Nghiên cứu tổng hợp dẫn chất của Thiazolidin-2,4-Dion và thử tác dụng sinh học

  • Số trang: 43 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 89 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DAN CHAT CỦA THIAZOLIDIN-2,4-DION VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC. ICHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ược SỸ ĐẠI HỌC -Người thực hiện -Người hướng dẫn -Nơi thực h i ệ n -Thời gian thực hiện : THIP TH A VI PHON SOURINHO : TS. PHẠM MINH THƯỶ. TS. NGÔ MAI ANH. : B Ộ M Ô N IIO Á IIŨU c ơ . : 06/03/2000 đên 23/05/2000. IIÀ NỘI THÁNG 06 NĂM 2000. LÒ I C Ả M Ơ N Đ ế h o à n th à n h đư ợ c klioá luận nà y tôi n h ậ n đượ c sự g iú p đõ' và hư ớ ng dần tận tình c ủa ‘j i á o viên tro ng trư ờng và tliầy cô tron g Bộ m ô n hó a hữu c ơ Irường đại học D Ư Ợ C I 1À N Ộ I. Tòi xin bày tỏ lòng c a m • ƠI1 c h â n thà nh vối sự g iú p đ ỡ cúa : TS. Pha 111 M in h Tluiy- TS. N g ô Mai Anh , các lliầy cô, cán hộ trong Bộ m ô n đã tận tình hướ ng dầ n và tr uyề n đạt n h ữ n g kinlì nghiệ m qu ý háu. • TS. Đ ỗ N g ọ c T h a n h p h ò n g thí n g h i ệ m Irung tâ m t'rường dại học Dirợc Mà Nội đã g iú p d ỡ đo phổ tử ngoại và phổ lìồng ngoai cùa c ác chài mà c h ú n g tỏi tổng hợp được. • TS. Clìii Thị Lộc cì m u c ác kỹ thuật viên Bộ m ô n Vi n ấ m — klìáiìg sinh trườníi ctịii học Dược Mà Nội đã hướ ng dẫ n và giú p đõ' lôi tiến hà nh Ihìím dồ lác (lụng k h á n g kh u ẩ n , k h á n g n ấ m của các chất lổng h o p đượ c đạt kốl C|ủ;i tôi. • Ban g i á m hiệu, các p h ò n g ban, các Bộ m ô n c ù n g toàn thế cán hộ CÔIIU nhâ n viên troi 111 Irường tlã tạo diều kiện thu ậ n lợi giííp đõ' lôi ho à n lliíinh dề lài này. M ộ t lẩn nữa tôi xin cỉìâiì /lìànli càni ơn s ự íịiúp đ ỡ tận tình dó. H à n ộ i , N g à y 23 thâní> 05 năm 2000. Sin h viên. MỤC LỤC PHẦN I : ĐẶT VẤN ĐỂ. PHẦN I I : TỔNG QUAN. 1. Phương pháp tổng hợp, khả năng phản ứng và tác dụng sinh học của thiazolidin-2,4-dion. 1-1 .Các phương pháp tổng hợp thiazolidin-2,4-dion. 1-2.Khả năng phản ứng của các nhóm trong nhân thiazolidin-2,4-dion. 1-2-1. Khả năng phản ứng của nhóm carbonyl (> c= 0). 1-2-2. Khả năng phản ứng của nhóm amin (-NH-). 1-2-3. Khả năng phản ứng của nhóm methylen. 1-3. Tác dụng sinh học của thiazolidin-2,4-dion. 1-3-1. Tác dụng kháng lao. I-3-2. Tác dụng kháng kliuẩn. 1-3-3. Tác dụng chống nấm. 1-3-4. Các tác dụng khác. 2. Dẫn chất oxim, hydrazon, semicarbazon và tác dung sinh học của chúng. 2-1. Phương pháp tổng hợp. 2-1 -1. Cơ chế phản ứng. 2-1-2. Các yếu tố ảnh hưởng tới phản ứng ngưng tụ. 2-2. Tác dụng sinh học của hydrazon, oxim, semcarbazon. PHẦN I I I : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ. 1. Tổng hợp thiazolidin-2,4-dion và các dẫn chất. 1-1. Tổng hợp thiazolidin-2,4-dion. 1-2. Tổng hợp các dẫn chất của thiazolidin-2,4-dion. 1-2-1 .Tổng hợp dẫn chất oxim của thiazolidin-2,4-dion. l-2-2.Tổng hợp dẫn chất hydrazon của thiazolidin-2,4-dion. 1-2-3.Tổng hợp dẫn chất phehydrazon của thiazolidin-2,4-dion. 1-2-4.Tổng hợp dẫn chất Isonicotinoylhydrazon của thiazolidin-2,4-dion. 1 2 13 13 13 14 15 15 16 17 1-2-5.Tổng hợp dẫn chất semicarbazon của thiazolidin-2,4-dion. 18 2 2 3 3 4 5 5 6 6 6 7 7 7 7 8 11 1-2-6.Tổng hợp dẫn chất 2,4-dinitrophenylhydrazon của thiazolidin-2,4-dion. 2. Sơ bộ thăm dò tác dung sinh học của các sản phẩm. 2 -1. Phương pháp nghiên cứu. 2-1 - 1. Chuẩn bị mẫu thử. 2-1-2. Tiến hành. 2-2. Kết quả thử tác dụng sinh học. 18 20 21 21 22 22 PHẦN IV : KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 25 TÀI LIỆU THAM KHẢO P H Ẩ N I : Đ Ậ T V Ấ N ĐỂ. Hiệ n na y th u ố c tổn g hợp c h iế m sô lượng lớn trong các loại thuố c dùng đẽ diều h ị b ệ nh tro ng lâm sàng. Mặc dù cổ nh ữn g ưu đ iế m lác đ ụ n g nh a n h, sử đ ụ n g với lượng ít,thuốc tổng hợ p vẩn c òn nh ượ c đ iế m là g â y tai biến và gây Iiluìng tác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n . Đ iề u d ỏ đã thúc đẩ y cá c nh à hoá dược tìm kiê m th u ố c mới c ó tác d ụ n g dược lý m ạ n h hơn và ít đ ộ c hoìi. T r o n g sô c ác loại th uố c dó, th u ố c có k h u n g th ia z oliđ in -2 ,4 -d io n dược n h ỏ m nhà kho a học q u a n tâm n g hi ê n cứu và đã tổ ng h ợ p h à n g loạt dẫn chất có bộ k h u n g th ia z o liđ in -2 ,4 -đ io n đế tìm ra n h ữ n g tác d ụ n g tỉược lý của chúnii n h ờ sư lliay đổi n h ó m t h ế k h á c nhau. Bằng thực n g h i ệ m , m ộ t sỏ dẫn chất có b ộ k h u n g th ia z ol iđ in -2 ,4 -đ io n dã (lược chứiiíi m in h là có tác đụ n II k h á n u n ấ m , k h á n g kh u â n , tác d ụ n g chổim phàn bào. kliánti siêu vi t rù n g ,i h ậ m ch í có lliế k h á n g được M ic o b a c te r iu m lu be rc u lo si s dã k h á n g lại S tr ep t om yc in và Ph ti vaz il. Ngoài ra còn cổ những tác tlụmi (lược lý k h á c nhu' tĩiám clíiii c h ố n g viêm, hạ đư ờ n g huy ết , c h ố n g co t h ã t .... T h i a z o li đ in - 2 ,4 - đ io n c ó n h ữ n g n h ó m chức c h o khíi n ă n g phim línu c ao nhu' n h ó m >c=0, -N H - , - C H : -. T r o n g k h u ô n k h ổ của đề tài n à y , c h ú n g lòi Iiiihiên cứu về phả n ứng n g ư n g tụ c ủ a n h ó m car b o n y l với cá c hợp chất kiêu I l: N-G, Với lurớníi n g hiê n cứu licii Iiong klioá luận này c h ú n g lôi d ự tlịnh lổiiLí họ p ra các dần chất cúa thia/oliclin-2,4-clion với các hytlrazin, semicarbu/.iđ, hyclroxykimin, R i m i í ơ n , phenylhytlrazin,'’2,4 -d in it ro p h e n y l h y d r a / i n . Các dẩn clint lổnu họ p ckrợc, cluìng lôi xác clịnh các hằ ng s ố vậl lý, phâ n tích cấu lrúc v;i lliứ lác (lụng , với hy vọn g có thế lìm ru dược hợp chất mới c ó tác d ụ n g sinh họ c 'd è ’ ứng d ụ n g . PH ẨN II: T Ố N G Ọ U A N . 1. Phương pháp tổng hợp, khá năng phản ứng và tác dụng sinh học của thiu/olidin -2,4-dion. 1-1. Các Phương pháp tống họp thia/oliriin -2,4-dion. Phương pháp tổng hợp tliia/olidin -2,4-đion rất phong plnì | 6 |, trong công Iiình này ehíiim tôi chí đề cặp tới một số phương pháp: Phương pháp 1. Đóng ròniỊ 1;iữa tlìio cyuno acetat với acid clolìYílric (theo uìc íịiá Hưintz)\ I 1 |. 5'/ ■C N \ HH U / B. -TT O + H C —— i ' + H ’ -------° -----------►0 CH 2 Th iazol idin-2,4-d ion Plììí()'ì)iỊ Ịiháp nủy (íƠII xiiin nhiíniỊ hiệu saât plìiin ỨIÌIỊ thấp. Phuưng pháp 2 : tìóiii! yỏiiiỊ iỊÌữa tlìiourẽ và acid monocloro accĩicịtlìeo Míimelì và Zor\>i),115|. h n = c -n h 2 ij|.| + 0==j CICHị COOII s^ Thiomé Phàn ỨIIÍỊ này nh J = o Thiazolidin-2,4-dion Xíiy ra theo 2 giai (loạn: Giai ííoạii I: Tạo ra Pseuđothiohydantoin .Với dung môi là nước, phán ứng được tiến hành ớ nhiệt độ sôi cùa nước và giái phóng ra MCI. H N =C -N I-I, ,,, + CICI I ị ( ’O O H T| HN._ _H(1 " ■ ' S -------- NU ì 112 "•'() P se iiclothiohyđaiuoin (ìiai tĩoạn 2: Dưới lác tlụim của HC1 đã sinh ra ở uiai đoạn một Pseiulotlìiohyckmtoin bị lliuý pliiìn liK) ra lhiazoliđin -2,4-đion. HN==j-------- NI 1 Ịj L 0 Pseuđolhiohyđanloin I ,+H + H2200 + H C I, N H 4 CI 0o = ĩ — — NH 1 I Tliiazolidin-2,4-dion Phương pháp này khỏnu cần tác nhân loại HC1 mà chi cần đun sỏi (liiim clịcli nước cùa ihiouré và acitl monoclo itcelic là thu được thuizoliilin 2,4-clion, phươiiií plìáp Iiìiy cho hiệu suáì cao. Các phương pháp khác 113 Ị: Khi thuỷ phân một sôd ẫ n chãi của ihia/olidin -2.4-ilion.( Isoihotlanin và dần châl Pseiklothiohyđantom )bãntz acicỉ clohytlric, lliia/oliclin -2,4-tlion sẽ đirợc tạo (liành . s= NH -H2S .= 0 NH 0=1 +HC1, Ss .= 0 Thiazolidin-2,4-dion R0-)SN: ■NH s> ;0 NH 0 =ĩ +HCI Alkyl suItiìcvI-pseuclothiotiyci;int011) .= 0 Ss -(NH 4 )2 SOặ ^lllílZoll(lin-2,4-dlon 1-2. kha nâng phán ứng cúa các nhóm trong nhãn ỉhia/oli(lin-2,4-(lion. 1-2-1. Khá năng plìán úng ciia nhóm carbonyỉ ( > c = ( ) ) . Đế nghiên cứu khá năng phan ứng của nhổm carbonyl, hãng thực nghiệm SIRÍỈ FRIRD — RU HKM AN 1111 dã lliực hiện phán ứng giữa 3— phenyl lhia/.()licliii-2,4-clioii với elhyl malonat hoặc ethyl aceto acetat cổ pyriciin làm xúc lác. Sán pliám ngưng tụ không được lạo Ihành mà còn có sự phân huỷ thiazoliclin2.4-ilion thành piperiđin fonnaniliđ và aciđ thioglycolic: N - C 6H5 0 +H -)0> + Q>H 11N C6 H 1 0 NCONHC 6 H 5 Pipericlin formanilid + HSCH 2 COOH i,clc' Ỉ0 glyct>lìc Sư iliay llió nuuyén lử Oxy CIUI nlióni carbonyl hói nguyên tứ s xáy r;i khi lhi;t/oliclin-2,4-clioii lác dụng với phospho pcnlii sulfii,: Ó=Y----- — NH' o „ - P2O 5 ' J _ í I ==(.) + P 2 -SS ----- — - NH Isorhodanin -Dưới tác dụng của pliospho oxy cloricl và amin, lhiazolidin-2,4-dion chuyến thành Amino thiazolidin-2-on: 0 =f------- NU =0 + POCI 3 , + H2 N-CÌ o --------- :--------------- ► -II20 s N-G 4-ỉminothiazoUc!in-2-on. -Nhóm carhonyl ớ vị trí sô 4 của nhân lhiazoliđin-2,4-(.lion còn có sụ' hổ hiên lù' đạim celon sanu dạng enol I 1()|, sư lổn tại của dạng enol được chứng minh qua phán ứng s;iu dây: 0 = 1 -------- - N H . +AC 20 I 0 = 1 --------- N ----- — -lỉ 2 0 I ll S ^^J-O A c 1-2-2. Khá năng phản ứng của nhóm amin ( - NH - ). [8,10] -Tronu nhóm amin có nguyên lử hydro rất linh động, I1Ó dễ dàng bị thế bới c;íc eôc alkyl khi mà thia/.oliclin-2,4-đion tác dụng với alkyl halogenua : 0 = 1 ----------N H J-RCI S ^ J L o ° = Ị ----------N - R - HCI*' 3-Alkyl-thiazolidin-2,4-đion - N i i u y è n lử h y c l m l inh t l ộ n g c ó i h è tlianì g i a p h á n ứ n g M a n i c l ì : ( ) = _____fs|ị I , /V ^ v \ ^ + O b O + H ? N - xv .V ° n -------- N —C h b -N H , , \w „ hỘ -H 2 c0T / s. - >=0 3 - B - a n i l i n o m ee ttlh y l t h i a z o l i đ i n - 2 , 4 - đ i o n -Do có nhóm amin cầ.iì với nhỏm celon, nguyên từ hyđro linh ctộnc có iliè làm cho lhia/.olidiii-2,4-dion chuyển sang dạng hỗ biến Ị 10|: 0 = f ------- — N H ____ _0 = j — N { =0 ll S^/H-OH -Thiazoliđin-2,4-đion còn phái) ứng với các alkenamin. ( ) ~ i ------------- N - R 0 = j-------- NI I R -N H i o — N II 3 1 Sk ■ I M o ■ 3-Alkenyl-lhiazolklin-2,4-dion Do có nguyên tử hydro linh động nên rất nhiều dẫn chất 3-alkyl thiazolidin2.4-clion tlã được lổim hợp theo các phan ứnu trên. I 1-2-3. Khá năng phiin ứng ciia nhóm methylen ( - C H ị - ). ;i. Tha m gia phan ứng thê: # C á c n m i y ê n t ử h y đ r o t r o n u n h ó m m e l h y l e n c ó t h ế bị lliay t h ê bới c á c n h ó m ihé khác nhau. Thkizoliđin-2,4-dion có Ihê phan ứng với muối diazoni f 7 1 '■ C)=r--------N - R 1 I + pli-lSbCI ~------ — ► + MCI 0=ĩ N -R ị S\ r^ = 0 N = N — ph # Một số tác gia cũng tháy trong amoniac lỏng,thiazolidin-2,4-dion phán ứng với henzylclorid tạo thành dẫn chái 5-aryl thiazolidin-2,4-dion: 0 = Ị NH + phCI-hCl 0 0 = j - MCI S\ ĩ^ NịU = 0 C Tb-ph 3-henyl-tliiazolidin-2,4-dion I). Tham gia phán úng ngưng tụ: Nlióni metliylen (-(TI ị -) tronu nhân lhiazolitlin-2,4-đion có khá năng ngưng III với aklehyđ, (Mn cliâì Iiilroso foimainiđin 17 1. >CI ]2 + OCH — R -> >C =C H — R + H ,0 >C1-Iị + 0 = N — R -> >C=N — R + >CỈ ỉ: + R — N=CH — NH ~ R -» H ,0 >C=CH — NHR + R — N H : Kliíi năng ngưng lụ của thia/olklin-2,4-đioii kém hon Rhođanin, Pseuđolhioh y i k m t o i n Iihuìit: m ạ n h h o n 2 - l h i o o x a / o l i d — 4 — OI1 và h y d a n t o i n : 1- 3 . Tác đ ụ n g s i n h Ỉ1ỌC c ủ a t l i i : i z o I i đ i n - 2 , 4 - c l i o n . Thia/,oliđin-2,4-clion được Iihicu công trình quan tâm nghiên cứu. Những phát hiện mới về tác dụng sinh học đã mớ ra triển vọng nhiều hứa hẹn của loại hợp chất này. Troim kluiỏn khổ cho phép cliúnu lỏi chi nêu sơ qua một số dẫn cliâì có lác (.lung sinh học clánu chú ý sau: 1-3-1. Tác dụng kháng ỉao\ I 2|. Thiazoli<.lin-2,4-đion được mọi lác uiii phái hiện ihiíy cỏ tác dụng kluiim liio, đồng lliời các tlăn chái của cluìnu cũng có lác dụng với vi khuẩn lao. Tác Liiá Liên X ò I I2| (lí) nhận ihiíy các dần chát cúa lhiazoliđin-2,4-đion nhu': ai vlitle n lh ia /c )litlin -2 .4 -ilio n . ciíc hyclm/.on, Semicai bazon, th io se m ica rỉw .o n có tác cluiiii với \'ị khuân lao dã kháng Slreplomycin và phíhivazit. Nuoài ra còn có các ckin chát có lác dụng kháng Mycobíirleriiun tuheculosis. ( o CÔIIU lliức lioá học sau: ,CH 3 R= -N02- -N 'c h 3 (h) — (CI-|=CH )2— c ' I í 2 02N Với 11=0,1 () I -3-2. Tác dụng kháng khiiấn.ị 121 l)An clnìì (a ) đã nêu cônu thức hoá học ở trên ngoài tác dụng khánti lao còn co tác đụim kliiín u vi Iiìin g ihtiộc s. A lh u n i và s. aureus. Niioài la tlAn chái > n i l r o íuilìnyliđen lhiazoliclin-2,4-clion có lác đụim sál irìum đưòìm mói. 1 -3-3. Tác dụniỊ chông nấm. l . c o p o k l ỈVliiiial VÌI .latKviga S u i n i c c I 14 1 d ã l ì m 1h ã y d ẩ n c h á i c ù a t h i a / o l i đ i n 2. 4-cl ion c ó l á c d ụ n g c h ố n e n ấ m . o K.(K') Trontỉ dó: R=m-CI ; R ' = H R = 2 - M e O ; R ’= 3 - M e O Các dẫn chùt cúii thiazoliđm-2,4-đion có gắn nhóm Iiitro fiirfiiryliclen đã liêu (I IICII khóim chi có lác dụnu kháim liio mà còn có lác dụng chống nám. () 1- 3 - 4 . Các tác dụn g khác [ 9 | . Nuoài tác dụng kháim lao, kháim Inniii, chống Iiíím các đần chất ctìa ihia/olklin-2,4-đion còn có nhiều lác đụim được lý khác đáng chú ý nhu': hạ dường liuyèì, chôìm co thìil, giám dau chốim viêm và gây tê. Thiazolidin-2,4-dion có lác cluitt: làm lăim Imyết áp nhưng cỏ dộc tính với lim và hệ hô hấp đồng thòi cũng cổ lác đụn*: chống eo thăl, lác dụng này còn thây ở các dần chất của I1Ó. -3(2-amino ethyl) thiazoliđin-2,4-đion clohydrat có tác dựng làm tàng hiiyếi ;íp, iiáy co hóp (ử cung đạc hiệt là có lác dụng như cholin. -Dẫn chất cổ cônc thức hoá học sau , có tác dụng giam đau và cliốmi viêm: 2. Dần chất oxini, hyd ra/o n, semicarbazơn và tác dụng sinh học của chúng. 2-1.Phương pháp tổng họp Ị4 Ị. Phưonu pliáp ngưng tụ là phương pháp CO' bán đê điều chế các hydra/on. Các altlehycl hoặc cetoiì ngưng tụ với họ'p chất có công thức ỊH 2N-(Ỉ] tạo thành san phâiiì kết linh có điểm nóng chay xác định : \ / Ị1+ C=C) \ + H 2 N - C 1 — ------ ► / C’= N - C ì + H2O V í dụ: ( ; = - OH , - N H :, vv... 2-1-1. Co'chê 'phim ứnỊị: Thực chất đây là phan ứng cộng ái nhân ( Nueleophyl) cùa lác nhàn ái nhân H ị N-Cì vào nhóm carhonyl, tiếp ilieo là phán ứim loại 11ước đè tạo 1hành sán phấin ngơim lụ |5|. C ó t h e h i r n (lit ’11 p l n i n ỨIIX lliưo 2 lìtíớc: Hước I : Piolon hoá Iihóni ceton. c = 0 — -----► Cỵ=ỌH+ -*■ B i r ớ c 2: N g ơ n u lụ v à l o ạ i n ư ớ c . w c —OH 2 - 1 - 2 . C 'ú i y è h 10 ( Iiìlì Iìu 'ớ ih ị l ó i p h â n ứ in Ị I 11ỊUÌIIỊ íụ : A. Yèu tò điện tú. Troim phần này chi xét cluinu cho phán ứng cộim hợp iíi Iihán giữa nlióiìì I.iibonyl Vi I;íc Iiliàn ái nhãn ||[>N-(Ì|: \ j i c —0 1 + @ ............... .............. . 0 H ị N — G -------- Ị> 0 — c — N H 2 - G Có 2 yèu lố anh hướng lới lốc (lộ phan ứng : Điên lích dương riêng phấn ỗ( + ) cúa carhon trên nhổm carbonyl càng lớn ĩhì lốc đò phán ứng càng lớn và nmrơc lai. M á i đ ỏ d i ê n l ử 1r ê n p h â n l ử B a s c c à n g í ứ u i i l l 1o c d ô p h a n ứ n u c à n t ĩ l ớ n v à mnrơc lai. • Yữìi to lính hưởng toi (liên tích dương riê/m plìầnổị + ) của Cíirhon: R \ ò < + ) / ^ 0 ( -) c===o R ’ỵ Troim nhóm c e t o n | C = 0 | , do dộ âm điện cùa oxy lớn hơn Ciirboii khiến liên kếl này bị phân cực một phán và làm cho carbon trở thành trung tâm tích điện (.lươnlĩ liên lìi trimsí lám cúa phán ứng cộng ái nhân (Ah). Anh hướng của g ốc R. k Nêu gố c R, R ’ gây r;i các hiệu ỨIÌÍI húi diện lử (hiện III)ụ cám ứim — 1, liiẹu ứiii! liên hợp — M) sẽ làm clio ỏ( + ) liên c a i b o n c u a n l t o m c a r b o n v l l ã i m lên, l à m t ă i m k h á n ã i m p h a n ứ n g c ộ n u ái nhãn cua hợp châl. Ngược lại liêu gốc R, R ’ cây ra liiộu ứng đây diện tứ ( + 1.+M) sẽ làm giám ỗ( + ) cùa carbon nhóm earbonyl , kha nâng phán ứim COI IU ;ii iiIkiii khó khan hon. ( ÌI 11lô là: — Khi Irẽn uỏc R , R ’ c ó yếu lố luíl diện tử càng mạnh (-I l<-1<- Br<-CI <-NO,) thì ô( + ) trên carbon của nhổm carbonyl càng tăng liên sẽ ihiiận lợi cho phán ứnti cộim ái nhân hơn.Ví dụ : Nếu R , R ’ là nhãn llìơm có nán nhóm Ihè (- NO: ,-COOH, ) thì phan ứnu càng dề xáy ra h ơ n . ( I l ì n h ỉ ) C ò n n ê u u ò c R , R ’ là tlị v ò n g h o ặ c v ò n g 5 c ạ n h c h ứ a y è u lô húl điện lu' (-11 <-I<-Br<-CI<-NCM 1hì lốc đệ) phán ứng cũn>: xáy ra (huân l()'i hon. — Khi trên uốc k . K ' cổ yếu tò dây diện lử (-NH : , -OH . - alkyl,-OCI I (, ) aây hiệu ứng dấy điện lử (+I,+M) thì ỏ(+) carhon của nhóm Ciirhonyl giam dần lới khả năng phan ứnc cộng ái nhân iiiáni. # Yến tỏ (inh hưởììịi Ịới mât (ỉó tliên tử trân phân tử Ị H iN-G Ị. Phnn tử H: N-G,Ỏ' nitơ có đôi diện tử tự do nên nitơ là tác nhân ái nhiìii.Mậl độ diện lừ trên Iiitư càng lớn phán ứng cộng hợp ái nhân càne dễ xny ra VÌI ngược lại .iinh hươim này gây ra hởi lỉốc Ị-OI làm cho mật độ điện tú' trên ni tơ tăne (hoặc giám) sỗ thuận lợi (hoặc khó khăn) cho khá nãnu thíim iiia phan ứng của |H ,N -G |. Nêu Sỉốc — Ci izây hiệu ứim đấy diện tử (+1,+M) sẽ làm lăng khá 11ăn li Iliam ííia phán línti .Ví dụ : Cìôc — Cỉ là - A l k y l , - O H , - O C H •• Nêu liốc-— (ì chứa yếu lõ uáy hiệu ứne hút diện tử(-l, -M ) sẽ làm uiiini khi) niing phiin ứim ciìa niiơ. Ví dụ : Gốc — G có -Br,-Cl,-N02,C O O M .... l i . Y ế u tôi x ú c t á c . Phan línu cộnq hợp ái nhân iiiữa nhóm ceton và | H 2N-G|, cổ thế (lìme xúc lác ackl hoặc xtìc tác hase hoặc khôim cần xúc lác nào c;í, điều này mộl phần phụ iliuộc vào lính ái nhãn của tác nhãn ái nhan . Nếu tínlì ái nhân của tác nhãn yếu (tính Base yêu) ihì tluíờng cần xúc lác aciđ. Ngược lại với tác nhân Base urong dối Ihì phán ứng còng họp có thế xáy ra Iiony mòi trường trung lính hoặc thậm chí Base \ Cll. -11011 x ú c l ác là B a s e , CO'chê sẽ là : 0 © -► I I N — c, I I tN — ( ì + O I I \ / ( — (.■) + © — c —ỌQ + HgQ — c —OH HN—G N H -C i c —OI I + iio O 11-.0 \ / N H -C . ( ' = N —Cì NI I - ( i -neu xúc lác là acicl. (trình bày phấn cơ chế trê n>. .© + OH< Tốc clộ phan ứim có ihế (.lo bước piolon hoá hoặc đo bước ngưng lụ và loại nước quyết định. Trong mỏi irườniỉ irimg tính hoặc Base thì bước proton lìOií và cộiìii hợp xáy ra nhanh, có nghía là lốc độ toàn bộ quá trình phán ứng chủ yếu phụ iluiộc vào tini đoan loại nước. MÌI mai đoạn này nếu xúc tác bằng acid sẽ tăng lốc ciộ phán líim tách loại . Nhu' vậy nêu chí xét đến nhổm carbonyl thì xúc tác acitl sẽ làm thuận lợi cho quá trình phan ứng. Tuy nhiên chất aciđ làm xiíc tác cũng tác dụng lên lác nhân ái nhân tham gia phan ứng gây hiện tượng hóa muối (phần cơ chế) đieti này ít nhiều gây phong toa điện lử lự do của lìito'. Vì thế giai đoạn cộim hợp bị chậm lại làm linh hưởng tới hước ngưng lụ và có lliẽ tró’ ihìmli yếutô quyết định lốc tỉộ phan líim cua toìin hộ quá lrình . liên phan línu sẽ lluiận lợi nhái lại một pH nhát (-lịnh c h ứ k hô im phụ thuộc môi Irường aciđ hay base mạnh, pH lùiy Ihường gần với trị sỏ PK, cứa mỗi cặp carhonyl-tác lìhán ái nhãn ớ dó Iiốim độ I HjN-CỈ|.| R-C-RI là cực đại do đó tốc độ phan ứng lớn nhất . ( 'ó thế biếu điền sự phu thuộc của lốc độ phan ứng vào pH như sau: ( 1) Y (II) < h ):N ổ n g am iii dạn*í lự tlo. ( '.Yếu tô íhmịí mõi. Dinm mỏi khônu clìi đế hoà lan các chất tham gia phan ứng mà còn làm tĩum (uiám) lính phân cực cùa liên kết carbonyl cũng như tăng (giam) mật độ điện tử trên nilo của phân tử | H 2N-G| làm anh hướng tới tốc độ phản ứng. Có 1hê đùng thum môi làm lãniỉ dộ phân cực của châì lliam gia phán ứng: Hlhanol. Mclhanol,.... 10 D.Các yếu tò khác. -Gốc R , R ’ của Ciirbonyl có c;ìu trúc cồng kềnh sẽ ngăn cán tác nhân phán tiiie lại iian nhóm carbonyl làm cho phan ứim khó xay ra(yếu tố chắn không eian), ilỏnu thời nếu xét đến tác nhân ái nhân có câu trúc cồng kềnh càng cộng hợp khó . -Tỷ lệ chất tham gia phan ứng : Đây là phán ứng đổng mol giữa carbonyl và III jN-G|, do đó khi du' mộl chất nào dó với số lượng quá mức cho phép sẽ gây ra san plìủm phụ khác làm cho quá (rình linh chê klìó khăn, thậm chí giam hiệu suãì. -Nhiệt độ phan ứng và thời gian phiin ứ n i í p h a i thích hợp đế khôim dẫn đến linh trạnn phán liuv s;’»n pháni hoặc Irone quá trình kết linh không lẫn sán pliấm khác kế c;i cliáì ban đầu. 2-2. rác dụng sinh học eiia hytlra/ơn, ơxini, semicarba/on. 2 - 2 - 1. Tác c l ụ i ì í ị k h ú i i i Ị /í/c>| 3 1: Bệnh lao là bệnh khá phổ biến ờ Việt Nam auiíi như các nước nhiệl dổi khác. Mycobacterium Tuherculosis là vi khuân rát khó liêu diệt và khổ đối phó dối với Ọuỏc nia nào mà vi khuẩn này vẫn còn tồíí tại cho IIÕII lác đụim kháng lao cùa các hytlraxon là dặc lính cực kỳ quí gía. 2-2-2. Các lác đụim khác11,6|. Nnoai tác dụng khána lao còn có : i á c (lụiìi> klìúníỊ khuẩn: là lác tlụng quan trọng nhất cúa các hợp chát # hytliu/on.Tác dụne này uặp nhiều ớ các ilãy chái khác nhau, đáiìii chú ý nhát là Imlra/.on ụăn với nlióm .vNitrol m íuiiil; công lluìc chung: () CH = N - R # Tác (lụ/iíỊ cliốniỊ phàn bủo.ị I I 'IVonli quá (rình neliién CIÍII bước dầu người la đã phái hiện ra I1ÌỘI sô đần chát có cáu Irúc liyclra/.on (HịN-Cì)có tác dụng kìm hãm sự phát triển cua các tè bào ung IIm. Ẳ () ^ N I CH 2 - CH 2 - Cl CH = Cl 1- C.Tỉ = N - N ' XCH 2 -C ỈỈ 2 -CI Bis — ( 2 . 2 — đ i c l o r o e l h y l ) h y i lr a/ .o n c ù a 5 — nilii)í ui fi irakl eli y(. l. O tN Bis — Cìuanyl hydni/.on của 5 — nitrofiirfiiraltieliyti. Báng 1: Các cỉản chát hyđra/.on,seniicarbazon, thiosemicarbazon được sú clụng làm thuốc. PHẦN III : THỤC NGHIỆM VÀ K Ê T Q U Ả . Plnrơne pháp imhiên cứu của chúng lôi được liến hành theo trình tự sau: • Điẽu chỏ lliiu/.oliđin-2.4-đion • Điều chè ra (.lược scmicai b;i/i(l; làm nmiyên liệu trung gian. các dẫn chãi cúa thkizoliđin-2,4-(lion với hydioxyhimin: rimifon; các hyclra/in; pheny 1hyclra/i II; 2,4-ilinilro plicnylhyđrazin. S;m khi lổn ti hợp được sán pham 1hì x;íc định các liăim sò vật lý và kiên) 11II can trúc hợp châì đã lổim họp clưọv hiìnii cách: • K i e m !ra (.lộ l inh kl ìiêl h ằ n g s ắ c k ý l ớp m ỏ n g trên hán m ó i m Kieselgel Merck). • Xác định lìhiệl độ nóng chay trên máy Cỉallen Kamp. • Kiểm tra cấu trúc hằng phươnq pháp phân tích phổ tứ ngoại và phổ hồiìii imoai. Sau clcS c l i ú n g lôi t iên h à n h l h; ìm d ò t ác d ụ n g s i n h h ọ c c á c s á n p h á n i vừa m ó i loim họp clưov hàim khá năng kliánu khuãn, kháng nấm. l.Tong hợp thiazoli(lin-2,4-đion và các dẫn chất . 1-1.Tổng họp íhia/oliđin-2,4-đion. T r o u u c á c p h ư ơ i m p h á p m à cluíiiíi tói. d ã n ê u ớ p h ấ n tổiìíí q u a n , p h ư ơ n g p h á p cua lác gi;i Mameli và Zorui, đi từT hio uie và acitl monocloroacelic với dung môi là 1111tVc. IÌI phương pháp dơn ííián, dễ ilìực hiện và cho hiệu su ất cao. Chính vì thê mà cluíng lôi chọn phươna pháp này đế lổn c hợp thiazolidin-2,4-(lion. Sớ đổ phán ứng clu iim xáy ra nlnr sau: 11N = (.’ 1. N112 s" *l'ltHIIC _iR1 lir% --------- NH + nn-hcooH ——► I I -» 2<> IViklolhiohyclunlom +HCI,+ỈÌ20 0 = j---------NH ------ ------ ► i -NH 4 CI Ln 1Í1iiixoliiliII-2-4tli«>n Chát 1 Phan ứim lao ra sán plìãm Irimu iiiiin Pseuclolhiohytlatoin. Sau đổ dưới lác chu IU cùa 11(1 sinh la Iroim phán ỨIIU plúim Imim ui;m bị ihuy phán ciè lạo la lhia/()lklin-2.4-clion, phán tíim khônu cần lác nhân loại 1ICI chi cân đun sôi dụim dịch thiomê và acicl monocloroacetic vói climg mỏi là nước. T i ến h à n h : cho 1 l,4g lhiourè;l4,17g acid monocloroacetic và lOOml nước vào troim bình cầu dung lích 250 ml. Đun hồi lưu 4giờ, đê lạnh sau 24h cho kết tinh hoàn toàn, linh thế trắng Iiíĩà hình vấy xuất hiện . Lọc và rửa tủa bằng nước lạnh. Sấy khô. Thu đươc S1ÍI1 pliám thó S,6(Sg . Kết linh lại trong nước cất, chúng tôi thu được sán phám tinh khiết, có nhiệt độ nóntĩ cháy 127°c, hiệu suất đạt 74%. San pliáni thu được là chát kết linh (lạng vay, màu trắng ngà, lan nhiều trong nước ,etanoi, metlumol. Đế kiếm Im độ linh khiết cú;i Siin pliám cliíing lỏi đã tiến hành phưưng pháp sac ký lóp nióntỉ liên ban mỏng Silicagen. Triển khái với hệ dung môi Cloroform: Methanol(9:1). Hiện mầu bằng hơi locl thăng hoa hoặc soi trên đèn lử ngoại. Kết quá sán pliãni cho một vết sắc ký sạch, không lần với vết sắc ký của thiourê và acicl monocloacetic. Chúng tôi có nhận xốt: sán phẩm tinh khiết cho một vết sạch với 1^=0,32-0,33. Chúng tôi đã tiến hành khao sát sự phụ thuộc hiệu suất phán ứng theo thời iiian phán ứim đóng vòng ihiuzoliđin-2,4-tlion. 1-2. Tổng hợp của các dán chất cua thiazolidin-2,4-ílion. Đê tống hợp ra các dẫn chất của thi;izoliđin-2,4-đion.Chúng tôi sử đụn ụ phương pháp ngưng tụ các hợp chất kiếu I l 2N-Cì với thiazoliđin-2,4-clion ớ vị II'í sô 4 C(S nlióni celon. Đê lạo 1hành niôl sán phẩm kêì tinh có đạn SI tinh thê dặc Irưim và diêin nóii '2 cháy xác định. Sớ đổ phán ứim clìiinti: o=r-— NI I 0=1------- NH + II s 4 -Im inol h i a/ol i d i II -2 -OI1. Cì = C liã t tạo th àn h: —O H II -N lh III IV N H - C 6 H5 V VI N U - C — N l- h V II O 2N l-ị 1-2-ĩ. T ố n g hợp (lan chát oxini của lhinzoliclin-2,4-{lion. o 0 = j----------N I I ^ I \ J= 0 L H+ ^ + H 2 N - O H ------- - ► -»2<> , ; N -O H C hất II (Vui 0,01 moi ihia/()liclin-2,4-(.lioii( l,17g) và (),()lniol Ilyclioxylaniin hyđiocloi itl((),33u). l loà tan nóng lliia/oliđin-2,4-đioii với 20ml alcol ethylic luyệl tlòi Iroim bình cầu dáy tròn đunu lích lOOml có sinh hàn hổi lưu. Thêm vài giọt P O C I , l à m x ú c l ác. I l o à I.III 1 l y t l i o x y k i i n i n tron 11 5 II11 HƯỚC cất n ó n g , tlim hồi lim c.ícli llmýhình cầu Irong 2 uiò', đê IILUIÔÌ, dổ ra cốc nhó 100 ml đế cho kết linh hoàn l o à n , l ọc l ấy tủa băng m ;í y b ơ m c h â n k l ì ỏ n g , rửa tủa b ằ n g 5 m l IUÍOC l ạnh. S ấ y khỏ.ám (lược Siín phấm thô 0,63g,liiệu suất phan ứng 4X %. Tinh chế lại bằng alcol ethylic tuyệt đối. Sán phẩm tinh khiết, tinh thê dạng phiên mónti trắnu, tan nhiều trong cthanol và ít tan trong dung môi hữu cơ. Kiem tra độ linh khiết của san phắm bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng, hiện mỉm bằim lotl thăng hoa hoặc soi trên đèn tử ngoại. Kết quá: Vết sắc ký của sán pliấm sạch khỏim lẫn và không trùng vết sắc ký của chất khác kế ca chất ban điìu. Hình ] : sắc ký lớp mỏng Oxim của thiazolidin2,4-dion . I lệ đunn môi CloroíormilVlethaiìol (9:1 ) o A: VÔI sắc ký cùa thiazoliđin-2,4-đion. o B: vết sắc ký cùa HytlroxyUimin chuẩn, c : vêì sắc ký cùa sán phẩm (II). o A II < 1-2-2. l ong hợp clẫiì c h á t h y d r a / o n ciia thia/oli(lỉn-2,4-dion. o 0=1-------- NI I I J= 0 s. ^ . + H o N -N lh 11+ — -" 20 * c S\ ^ \ . N -NH2 Chát III - lloà lan 0,01 mol thia/.olidin-2,4-clion( 1,1 7g) trong 5 nil nước Iìóng, lioà lan 0.01 mol l l y đ n i/ in troim 10 ml IIƯỚC nóng . Đ ổ hai dung dịch nóim trên vào hình cấu dim lĩ lích 100 ml ,cho thêm lù' lừ alcol ethylic luyệi đối đến khi hỗn hợp chuyên sang dục lờ, Iiliỏ thêm vài niọl POCI, làm xúc lác. lãp sinh hàn hồi lưu ,thm hói lưu cách llmý Iroim 2 giờ. Đế nguội ,dổ ra cốc nhỏ dung lích 100 ml, làm lạnh cho kêì tinh hoàn toàn , san phâm là tinh thế hình vẩy màu trắng ngà đặc (rưng ,lọc Iấy lúa , 1'ửa liìa bằng 5 Iiìl nước lạnh. Sây khô, cân dược sán phẩm thô 0,74g. Hiệu suất 57,2 r/r, Tinh c hế lại bằng alcol ethylic tuyệt dối, có nhiệt độ nóng chảy 1230(C , Kiếm tra độ tinh khiết của san phẩm bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng, hiện màu băng Iocl thăng hoa hoặc soi trên đèn tử ngoại. Kết quá : Vếl sắc ký của sân pháni sạch khôim lần và khôim Irìmg vết sắc ký của chãi khác kể ca chái han dầu. Hình 2 : sắc ký lớp mỏng hydrazon cua lliiazolidin-2,4-dion hệ dung môi Cloroform: Methanol (16:1) A: vêì sắc ký của lhiazolidin-2,4-dion. D: vết sác ký của Hydrazin chuẩn. E: vết sắc ký của sán phẩm (Chất III). l-2-3.Tổng họp ílẫn chất Phenyl hydra /on của thiazolỉdin-2,4-c!ion. c> 0 = ĩ -------- NH .. _ + H2N-NH- 11+ "T i — -— >=o - IbO ^-------- NH r s. Chất IV N -N H '- Q Trong hình phán ứniz 100 ml, hoà tan 0,01 mol thiazolidin-2,4-dion với 5nil nước nóng, thêm 0,01 mol phenyIhytỉIazin (nêu dạng tiiìh thể thì phái hoà tan trước). Thèm lừ lừ alcol etliylic tuyệl đối cho đến khi hỗn hợp trở thành đồng nhất và trone suốt (khoang 15-20 ml), nhỏ thêm vài iiiọt POC1, làm xúc tác. Để phán ứng xáy ra ớ nhiệt độ phòng trong X giờ. Khi xuất hiện tủa lọc lấy tủa bủng máy bơm chân không, l ửa tủa hãng nước cất (5ml). Sấy khò,cân được s á n phấm t h ỏ (),9K g, hiệu s u âì 4đ Ihãne hoa hoặc soi liên đèn tử ngoại. Kết quá : Vết sác ký cúa sán phấin sạch không lần và khỏim liùng vết sãc ký của châì khác kê ca chái han tláu. 16 Uìnli 3 : Sắc ký lớp mỏng pheny]hydrazon của thiazolidin-2,4- o tlion Ironu hệ dung môi Benzen: Cloroforni: acid Acetic (3:7 :1) A: vết sắc ký của thiazolidin-2,4-dion. o F: vết sắc ký của phenylhydrazin chuấn. (ì: vết sắc ký của o A Siin phấni (IV). I <; 1-2-4. 'l ong họp dẫn chất Isonieơtinơyỉ hydra/un của thia/ulỉtIin-2,4- o + H 2N -N H -C dion. \ N 7 C) ■NH 11+ lbO o N N 7 N -N H -C Chất V Trong bình cầu đáy Iròn dung tích ]()()ml không nút mài , hoà tan 0.01 mol thiazoliclin-2,4-đion trong 5ml nước nóng, hoà tan 0,01 moi Rimifon trong 20ml alcol ethylic tnyệl dôi . Sau khi nhỏ vài giọl POCI, vào bình nón trên thì đổ Rimifon dã hoà tan vào hình, kluiây tiểu, đê phán ứng Xi i y ra nhiệt độ phòng trong X ưiờ. Khi xnát hiện lúa, lọc lấy lủa irén máy luít chán khôim, lửa lúa bãnu 5in! nước hoặc l à m ;Vni lên c h o R i i i i i f o i i lan hôì t roi m dung m ô i m à tủa k h ô n g tan. TLUI ti nh thế límli kim (lài đục tnrniZ, khó tan Ironu iilcol ethylic, lan trong DMF, sây khỏ, cân tliiọv sán plũim ihô 1,29 u, hiệu suiít phán ứng 52,4 %. rinh chê lại bằng DMF, cổ nhiệt độ nóng cliáv 209° £ - 2 1 0 v Kiếm tra độ linh khiết cùa sán phàm bằng phương pháp sãc ký lớp mỏng, hiện màu bằng Iođ thăng hoa hoặc soi liên đèn tử ngoại. Kết qua : Vết sắc ký ciia san phàm sạch khỏng lẫn và không m m g VỐI sãc ký của chãi khác kế cá chát ban tláu Mình 4: sắc ký lớp móng Isonicotinoylhyđia/.on củallìiazolklin2,4-ílion troim hệ dung môi Cloroform: Methanol (7:4) A: vèì sắc ký của thia/.oliilm-2,4-đion. I I: vêl s;ic ký của Rimifon chtũín. I: vêì sác ký của san pliám (V). —% 17
- Xem thêm -