-(2-(7-chloroquinoline-4-ylamino)ethyl) benzamide (5) .................................................................................................... 2 Hình 2.1 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline ............................................. 5 Hình 2.2 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ amine thơm bậc một ..................................................................................................................... 5 Hình 2.3 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup ................... 6 Hình 2.4 Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup ....... 6 Hình 2.5 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp DoebnerMiller ................................................................................................................. 6 Hình 2.6 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Combes ......... 7 Hình 2.7 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp ConradLimpach ............................................................................................................. 7 Hình 2.8 Qui trình tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp GouldJacobs ................................................................................................................. 8 Hình 2.9 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ aniline mang nhóm thế ở vị trí ortho ................................................................................................. 8 Hình 2.10 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Friedländer 9 Hình 2.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger .... 9 Hình 2.12 Cơ chế phản ứng thế thân hạch lên vòng thơm .............................. 13 Hình 2.13 Phương trình tổng hợp amide ......................................................... 14 Hình 2.14 Tổng hợp amide từ carboxylic acid ................................................ 14 Hình 4.1 Sơ đồ tổng hợp hợp chất (3) ............................................................. 20 Hình 4.2 Bản mỏng sắc ký phản ứng tổng hợp (3) (EtOAc:MeOH:TEA = 1:2:1) ................................................................................................................ 21 Hình 4.3 Sản phẩm có Rf = 0,3 (EtOAc:MeOH:TEA = 1:2:1) ....................... 21 Hình 4.4 Cơ chế phản ứng thế thân hạch vào vòng quinoline bởi tác nhân thân hạch ethan-1,2-diamine .................................................................................... 24 Hình 4.5 Các hướng tổng hợp hợp chất (5) ..................................................... 25 x Hình 4.6 Quy trình tổng hợp hợp chất (5) từ (3) và acetic benzoic anhyride (4a) ................................................................................................................... 25 Hình 4.7 Bản mỏng sắc ký phản ứng tổng hợp (5) thông qua cách chuyển (4) thành (4a) (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) ........................................................ 27 Hình 4.8 Sản phẩm có Rf = 0,58 (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) ..................... 27 Hình 4.9 Sơ đồ phản ứng giữa (3) và (4a) tạo thành (5’) ................................ 28 Hình 4.10 Quy trình tổng hợp hợp chất (5) từ (3) và benzoyl chloride (4b) ... 29 Hình 4.11 Bản mỏng sắc ký phản ứng tổng hợp (5) thông qua cách chuyển (4) thành (4b) (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) ........................................................ 30 Hình 4.12 Sản phẩm có Rf = 0,76 (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) ................... 30 Hình 4.13 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (5) từ (3) và (4b) ................... 34 Hình 4.14 Kết quả sắc ký bản mỏng của quá trình khảo sát thời gian phản ứng (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) .......................................................................... 35 Hình 4.15 Kết quả sắc ký bản mỏng của quá trình khảo sát nhiệt độ phản ứng (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) .......................................................................... 36 Hình 4.16 Kết quả sắc ký bản mỏng của quá trình khảo sát tỉ lệ mol tác chất phản ứng (EtOAc:MeOH:TEA = 5:2:1) .......................................................... 37 Hình 5.1 Quy trình tổng hợp N-(2-(7-chloroquinolin-4-ylamino)ethyl) benzamide (5) .................................................................................................. 39 Hình 5.2 Quy trình tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide (25) từ hợp chất (24) và (3) dựa vào cách tổng hợp hợp chất (5) .............................................. 40 xi Luận văn đại học Chương Một GIỚI THIỆU 1.1 Giới thiệu về đề tài Các hợp chất có hoạt tính sinh học tồn tại rất phổ biến trong tự nhiên. Từ lâu con người đã biết phân lập ra những hợp chất thiên nhiên từ cây cỏ và động vật, từ đó tinh chế chúng thành những hợp chất tinh khiết và dùng làm thuốc chữa bệnh. Cùng với sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật hiện đại, bên cạnh việc nghiên cứu, tách chiết, điều chế thuốc và các sản phẩm hỗ trợ điều trị bệnh từ hợp chất thiên nhiên, các nhà khoa học đã và đang đi sâu nghiên cứu về mối liên hệ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất. Điều này mở ra xu hướng mới trong việc nghiên cứu tổng hợp và bán tổng hợp, tạo ra các hoạt chất mới có hoạt tính sinh học cao, có tiềm năng trong phòng ngừa và điều trị nhiều bệnh nguy hiểm, phục vụ tốt hơn cho đời sống hiện đại. Nhiều công trình nghiên cứu khoa học đã được công bố rộng rãi trên thế giới cho thấy các hợp chất dị vòng thơm có chứa khung sườn quinoline, đặc biệt là các dẫn xuất quinolinecarboxamide có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế, tổng hợp nhiều hợp chất với những tính chất dược lý khác nhau. Các hoạt tính sinh học được biết bao gồm kháng vi sinh vật, kháng virus, kháng ung thư, kháng lao, kháng sốt rét, giảm đau, an thần,… đặc biệt là kháng HIV. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất này không những có ý nghĩa về mặt khoa học mà còn có ý nghĩa về mặt thực tiễn. Nhằm góp phần nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất chứa khung sườn quinoline đặc biệt là nhóm dẫn xuất quinolinecarboxamide có tiềm năng về hoạt tính sinh học, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp N-(2-(7-chloroquinolin-4ylamino)ethyl)benzamide và thử nghiệm hoạt tính sinh học” được thực hiện với hy vọng tìm ra được hợp chất mới có hoạt tính sinh học. 1.2 Mục tiêu của đề tài Mục tiêu chính của đề tài là tổng hợp N-(2-(7-chloroquinolin-4ylamino)ethyl)benzamide từ tác chất ban đầu là 4,7-dichloroquinoline. Khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất tổng hợp được trên bảy dòng vi khuẩn và nấm. Trần Thị Thùy Dương 1 Luận văn đại học 1.3 Nội dung nghiên cứu Ứng dụng phản ứng thế thân hạch vào nhân thơm, đề tài tiến hành tổng hợp hợp chất (3) từ 4,7-dichloroquinoline. Sau đó, đề tài tiếp tục tổng hợp dẫn xuất quinolinecarboxamide là hợp chất (5) từ hợp chất (3) và (4) bằng phản ứng thế thân hạch acyl (Hình 1.1). Sau khi tổng hợp hợp chất (5) thành công, đề tài tiến hành khảo sát các điều kiện như thời gian, nhiệt độ và tỉ lệ mol tác chất tham gia phản ứng để nhằm đạt được hiệu suất phản ứng cao nhất. Sau khi tổng hợp và cô lập các chất thành công, đề tài tiến hành khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất (3) và (5). NH2 H 2N N Ethane-1,2-diamine N (2) Cl NH2 NH Pyridine Cl (1) 4,7-Dichloroquinoline Cl (3) N-(7-Chloroquinolin-4-yl)ethane-1,2-diamine O O SOCl2 OH Cl Pyridine Benzoyl chloride (4) Benzoic acid N NH NH O Cl (5) N-(2-(7-Chloroquinolin-4-ylamino)ethyl)benzamide Hình 1.1 Quy trình tổng hợp N-(2-(7-chloroquinoline-4-ylamino)ethyl) benzamide (5) Trần Thị Thùy Dương 2 Luận văn đại học Chương Hai TỔNG QUAN 2.1 Quinoline 2.1.1 Giới thiệu về quinoline 1,2 Quinoline là một hợp chất hữu cơ thơm dị vòng, gồm một vòng benzene kết hợp với một vòng pyridine. Công thức phân tử: C9H7N Công thức cấu tạo: N Công thức cộng hưởng: N N N N N N Vào năm 1834, Friedlieb Ferdinand Runge lần đầu tiên chiết xuất được quinoline từ nhựa than - nguồn nguyên liệu chủ yếu trong sản xuất quinoline cho đến hiện nay. Cũng như các hợp chất thơm dị vòng khác, quinoline cũng được xem là một trong những tác nhân gây ô nhiễm môi trường. Quinoline là một chất lỏng không màu, hút ẩm mạnh và có mùi hăng đặc trưng. Khi để lâu ngoài ánh sáng, quinoline chuyển sang màu vàng, rồi thành màu nâu. Quinoline ít tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ như alcol, ether, carbon disulfide. Một số tính chất vật lí của quinoline được trình bày trong Bảng 2.1. Trần Thị Thùy Dương 3 Luận văn đại học Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline Tính chất Giá trị Khối lượng phân tử 129,16 đvC Tỷ khối ở 25°C 1,009 Nhiệt độ nóng chảy 15°C Nhiệt độ sôi (760 mmHg) 237,63°C Áp suất hoá hơi ở 25°C 9,10.10-3 mmHg Độ tan trong nước ở 25°C 6,110 mg/L Khối lượng riêng 1,093 g/mL pKa 9,5 Quinoline là một base yếu, có thể chuyển thành muối trong môi trường acid và phản ứng tương tự như benzene, pyridine. Quinoline có thể tham gia vào cả sự thế thân điện tử và thân hạch. Quinoline được coi là nguyên liệu cơ bản trong tổng hợp các phân tử có dược tính, đặc biệt là các thuốc chống sốt rét, các chế phẩm bảo vệ thực vật, thuốc nhuộm, hóa cao su và các tác nhân gây mùi. Các dẫn xuất quinoline có tác dụng khử trùng, hạ sốt; có thể làm xúc tác, ngăn ngừa sự ăn mòn, chất bảo quản và dung môi hòa tan nhựa và các terpene. Ngoài ra, các hợp chất quinoline còn có thể dùng trong hóa học xúc tác phức chất của các kim loại chuyển tiếp cho phản ứng polymer hóa, quang hóa và các tác nhân chống sủi bọt trong lĩnh vực tinh chế [3]. 2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline Các dẫn xuất quinoline có thể được tổng hợp bằng nhiều phương pháp khác nhau nhưng có thể tóm tắt theo hai hướng như sơ đồ Hình 2.1. Trần Thị Thùy Dương 4