Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone

TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------------ PHAN PHÚ BÌNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE - CHALCONE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH: HÓA HỌC 2013 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN ------------ PHAN PHÚ BÌNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE - CHALCONE LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH: HÓA HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN PGS.TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ 2013 TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC -----Năm học 2013-2014 Đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE – CHALCONE” LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................................................. ............................................................................................................................. ............................................................................................................................. Cần thơ, ngày tháng năm 2013 Phan Phú Bình Luận văn tốt nghiệp đại học Chuyên ngành: Hóa Học Đã bảo vệ và được duyệt Hiệu trường:…………………………………… Trưởng Khoa:…………………………………... Trưởng Chuyên ngành Cán bộ hướng dẫn PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC ------ Hội đồng chấm luận văn đã phê duyệt luận văn với đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE-CHALCONE” Do sinh viên Phan Phú Bình, chuyên ngành Hóa Phân Tích – Khóa 36 thực hiện và báo cáo trước hội đồng vào ngày tháng năm 2013. Cần thơ, ngày tháng năm 2013 Chủ tịch Hội đồng Xác nhận của Khoa Khoa học Tự nhiên TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN BỘ MÔN HÓA HỌC ------ Luận văn tốt nghiệp đại học chuyên ngành Hóa Phân Tích với đề tài: “NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT ISOQUINOLINE-CHALCONE” Do sinh viên Phan Phú Bình thực hiện. Kính chuyển lên Hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp. Cần thơ, ngày tháng năm 2013 Cán bộ hướng dẫn PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê Trường Đại Học Cần Thơ Khoa Khoa Học Tự Nhiên Bộ môn: Hóa Học Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Độc lập - Tự do - Hạnh phúc Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN 1. Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê 2. Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone 3. Sinh viên thực hiện: Phan Phú Bình MSSV:2102229 Lớp Hóa Học – Khóa 36 4. Nội dung nhận xét: a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: ..................................................................................................................................... ..................................................................................................................................... b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:  Đánh giá nội dung thực hiện đề tài: ............................................................ .....................................................................................................................................  Những vấn đề còn hạn chế: ......................................................................... ..................................................................................................................................... c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài: ..................................................................................................................................... ..................................................................................................................................... d. Kết luận, đề nghị và điểm: ..................................................................................................................................... ..................................................................................................................................... Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán bộ hướng dẫn Trường Đại Học Cần Thơ Khoa Khoa Học Tự Nhiên Bộ môn: Hóa Học Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam Độc lập - Tự do - Hạnh phúc Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ PHẢN BIỆN 1. Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê 5. Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone 2. Sinh viên thực hiện: Phan Phú Bình MSSV:2102229 Lớp Hóa Học – Khóa 36 3. Nội dung nhận xét: a. Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp: ..................................................................................................................................... ..................................................................................................................................... b. Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:  Đánh giá nội dung thực hiện đề tài: ............................................................ .....................................................................................................................................  Những vấn đề còn hạn chế: ......................................................................... ..................................................................................................................................... c. Nhận xét đối với sinh viên tham gia thực hiện đề tài: ..................................................................................................................................... ..................................................................................................................................... d. Kết luận, đề nghị và điểm: ..................................................................................................................................... ..................................................................................................................................... Cần Thơ, ngày tháng năm 2013 Cán bộ phản biện LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của bản thân. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận văn tốt nghiệp là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kì công trình luận văn nào trước đây. Tác giả Phan Phú Bình LỜI CẢM ƠN Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều kiến thức, kinh nghiệm và kỹ năng chuyên môn rất bổ ích, thiết thực từ quý thầy cô và bạn bè. Qua đây, tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc đến: - Cô PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê, bộ môn Hóa Học - Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học Cần Thơ. Cô đã hướng dẫn tận tình và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian nghiên cứu và thực hiện đề tài. Cô đã dành thời gian quý báu, những kinh nghiệm quý giá cùng những tình cảm cao đẹp của mình để truyền đạt kiến thức và những phương pháp cần thiết để xử lý một vấn đề khoa học. Bên cạnh đó cô luôn động viên, an ủi giúp tôi vượt qua mọi khó khăn. Tôi xin tri ân tất cả những điều tốt đẹp nhất cô dành cho tôi trong suốt thời gian qua. - Quí Thầy, Cô, bộ môn Hóa Học - Khoa Khoa Học Tự Nhiên, trường Đại học Cần Thơ đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt luận văn của mình. - Các anh chị và các bạn cùng thực hiện luận văn với tôi tại phòng thí nghiệm hóa sinh 2, đặc biệt là anh Huỳnh Tiến Sĩ, chị Từ Thị Kim Cúc đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình làm luận văn. - Cha mẹ, các thành viên trong gia đình - những người thân yêu nhất trong cuộc đời đã luôn sát cánh bên con trong những lúc khó khăn. Cần Thơ, ngày 01 tháng 11 năm 2013 Phan Phú Bình i TÓM TẮT Phương pháp tổng hợp hai bước bao gồm ngưng tụ Stobbe-ghép vòng đã được áp dụng thành công để tổng hợp cấu trúc khung quinoline và quinolizinone từ tác chất ban đầu tương ứng là 3-pyridinecarbaldehyde và 2-pyridinecarbaldehyde. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, khi sử dụng tác chất ban đầu là 4-pyridinecarbaldehyde, trải qua quá trình ngưng tụ Stobbeghép vòng, tiếp theo là khử nhóm ethyl ester thành alcohol và oxy hoá nhóm alcohol thành aldehyde, sản phẩm thu được là (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal với hiệu suất toàn bộ quy trình là 17,86 %. Kết quả này cho thấy dường như sự hiện diện của dị nguyên tố nitrogen trong vòng pyridine cũng ảnh hưởng nhất định đến tính chọn lọc lập thể của phản ứng ngưng tụ Stobbe: đồng phân (Z)-olefine được tạo thành thay vì đồng phân (E). Điều này dẫn đến sự ghép vòng tạo khung isoquinoline không thành công và thay vào đó là quá trình decarboxyl hóa. Cấu trúc của sản phẩm (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)1 propenal được xác nhận dựa trên các dữ liệu phổ nghiệm hiện đại bao gồm H13 NMR, C-NMR, COSY, DEPT, HMBC và HSQC. Từ khóa: Phản ứng Stobbe, isoquinoline, decarboxyl hóa. ii ABSTRACT A two steps synthesis methodology (Stobbe condensation then cyclization) was successfully used to prepare quinolone and quinolizinone structures starting from 3-pyridinecarbaldehyde and 2-pyridinecarbaldehyde, respectively. However, in this study, when 4-pyridinecarbaldehyde was used, through Stobbe condensation-cyclization sequence, then reduction of ethyl ester to alcohol and oxidation of alcohol to aldehyde, (Z)-2-methyl-3-(pyridin4-yl)-propenal was obtained with a yield of 17.86% after all. This result shows that the presence of nitrogen atom in pyridine ring may influence to the stereoselectivity of the stobbe condensation: (Z)-olefine isomer was obtained instead of (E) isomer. This lead to the unsuccessful cyclization to fome the isoquinoline but the decarboxylation was observed. Structure of compound (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal was identified based on analysis of modern spectroscopy data including 1H-NMR, 13C-NMR, COSY, DEPT, HMBC and HSQC. Keywords: Stobbe condesation, isoquinoline, decarboxylation. iii MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN .................................................................................................................. i TÓM TẮT ....................................................................................................................... ii ABSTRACT................................................................................................................... iii MỤC LỤC ..................................................................................................................... iv DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................................ vi DANH MỤC CÁC HÌNH............................................................................................. vii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ............................................................................. viii DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC ....................................................................................... x 1. Chương 1: GIỚI THIỆU ............................................................................................. 1 2. Chương 2: TÔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................... 3 2.1. Dẫn xuất isoquinoline .............................................................................................. 3 2.1.1. Giới thiệu chung ................................................................................................ 3 2.1.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp isoquinoline ............................................ 4 2.1.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất isoquinoline ............................................. 6 2.2. Dẫn xuất chalcone .................................................................................................. 10 2.2.1. Giới thiệu chung .............................................................................................. 10 2.2.2. Các công trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất chalcone ................................. 10 2.2.3. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất chalcone ................................................ 11 2.3. Phản ứng ngưng tụ Stobbe ..................................................................................... 13 2.4. Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride ............................................................ 16 2.4.1. Khử bằng tác nhân lithium aluminium hydride (LiAlH4) ............................... 16 2.4.2. Khử bằng tác nhân sodium borohydride ......................................................... 16 2.5. Phản ứng oxy hóa alcohol ...................................................................................... 17 2.5.1. Giới thiệu phản ứng oxy hóa bằng tác nhân PCC ........................................... 17 2.5.2. Giới thiệu phản ứng oxy hóa bằng tác nhân manganese (IV) oxide ............... 19 2.6. Phản ứng ngưng tụ aldol ........................................................................................ 20 2.6.1. Giới thiệu......................................................................................................... 20 2.6.2. Cơ chế phản ứng aldol .................................................................................... 21 3. CHƯƠNG 3: PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................... 22 3.1. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................... 22 3.2. Phương tiện nghiên cứu ......................................................................................... 22 3.2.1. Dụng cụ và thiết bị .......................................................................................... 22 3.2.2. Hóa chất .......................................................................................................... 23 3.2.3. Tinh chế một số hóa chất ................................................................................ 23 3.3. Tổng hợp ................................................................................................................ 24 3.3.1. Tổng hợp diethyl succinate ............................................................................. 24 3.3.2. Tổng hợp (Z)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic (2’) ............... 24 3.3.3. Tổng hợp (Z)-ethyl 2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enoate (3’) ................. 24 3.3.4. Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’) ............................. 25 3.3.5. Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) .................................. 25 4. Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................ 27 5. Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................ 41 5.1. Kết luận .................................................................................................................. 41 iv 5.2. Kiến nghị................................................................................................................ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................ 42 PHỤ LỤC ..................................................................................................................... 46 v DANH MỤC CÁC BẢNG ---  --Trang Bảng 2.1: Hiệu suất tông hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang .............. 6 Bảng 2.2: Các dẫn xuất isoquinoline và hoạt tính sinh hoc ............................... 7 Bảng 2.3: Các dẫn xuất chalcone và hoạt tính sinh học .................................. 12 Bảng 2.4: Các hợp chất bị khử bởi lithium aluminium hydride ...................... 16 Bảng 4.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất (3’) (R=0,56; PE:EtOAc=1:4) ..... 31 Bảng 4.2: Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất (4’) (R = 0,3; PE : EtOAc = 1 : 4) 33 Bảng 4.3: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của chất (4’) (R = 0,3; PE : EtOAc = 1 : 4) ......................................................................................... 33 Bảng 4.4: Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (5’) (R = 0,5; PE:EtOAc=1:4) .......................................................................................................................... 36 Bảng 4.5: Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm (5’) (R = 0,5 PE:EtOAc = 1:4) .............................................................................................. 36 Bảng 4.6: Dữ liệu phổ COSY, HMBC, HSQC của sản phẩm (5’) (R = 0,5 PE:EtOAc = 1:4) .............................................................................................. 37 vi DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.1: Tổng hợp dẫn xuất isoquinoline ........................................................ 2 Hình 2.1: Quinoline và isoquinoline .................................................................. 3 Hình 2.2: Phản ứng tổng hợp 1-butyl-2-methoxy-phenanthridine-3-carbonitrile ............................................................................................................................ 4 Hình 2.3: Phản ứng tổng hợp isoquinoline-4 fluoroalkylate ............................. 5 Hình 2.4: Tổng hợp dẫn xuất isoquinoline theo Zhen Yang ............................. 5 Hình 2.5: Tổng hợp các dẫn xuất chalcone từ các aryl methyl ketone dùng xúc tác BF3.Et2O ..................................................................................................... 10 Hình 2.6: Tổng hợp 3,4-dimethoxy-2'-hydroxy-5'-methyl chalcone ............... 11 Hình 2.7: Tổng hợp (2Z)-1-(1-benzofuran-2-yl)-3-phenylpropenone ............. 11 Hình 2.8: Phản ứng ngưng tụ Stobbe ............................................................... 14 Hình 2.9: Cơ chế phản ứng ngưng tụ Stobbe................................................... 14 Hình 2.10: Hiệu ứng “overlap control” tạo đồng phân E ................................ 15 Hình 2.11: Cơ chế phản ứng khử ester bằng tác nhân NaBH4 ........................ 17 Hình 2.12: Oxy hóa (3,3-dimethyl-2-methylene-cyclohexyl)-methanol bằng PCC ................................................................................................................. 18 Hình 2.13: Oxy hóa 3-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-ol bằng PCC ..... 18 Hình 2.13: Cơ chế phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° bằng PCC ..................... 19 Hình 2.14: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO2 theo Pratt và Van de Castle ............................................................................................................... 20 Hình 2.15: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO2 theo Goldman .......... 20 Hình 2.16: Cơ chế phản ứng oxy hóa rượu bằng MnO2 theo Kwart và George .......................................................................................................................... 20 Hình 2.17: Cơ chế phản ứng cộng aldol trong môi trường kiềm ..................... 21 Hình 2.18: Cơ chế sự ngưng tụ aldol trong môi trường base và acid .............. 21 Hình 4.1: Quy trình tổng hợp dẫn xuất 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate (3b) và 4-oxo-4H-quinolizine-2-carboxylate (3c) ................................................... 27 Hình 4.2: Quy trình tổng hợp cấu trúc khung isoquinoline ............................. 28 Hình 4.3: Sắc ký lớp mỏng thu được sau phản ứng ngưng tụ Stobbe (PE : EtOAc = 1 : 4) .................................................................................................. 28 Hình 4.4: Sản phẩm thu được sau phản ứng ngưng tụ Stobb .......................... 29 Hình 4.5: Sắc ký bản mỏng thu hỗn hợp được sau phản ứng ghép vòng có R=0,56 (3’) (PE : EtOAc = 1 : 4) ................................................................... 29 Hình 4.6: Sản phẩm (3’) .................................................................................. 30 Hình 4.7: Sắc ký lớp mỏng tổng hợp (4’) (PE : EtOAc = 1 : 4) ...................... 31 Hình 4.8: Sản phẩm (4’) .................................................................................. 32 Hình 4.10: Sản phẩm (5’) ................................................................................ 34 Hình 4.4: Cơ chế phản ứng decarboxyl hóa .................................................... 39 Hình 4.11: Quy trình tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal ......... 40 vii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ---  --- Ac2O Acetic anhydride AcONa Sodium acetate Cat. Xúc tác Conc. Đậm đặc COSY Correlation Spectroscopy 13 Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance C-NMR CDCl3 Deuterated chloroform d Doublet DEPT Detortionless Emhancement by Polarization Transfer DMA Dimethylamine DMF Dimethylformamide EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol g Gam Hz Hertz 1 Proton Nuclear Magnetic Resonance H-NMR HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation J Coupling constant m Multiplet MHz Megahertz PCC Pyridinium chlorocromate ppm Part per million PE Petroleum ether q quartet R Retention factor viii r.t Room temperature Reflux Đun hoàn lưu s Singlet t Triplet TLC Thin layer Chromatography TQ Trung Quốc t-BuOH tert-Butanol t-BuOK Potassium tert-Butoxide δ Chemical shift ix DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC Trang PHỤ LỤC 1: CÁC PHỔ CỦA CHẤT (3’) ...................................................... 46 Phụ lục 1.1: Phổ 1H-NMR của chất (3’) .......................................................... 46 Phụ lục 1.2: Phổ 1H-NMR (dãn rộng lần 1) của chất (3’) ............................... 47 Phụ lục 1.3: Phổ 1H-NMR (dãn rộng) của chất (3’) ........................................ 48 PHỤ LỤC 2: CÁC PHỔ CỦA 2-METHYL-3-(PIRYDIN-4-YL)-PROP-2ENOL ............................................................................................................... 49 Phụ lục 2.1: Phổ 1H-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’) .......................................................................................................................... 49 Phụ lục 2.2: Phổ 1H-NMR (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop2-enol (4’) ........................................................................................................ 50 Phụ lục 2.3: Phổ 13C-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’) .......................................................................................................................... 50 Phụ lục 2.4: Phổ 13C-NMR (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop2-enol (4’) ........................................................................................................ 52 Phụ lục 2.5: Phổ DEPT của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2-enol (4’).. 53 Phụ lục 2.6: Phổ DEPT (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-prop-2enol (4’)............................................................................................................ 54 PHỤ LỤC 3: CÁC PHỔ CỦA 2-METHYL-3-(PIRYDIN-4-YL)-PROPENAL. .......................................................................................................................... 55 Phụ lục 3.1: Phổ 1H-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) .. 55 Phụ lục 3.2: Phổ 1H-NMR (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5’) .................................................................................................... 56 Phụ lục 3.3: Phổ 13C-NMR của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) . 57 Phụ lục 3.4: Phổ 13C-NMR (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5’) .................................................................................................... 58 Phụ lục 3.5: Phổ DEPT của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’)....... 59 Phụ lục 3.6: Phổ COSY của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) ...... 60 Phụ lục 3.7: Phổ COSY (dãn rộng lần 1) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5’) .................................................................................................... 61 Phụ lục 3.8: Phổ COSY (dãn rộng lần 2) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5’) .................................................................................................... 62 Phụ lục 3.9: Phổ HMBC của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) ..... 63 Phụ lục 3.10: Phổ HMBC (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5’) .................................................................................................... 64 Phụ lục 3.11: Phổ HMBC (dãn rộng lần 2) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5’) .................................................................................................... 65 Phụ lục 3.12: Phổ HSQC của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’) .... 66 Phụ lục 3.13: Phổ HSQC (dãn rộng) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5’) .................................................................................................... 67 Phụ lục 3.14: Phổ MS (positive) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’).................................................................................................................... 68 x Phụ lục 3.15: Phổ MS (negative) của (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)-propenal (5’).................................................................................................................... 69 xi LUẬN VĂN ĐẠI HỌC 1. Chương 1 GIỚI THIỆU Nhu cầu của con người về các loại thuốc kháng khuẩn, kháng viêm, kháng oxy hóa, kháng ung thư,… trên thế giới ngày càng tăng. Vì vậy, các nhà khoa học trên thế giới không ngừng tìm kiếm các hoạt chất mới bằng con đường tổng hợp hoặc bán tổng hợp. Trong tự nhiên có nhiều hợp chất alkaloid với khung sườn isoquinoline như: cribrostatin, morphine, berberine, hydrastine, magnoflorine,... có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc thiết kế tổng hợp nhiều hợp chất với các tính chất dược lý khác nhau. Các hoạt tính sinh học đã được nghiên cứu và khẳng định bao gồm kháng khuẩn, kháng nấm, kháng oxy hóa và đặc biệt là kháng ung thư. Vì vậy, các dẫn xuất từ isoquinoline đang ngày càng trở nên quan trọng trong lĩnh vực y học. Nhằm tìm ra nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản dựa trên khung sườn isoquinoline có tiềm năng về hoạt tính sinh học, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất isoquinoline - chalcone” được tiến hành.  Mục đích nghiên cứu của đề tài Ứng dụng phản ứng ngưng tụ Stobbe tiếp theo là phản ứng ghép vòng cho trường hợp aldehyde dị vòng thơm chứa nitrogen để tổng hợp các cấu trúc chứa khung sườn isoquinoline nhằm tìm ra hướng mới tổng hợp các hợp chất có tiềm năng về hoạt tính sinh học.  Nội dung nghiên cứu của đề tài Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp ba dẫn xuất isoquinoline bao gồm: 6-hydroxymethyl-isoquinolin-8-ol (4a), 6-formyl-isoquinolin-8-yl acetate (5a), acetic acid 6-(3-oxo-3-thiophen-2-yl-propenyl)-isoquinolin-8-yl ester (7a), acetic acid 6-(3-furan-2-yl-3-oxo-propenyl)-isoquinolin-8-yl ester (7b), acetic acid 6-[3-oxo-3-(1H-pyrrol-2-yl)-propenyl]-isoquinolin-8-yl ester (7c) từ nguyên liệu đầu là 4-pyridinecarbaldehyde (1a). Các chất sau khi được tổng hợp sẽ được kiểm tra hoạt tính sinh học như độc tính với tế bào, kháng khuẩn, kháng sốt rét, kháng oxy hóa, kháng ung thư,... Quy trình tổng hợp được tiến hành theo sơ đồ sau: PHAN PHÚ BÌNH 1