Nghiên cứu tổng hợp metformin hydroclorid từ thioure

  • Số trang: 56 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 24 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ANH TUẤN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP METFORMIN HYDROCLORID TỪ THIOURE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN ANH TUẤN NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP METFORMIN HYDROCLORID TỪ THIOURE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Văn Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn, tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành nhất tới: thầy giáo TS. Nguyễn Văn Hải - Giảng viên bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội - người thầy đã luôn động viên, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trên con đường học tập, rèn luyện và nghiên cứu khoa học. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy, cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công Nghiệp Dược, phòng Thí Nghiệm Tổng Hợp Hóa Dược đặc biệt là PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, ThS. Nguyễn Văn Giang, CN. Phan Tiến Thành những người đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và người thân đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện tại trường Đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, ngày 11 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Anh Tuấn Mục lục DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ______________________________________________________ 1 Chương I : Tổng quan _______________________________________________ 3 1.1 Tổng quan về metformin hydroclorid _______________________________ 3 1.1.1. Công thức _________________________________________________ 3 1.1.2 Tính chất lý hóa ____________________________________________ 3 1.1.3 Định tính, định lượng ________________________________________ 3 1.1.4 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng____________________________ 4 1.1.5 Một số tác dụng sinh học _____________________________________ 5 1.1.6 Liều lượng và cách dùng _____________________________________ 6 1.1.7 Các phương pháp tổng hợp metformin hydroclorid_________________ 7 CHƯƠNG 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ____________________________________________________ 16 2.1. Nguyên liệu và thiết bị __________________________________________ 16 2.1.1 Hóa chất và dung môi ______________________________________ 16 2.1.2 Thiết bị, dụng cụ __________________________________________ 16 2.2. Nội dung nghiên cứu ___________________________________________ 18 2.3. Phương pháp nghiên cứu________________________________________ 18 2.3.1 Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết ______________________ 18 2.3.2. Xác định cấu trúc __________________________________________ 19 CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ______________ 20 3.1 Tổng hợp hóa học _______________________________________________ 20 3.1.1 Tổng hợp cyanoguanidin _____________________________________ 20 3.1.2 Tổng hợp muối dimethylamin hydroclorid _______________________ 24 3.1.3 Tổng hợp metformin hydroclorid ______________________________ 25 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết_________________________________________ 29 3.3. Xác định cấu trúc của chất tổng hợp được _______________________ 29 3.3.1 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR) _________________________ 29 3.3.2 Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS) ________________________ 30 3.3.3 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR) ____ 31 3.4. Bàn luận ___________________________________________________ 31 3.4.1 Về tổng hợp hóa học ________________________________________ 31 3.4.2 Bàn luận về xác định cấu trúc của các hợp chất trung gian và sản phẩm 35 Kết luận và đề xuất ________________________________________________ 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear magnetic resonance) AcOH Acid acetic BuOH n-Butanol ĐTĐ Đái tháo đường EtOH Ethanol G Gam H Giờ IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) MH Metformin hydroclorid MS Phổ khối (Mass spectrometry) Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) T0nc Nhiệt độ nóng chảy TLC Sắc kí lớp mỏng (Thin layer chromatography) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Danh mục các dung môi hóa chất 16 Bảng 2.2 Danh mục các dụng cụ thiết bị 16 Bảng 2.3 Các chất dự kiến được tổng hợp trong quy trình 18 Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng tổng hợp cyanoguanidin 22 Bảng 3.2 Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng tổng hợp cyanoguanidin 23 Bảng 3.3 Ảnh hưởng của tỷ lệ mol cyanoguanidin : dimethyamin hydroclorid tới hiệu suất tổng hợp MH 27 Bảng 3.4 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố thời gian tới hiệu suất phản ứng tổng hợp MH 28 Bảng 3.5 Tóm tắt kết quả tổng hợp hóa học 28 Bảng 3.6 Rf và t0nc của chất tổng hợp được 29 Bảng 3.7 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của 1, 3 30 Bảng 3.8 Kết quả phân tích phổ khối lượng của 1, 3 30 Bảng 3.9 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của 1, 3 31 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 1.1 Sơ đồ tổng hợp metformin hydroclorid theo Pranav Dushyant & Dinesh Ramanlal 8 Sơ đồ 1.2 Sơ đồ phản ứng tổng hợp metformin hydroclorid theo Chabot, Zhang Haili, Zang Xiaoming 10 Sơ đồ 1.3 Sơ đồ tổng hợp metformin hydroclorid theo Anvar Shalmashi 12 Sơ đồ 1.4 Sơ đồ phản ứng tổng hợp MH theo Huang Qinghua, Liu Xiaohua, high Kut, Hu Jie, Li Yanshun 13 Sơ đồ 3.1 Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn tổng hợp metformin hydroclorid từ thioure 20 Sơ đồ 3.2 Sơ đồ tổng hợp cyanoguanidin (1) 20 Sơ đồ 3.3 Sơ đồ tổng hợp muối dimethylamin hydroclorid (2) 24 Sơ đồ 3.4 Sơ đồ tổng hợp metformin hydroclorid (3) 25 Sơ đồ 3.5 Sơ đồ các giai đoạn tổng hợp cyanoguanidin từ thioure 32 Sơ đồ 3.6 Sơ đồ cơ chế phản ứng tạo cyanoguanidin 32 Sơ đồ 3.7 Sơ đồ cơ chế tạo muối dimethylamin hydroclorid 33 Sơ đồ 3.8 Sơ đồ cơ chế phản ứng tạo MH 34 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính gây ra do sự thiếu hụt tương đối hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến rối loạn chuyển hóa carbohydrat. [2]. Theo Hiệp Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA), năm 2013, số lượng người mắc ĐTĐ trên thế giới là 382 triệu người vượt ngưỡng số lượng người được dự đoán sẽ mắc ĐTĐ vào năm 2035 của WHO trước đây. Tuy nhiên, một điều đáng chú ý là 46% số bệnh nhân không biết mình mắc ĐTĐ và không nhận thức được những hậu quả quá lâu dài mà bênh gây ra: chỉ tính trong năm 2013 đã có 5,1 triệu người chết do ĐTĐ và 548 tỉ đô la đã được chi cho căn bệnh này [6]. Theo nghiên cứu toàn quốc năm 2002 – 2003 của Tạ Văn Bình và cộng sự thì tỷ lệ mắc ĐTĐ toàn quốc là 2,7%, nữ chiếm 3,7%, nam chiếm 3,3%; tỉ lệ rối loạn dung nạp glucose toàn quốc là 7,3%; tỷ lệ rối loạn glucose máu trong khi đói toàn quốc là 1,9% [9]. Đến năm 2013 thì tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 5,7% và tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng gia tăng mạnh mẽ lên gần 12,8% năm 2012. Như vậy, tỷ lệ mắc đái tháo đường ở Việt Nam 10 năm qua đã tăng gấp đôi. Đây là con số đáng báo động vì trên thế giới, phải trải qua 15 năm tỷ lệ mắc đái tháo đường mới tăng gấp đôi. Trong khi đó 75,5% số người được hỏi đều có kiến thức rất thấp về bệnh đái tháo đường [1]. ĐTĐ được xếp vào là một trong ba bệnh gây tàn phế và tử vong nhất (xơ vữa động mạch, ung thư, ĐTĐ) [16]. Trong đó bệnh đái tháo đường typ 2 chiếm 85 – 95% [6]. Metformin là thuốc được khuyến cáo nên lựa chọn hàng đầu để điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 nếu không có chống chỉ định [11]. Các con đường tổng hợp metformin hầu hết đều thông qua chất trung gian là cyanoguanidin có sử dụng các dung môi độc hại (N,N-dimethylformamid, toluen, xylen). Vì vậy việc nghiên cứu tìm ra các phương pháp mới tổng hợp metformin hoặc cải thiện quy trình sản xuất, nâng cao hiệu suất, giảm độc hại môi trường là vấn đề quan trọng đặt ra với các nhà nghiên cứu. Trước những vấn đề đó chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp metformin hydroclorid từ thiourea” với các mục tiêu sau: 2 1. Tổng hợp được metformin hydroclorid từ thioure. 2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất phản ứng của quy trình tổng hợp. 3 Chương I : Tổng quan 1.1 Tổng quan về metformin hydroclorid 1.1.1. Công thức - Công thức phân tử: C4H11N5.HCl - Phân tử lượng: 165,6 (đvC) - Công thức cấu tạo: - Tên khoa học: 1,1 - dimethylbiguanid monohydroclorid [3]. 1.1.2 Tính chất lý hóa - Tinh thể màu trắng; - Tan nhiều trong nước, ít tan trong alcol, thực tế không tan trong aceton và dicloromethan. - Điểm nóng chảy: 2220C – 2260C [2,16, 20]. 1.1.3 Định tính, định lượng  Định tính [3, 16] Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: Nhóm I: A, E Nhóm II: B, C, D, E. A. Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của metformin hydroclorid chuẩn. B. Điểm chảy: Từ 222 oC đến 226 oC C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng Bản mỏng: Silica gel GF254 (TT). Dung môi khai triển: Acid acetic băng : butanol : nước (10 : 40 : 50). 4 Dung dịch thử: Hoà tan 20 mg chế phẩm trong 5 ml nước. Dung dịch đối chiếu: Hoà tan 20 mg metformin hydroclorid chuẩn (ĐC) trong 5 ml nước. Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được hơn 15 cm. Sấy bản mỏng ở nhiệt độ 100 – 105 oC trong 15 phút. Phun lên bản mỏng hỗn hợp đồng thể tích của dung dịch natri nitroprusiat 10%, dung dịch kali fericyanid 10% và dung dịch natri hydroxyd 10% (chuẩn bị trước khi sử dụng 20 phút). Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, màu sắc và kích thước. D. Hoà tan 5 mg chế phẩm trong 100 ml nước. Thêm vào 2 ml dung dịch này 0,25 ml dung dịch natri hydroxyd 10 M (TT) và 0,1 ml dung dịch 1-naphtol (TT). Trộn lẫn, để yên trong nước đá 15 phút, sau đó thêm vào 0,5 ml dung dịch natri hypobromid (TT) và trộn đều. Màu hồng xuất hiện. E. Chế phẩm cho phản ứng (A) của phép thử định tính ion clorid.  Định lượng [3, 20] Hoà tan 0,100 g chế phẩm trong 4ml acid formic khan (TT), thêm 80 ml acetonitril (TT). Chuẩn độ ngay lập tức bằng dung dịch acid percloric 0,1 M (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế. 1 ml dung dịch acid percloric 0,1 M (CĐ) tương đương với 16,56 mg C4H12ClN5. 1.1.4 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng Metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid, có cơ chế tác dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfonylure, metformin không kích thích giải phóng insulin từ các tế bào tuyến tụy. Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người bình thường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết. Metformin làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương cả khi đói và sau bữa ăn của người bệnh đái tháo đường typ II. Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin là: 5 - Làm tăng sử dụng glucose ở tế bào. - Cải thiện liên kết của insulin với thụ thể. - Ức chế tổng hợp glucose ở gan và làm giảm hấp thu glucose ở ruột. - Ngoài ra, metformin phần nào còn ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị đái tháo đường không phụ thuộc insulin [4, 5]. 1.1.5 Một số tác dụng sinh học  Kiểm soát đường huyết. Các tác dụng liên quan đến việc điều tiết lượng glucose của metformin thể hiện qua sự ức chế quá trình sinh glucose ở gan, tăng cường sử dụng glucose ngoại vi, giảm sử dụng các acid béo và tăng cường tích lũy glucose đặc biệt ở trong các cơ quan nội tạng. Ngoài ra metformin còn làm thay đổi việc sử dụng glucose ở hồng cầu qua đó làm giảm quá trình tăng triglycerid máu. Như vậy metformin điều tiết đường huyết thông qua cả 2 quá trình trực tiếp và gián tiếp nên metformin có khả năng điều tiết glucose tốt, hạn chế sự giảm sút bất thường của glucose trong máu [22].  Metformin như một liệu pháp chống ung thư vú tiềm năng Vào năm 2011, Sirwan Hadad và cộng sự của mình đã thực hiện nghiên cứu bằng chứng cho tác dụng sinh học của metformin trong điều trị ung thư vú. Các nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy metformin như một liệu pháp chống ung thư tiềm năng. Bệnh nhân tiểu đượng được điều trị bằng metformin giảm 23% mức độ nguy hiểm của bệnh ung thư, trong đó bao gồm ung thư vú so với những người sử dụng nhóm thuốc sulfonylure khác, giảm tỷ lệ tử vong do liên quan tới ung thu ở 36 tháng. Việc sử dụng metformin của bệnh nhân tiểu đường trải qua hóa trị liệu cho bệnh ung thư vú dẫn tới đáp ứng với bệnh lý cao hơn (24 %) so với bệnh nhân tiểu đường không sử dụng metformin (8%) hoặc bệnh nhân không bị đái tháo đường (16%). Metformin hoạt hóa AMP, hoạt hóa protein kinase (AMPK) bằng cách ức chế sản xuất ATP của ty lạp thể do đó làm tăng tỷ lệ ADP : ATP, AMP : ATP, ngoài ra AMPK được tham gia điều hòa năng lượng ở cấp tế bào và toàn cơ thể, nó được kích 6 hoạt bởi stress làm suy giảm ATP. Metformin hoạt hóa AMPK trong các dòng ung thư vú làm giảm sự tăng sinh tế bào và có liên quan tới làm giảm hoạt tính mTOR và S6 kinase. Hoạt hóa AMPK có thể làm giảm sự điều hòa ức chế trong bệnh nhân bị đái tháo đường giai đoạn đầu cho thấy sự tái hoạt của con đường AMPK có thể ức chế khối u. Các tác dụng chống ung thư của metformin có thể được tăng cường bởi tác dụng chống tăng đường huyết thông qua ức chế gluconeogenesis gan, giảm những tác động thúc đẩy gây phân bào và tăng sinh tế bào của lưu thông insulin [15]. Cơ chế tác dụng của metformin trong điều trị ung thư vú đang là chủ đề tiếp tục được nghiên cứu và có thể đem lại một phương pháp hiệu quả trong điều trị ung thư vú [15]. 1.1.6 Liều lượng và cách dùng  Người lớn Viên nén 500 mg: Bắt đầu uống 500 mg/lần, ngày 2 lần (uống vào các bữa ăn sáng và tối). Tăng liều thêm một viên mỗi ngày, mỗi tuần tăng 1 lần, tới mức tối đa là 2.500 mg/ngày. Những liều tới 2.000 mg/ngày có thể uống làm 2 lần trong ngày. Nếu cần dùng liều 2.500 mg/ngày, chia làm 3 lần trong ngày (uống vào bữa ăn), để dung nạp thuốc tốt hơn. Viên nén 850 mg: Bắt đầu uống 850 mg/ngày, uống 1 lần (uống vào bữa ăn sáng). Tăng liều thêm 1 viên 1 ngày, cách 1 tuần tăng 1 lần, cho tới mức tối đa là 2.550 mg/ngày. Liều duy trì thường dùng là 850 mg/lần, ngày 2 lần (uống vào các bữa ăn sáng và tối). Một số người bệnh có thể dùng 850 mg/lần, ngày 3 lần (vào các bữa ăn) [4, 5, 21].  Người cao tuổi 7 Liều bắt đầu và liều duy trì cần dè dặt, vì có thể có suy giảm chức năng thận. Nói chung, những người bệnh cao tuổi không nên điều trị tới liều tối đa metformin [4, 5, 21].  Chuyển từ những thuốc chống đái tháo đường khác sang Nói chung không cần có giai đoạn chuyển tiếp, trừ khi chuyển từ clorpropamid sang. Khi chuyển từ clorpropamid sang, cần thận trọng trong 2 tuần đầu vì sự tồn lưu clorpropamid kéo dài trong cơ thể, có thể dẫn đến sự cộng tác dụng của thuốc và có thể gây hạ đường huyết [4, 5, 21].  Ðiều trị đồng thời bằng metformin và sulfonylure uống Nếu người bệnh không đáp ứng với điều trị trong 4 tuần ở liều tối đa metformin trong liệu pháp đơn, cần thêm dần một sulfonylure uống trong khi tiếp tục dùng metformin với liều tối đa, dù là trước đó đã có sự thất bại nguyên phát hoặc thứ phát với một sulfonylure. Khi điều trị phối hợp với liều tối đa của cả 2 thuốc, mà người bệnh không đáp ứng trong 1 - 3 tháng, thì thường phải ngừng điều trị bằng thuốc uống chống đái tháo đường và bắt đầu dùng insulin [4, 5, 21].  Ở người bị tổn thương thận hoặc gan Do nguy cơ nhiễm acid lactic thường gây tử vong, nên không được dùng metformin cho người có bệnh thận hoặc suy thận và phải tránh dùng metformin cho người có biểu hiện rõ bệnh gan về lâm sàng và xét nghiệm [4, 5, 21]. 1.1.7 Các phương pháp tổng hợp metformin hydroclorid  Phương pháp của Pranav Dushyant & Dinesh Ramanlal (2010) [19]. Các nhà nghiên cứu đã đưa ra một phương pháp tổng hợp metformin hydroclorid đi từ dimethylamin (có làm giảm hàm lượng của dimethylamin trong thành phần của MH).  Tiến hành theo sơ đồ sau: 8 Sơ đồ 1.1: Sơ đồ tổng hợp metformin hydroclorid theo Pranav Dushyant & Dinesh Ramanlal  Quy trình tiến hành như sau: Cho vào trong một bình có cổ 500 mL toluen và 100 g dicyanodiamid ở 25°C – 35 °C. Hỗn hợp phải ứng sẽ được đun nóng tới 80°C, dimethylamin hydroclorid (117 g) được cho vào từ từ trong vòng 2 giờ, khuấy trong vòng 3 giờ. Hỗn hợp phản ứng sẽ được đun nóng thêm tới 100° - 105°C, kiểm soát nhiệt độ bằng nhiệt kế. Khối phản ứng tiếp tục được khuấy trong vòng 4 giờ và được làm lạnh về 95°C. Cho 200 mL nước vào hỗn hợp phản ứng, phân lớp rõ ràng, chiết lấy lớp nước, lớp hữu cơ được chiết lại với nước (50 mL). Phần nước được gộp lại và xử lý bằng than hoạt (3 g), đun nóng và khuấy trong vòng 20 phút. Lọc hỗn hợp và rửa lại bằng 50 mL nước, dịch lọc thu được sẽ được cho vào bình 2 cổ ở 50°C và sục khí N2 làm sạch trong vòng 30 phút. Cất để loại bỏ nước hoàn toàn trong môi trường chân không ở 65°C. Phần còn lại được xử lý với methanol (110 mL) ở 40°C - 50°C và được làm lạnh về 20°C - 25°C. Lọc thu sản phẩm và rửa bằng methanol lạnh (50 mL). Khối ẩm thu được sẽ được xử lý với nước ở 50°C và duy trì sục khí N2 làm sạch trong vòng 30 phút. Cất quay loại bỏ hoàn toàn nước trong môi trường chân không ở 65°C. Phần còn lại sẽ được xử lý với methanol (80 mL) thu được dạng bột nhão. Bột nhão được nghiền nhỏ dưới máy nghiền tốc độ cao bằng nghiền ướt ở 25 phút. Hỗn hợp được lọc sau đó rửa lại với methanol lạnh (30 mL). Sản phẩm thu được được làm khô ở 65°C - 70°C thu được 155 g metformin hydroclorid có hàm lượng dimethylamin nhỏ hơn 5 ppm. 9 Ngoài ra có thể sử dụng thay thế toluen bằng Xylen (400mL),sau đó thực hiện tương tự như khi làm với toluen, người ta thu được 160 g metformin hydroclorid có hàm lượng dimethylamin nhỏ hơn 5 ppm.  Nhận xét: Ưu điểm của phương pháp : - Nguồn nguyên liệu ban đầu là dimethylamin hydrochlorid và cyanoguanidin đều là những nguồn nguyên liệu sẵn có dễ tìm kiếm. - Phản ứng được thực hiện dễ dàng, có hiệu suất phản ứng cao. - Trong phương pháp của Pranav Dushyant & Dinesh Ramanlal thì metformin hydroclorid thu được có chất lượng cao có hàm lượng dimethylamin nhỏ hơn 5 ppm. Nhược điểm của phương pháp: - Phương pháp đều sử dụng dung môi là dung môi hữu cơ trong quá trình phản ứng tạo metformin hydroclorid nên quy trình phản ứng diễn ra phức tạp hơn, quy trình sử lý sản phẩm sau phản ứng thực hiện phức tạp hơn, chi phí cao hơn. - Trong phương pháp của Pranav Dushyant & Dinesh Ramanlal do yêu cầu chất lượng sản phẩm metformin hydrochlorid cao nên quy trình xử lý sản phẩm sau phản ứng diễn ra phức tạp hơn nhiều, do vậy làm giảm hiệu suất của phản ứng, tăng chi phí cho sản xuất khó áp dụng trong quy mô công nghiệp hơn.  Phương pháp của Chabot, Zhang Haili, Zang Xiaoming (2011) [23]. Vào năm 2011 thì Chabot, Zhang Haili & Zang Xiaoming cùng các cộng sự đã nghiên cứu ra phương pháp tổng hợp metformine hydrochloride rất thích hợp được sản xuất ở quy mô công nghiệp.  Phương pháp được tiến hành theo sơ đồ sau: 10 Sơ đồ 1.2: Sơ đồ phản ứng tổng hợp metformin hydroclorid theo Chabot, Zhang Haili, Zang Xiaoming  Quy trình tiến hành như sau:  Bước 1: Phản ứng tạo muối từ dimethylamin Cho dimethylamin vào trong bình phản ứng, làm lạnh bình phản ứng về 20°C hoặc thấp hơn. Thêm từng giọt dung dịch HCl đậm đặc vào bình thực hiện phản ứng tạo muối, theo dõi pH trong quá trình cho đến khi pH về 1-2 thì dừng không nhỏ HCl đậm đặc nữa, duy trì nhiệt độ 20° - 25°C, hỗn hợp phản ứng được ủ ttrong 4-12h. Khi kết thúc phản ứng thì cất loại bỏ bớt nước, làm mát xuống dưới 10°C để kết tinh, tinh thể thu được sẽ được đem ly tâm và sấy khô thu được muối dimethylamin hydroclorid.  Bước 2: Phản ứng tạo metformin hydroclorid Cho vào bình phản ứng các thành phần gồm : N,N-dimethylformamid, dicyandiamid và muối dimethylamin hydroclorid. Sau đó bình phản ứng được đun nóng đến 135°-140°C, duy trì trong 12h, làm mát tự nhiên về 60-65°C, dùng nước làm mát về 30-35°C, kế tinh. Tinh thể được lọc ly tâm, sấy khô thu được metformin hydroclorid thô.  Bước 3: tinh chế metformin hydroclorid thô Cho ethanol 80% vào trong bình phản ứng, bổ sung metformin hydroclorid thô vào, có khuấy trộn. Sau khi đậy kín bình phản ứng thì bắt đầu đun nóngòa tan hoàn toàn metformin hydroclorid thô, bổ sung than hoạt vào bình, đun tiếp trong vòng 30 11 phút. Khối phản ứng sẽ được lọc loại bỏ than hoạt, làm lạnh xuống dưới 10°C hoặc thấp hơn để kết tinh sản phẩm, lọc hỗn hợp thu lấy chất kết tinh, đem sấy khô thu được metformin hydroclorid.  Nhận xét: Ưu điểm của phương pháp: - Giống như phương pháp tổng hợp của Pranav Dushyant & Dinesh Ramanlal thì nguyên liệu đầu vào dễ kiếm và rẻ tiền. - Phản ứng được thực hiện dễ dàng, có hiệu suất phản ứng cao. - Trong phương pháp của các nhà sáng chế trên thì phương pháp được áp dụng ở sản xuất quy mô lớn quy mô công nghiệp tuy nhiên chất lượng sản phẩm của phương pháp này sẽ không được cao như của Pranav Dushyant & Dinesh Ramanlal. Nhược điểm của phương pháp: - Phương pháp đều sử dụng dung môi là dung môi hữu cơ N,N-dimethylformamid trong quá trình phản ứng tạo metformin hydroclorid nên quy trình phản ứng diễn ra phức tạp hơn, quy trình sử lý sản phẩm sau phản ứng thực hiện phức tạp hơn, chi phí cao hơn. - Trong phương pháp của Chabot, Zhang Haili, Zang Xiaoming thì quy trình xử lý sản phẩm sau phản ứng đơn giản hơn tuy nhiên chất lượng sản phẩm lại không cao bằng phương pháp của Pranav Dushyant & Dinesh Ramanlal.  Phương pháp của Anvar Shalmashi (2008) [14]. Vào năm 2008 Anvar Shalmashi cùng các cộng sự đã nghiên cứu ra phương pháp tổng hợp metformin hydroclorid dưới sự hỗ trợ của vi sóng.  Tổng hợp theo sơ đồ sau: 12 Sơ đồ 1.3: Sơ đồ tổng hợp metformin hydroclorid theo Anvar Shalmashi  Quy trình tiến hành như sau: Một phản ứng thử nghiệm được thực hiện trên một bản mỏng TLC 5 × 20cm. Hòa tan 0,42g dicyanodiamid và 0,4g dimetylamin hydroclorid trong 5mL EtOH. Dung dịch được chấm hết lên bản mỏng, sau đó bản mỏng được chiếu vi sóng tại 540W liên tục 40 giây trong vòng 5 phút. Chạy bản mỏng trong một hệ pha động thích hợp thấy xuất hiện một vết metformin hydroclorid và có giá trị Rf phù hợp với chất chuẩn. Hiệu suất của quá trình tính được là 92%.  Nhận xét: Ưu điểm của phương pháp: - Phương pháp không sử dụng dung môi hữu cơ trong quá trình phản ứng do vậy giai đoạn tinh chế thực hiện đơn giản hơn, không nhiễm thêm tạp từ dung môi phản ứng vào trong sản phẩm thu được. - Hiệu suất của phản ứng cao 92%. Nhược điểm của phương pháp: - Điều kiện để thực hiện phản ứng khó khăn hơn nhiều so với các phương pháp khác, chỉ thực hiện được trong quy mô của phòng thí nghiệm. - Quy trình tiến hành thí nghiệm phức tạp, cần thực hiện phản ứng trên bản mỏng, quy mô thực hiện quá trình tổng hợp nhỏ, chỉ thích hợp trong tổng hợp ở phòng thí
- Xem thêm -