TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
VI TUYẾT LINH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
2-HYDROXYPYRIDINE-3-CARBALDEHYDE
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH HÓA HỌC
2014
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC TỰ NHIÊN
VI TUYẾT LINH
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP
2-HYDROXYPYRIDINE-3-CARBALDEHYDE
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH HÓA HỌC
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ
2014
Trường Đại Học Cần Thơ
Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Khoa Khoa học Tự Nhiên
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
Bộ môn Hóa học
------
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
Cán bộ hướng dẫn: PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê
Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde.
Sinh viên thực hiện: Vi Tuyết Linh
MSSV: 2112043
Lớp Hóa dược – Khóa 37
Nội dung nhận xét:
Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Những vấn đề còn hạn chế:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Kết luận, đề nghị và điểm:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Cần Thơ, ngày ... tháng ... năm 2014
Cán bộ hướng dẫn
Trường Đại Học Cần Thơ
Cộng Hòa Xã Hội Chủ Nghĩa Việt Nam
Khoa Khoa học Tự Nhiên
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc
Bộ môn Hóa học
------
NHẬN XÉT VÀ ĐÁNH GIÁ
CỦA CÁN BỘ CHẤM PHẢN BIỆN
Cán bộ chấm phản biện:
Tên đề tài: Nghiên cứu tổng hợp 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde.
Sinh viên thực hiện: Vi Tuyết Linh
MSSV: 2112043
Lớp Hóa dược – Khóa 37
Nội dung nhận xét:
Nhận xét về hình thức luận văn tốt nghiệp:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Nhận xét về nội dung luận văn tốt nghiệp:
Đánh giá nội dung thực hiện đề tài:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Những vấn đề còn hạn chế:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Nhận xét đối với sinh viên thực hiện đề tài:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Kết luận, đề nghị và điểm:
..........................................................................................................................................
..........................................................................................................................................
Cần Thơ, ngày ... tháng ... năm 2014
Cán bộ chấm phản biện
LỜI CẢM ƠN
---------Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều
kinh nghiệm, kiến thức cũng như cảm nhận được tình cảm của Quý thầy cô,
các anh chị và bạn bè dành cho tôi. Qua đây, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc
đến:
PGS. TS. Bùi Thị Bửu Huê - Khoa Khoa học tự nhiên. Cô đã truyền
dạy những kiến thức khoa học sâu rộng, quan tâm, giúp đỡ, chỉ bảo tận tình
trong suốt quá trình tôi thực hiện đề tài. Cô luôn âm thầm hỗ trợ, động viên
tinh thần và tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi vượt qua khó khăn hoàn thành tốt
luận văn tốt nghiệp của mình. Xin gửi đến Cô lời cảm ơn chân thành nhất!
Các Thầy, Cô Bộ môn Hóa, Khoa Khoa học Tự nhiên đã tận tình giảng
dạy những kiến thức chuyên ngành quý báu, truyền cho tôi nhiều kĩ năng trong
công việc và góp phần định hướng nghề nghiệp sau này.
Các anh chị làm luận văn tốt nghiệp cao học cùng phòng thí nghiệm
Hóa sinh II đã giúp tôi làm quen với những thao tác thực hành cơ bản từ
những ngày đầu bỡ ngỡ, quan tâm sát sao, tận tình giúp đỡ những khúc mắc
của tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Các bạn bè đã đồng hành, chia sẻ, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học
tập và thực hiện đề tài, mang lại nhiều niềm vui trong suốt những ngày cùng
làm luận văn.
Sau cùng, tôi xin vô cùng cảm ơn gia đình, người thân đã cổ vũ, động
viên tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi để tôi có thể an tâm hoàn
thành chương trình Đại học.
Chân thành cảm ơn!
VI TUYẾT LINH
i
TÓM TẮT
Các hợp chất dị vòng thơm có chứa khung sườn quinoline ngày càng
được quan tâm nghiên cứu vì nhiều hoạt tính sinh học quý của chúng như
kháng khuẩn, kháng virus, kháng ung thư, giảm đau, an thần,… đặc biệt là
kháng HIV. Trong nghiên cứu này, hợp chất 2-hydroxypyridine-3carbaldehyde (3) được tổng hợp thành công qua hai bước. Bước 1 là tổng hợp
2-hydroxypyridine (2) từ tác chất đầu là 2-chloropyridine (1) bằng phản ứng
thế thân hạch lên vòng thơm với tác nhân thân hạch là potassium hydroxide.
Tiếp theo đó, bước 2 là formyl hóa hợp chất (2) theo phương pháp ReimerTiemann thu được hợp chất (3). Cấu trúc của những sản phẩm được xác định
bởi các dữ liệu phổ 1H-NMR và khối phổ. Kết quả nghiên cứu này là cơ sở để
tổng hợp các dẫn xuất quinoline tiếp theo.
Từ khóa: dẫn xuất quinoline, formyl hóa, phản ứng Reimer -Tiemann.
ii
ABSTRACT
Aromatic heterocyclic compounds containing quinoline skeleton have
been increasingly studying due to their potential bioactivities such as antibiotics, anti-viral, anti-cancer, analgesic, tranquillizer and anti-HIV. In this
study, 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde (3) was successfully synthesized
through two steps. The first step was the synthesis of 2-hydroxypyridine (2)
from 2-chloropyridine (1) by aromatic nucleophilic substitution reaction with
potassium hydroxide as the nucleophilic reactant. In the second step, the
formylation of compound (2) based on Reimer-Tiemann reaction yielded
compound (3). The structures of the products were confirmed by 1H-NMR and
mass spectra. The result of this thesis is the basis for synthesizing many next
quinoline derivatives.
Key words: quinoline derivatives, formylation, Reimer-Tiemann
reaction.
iii
LỜI CAM ĐOAN
Tất cả dữ liệu và số liệu sử dụng trong nội dung quyển luận văn này
được tham khảo từ nhiều nguồn tài liệu khác nhau và được ghi nhận từ những
kết quả thực nghiệm mà tôi đã tiến hành khảo sát trong suốt quá trình làm thực
nghiệm. Tôi xin cam đoan về sự tồn tại của những dữ liệu và số liệu trong các
tài liệu tham khảo và tính trung thực của kết quả nghiên cứu này.
Vi Tuyết Linh
iv
MỤC LỤC
Trang
Lời cảm ơn ........................................................................................................ i
Tóm tắt Tiếng Việt ........................................................................................... ii
Tóm tắt Tiếng Anh .......................................................................................... iii
Lời cam đoan ................................................................................................... iv
Mục lục ............................................................................................................. v
Danh mục từ viết tắt ..................................................................................... vii
Danh mục bảng ............................................................................................ viii
Danh mục hình ............................................................................................... ix
Chương 1: GIỚI THIỆU ................................................................................... 1
Chương 2: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3
2.1 Quinoline ................................................................................................ 3
2.1.1 Giới thiệu chung về quinoline ......................................................... 3
2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline .......................................................... 4
2.1.3 Hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline ...................................... 9
2.2 Phản ứng thế thân hạch lên nhân thơm ................................................ 12
2.3 Phản ứng Reimer-Tiemann .................................................................. 13
2.3.1 Khái quát ....................................................................................... 13
2.3.2 Cơ chế phản ứng Reimer-Tiemann ................................................ 14
2.3.3 Một số hợp chất được tổng hợp bằng phương pháp ReimerTiemann .......................................................................................................... 16
Chương 3: PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP ....................................... 21
3.1 Phương tiện ........................................................................................... 21
3.1.1 Thiết bị và dụng cụ ........................................................................ 21
3.1.2 Hoá chất ....................................................................................... 21
3.2 Phương pháp ........................................................................................ 22
3.3 Nghiên cứu tổng hợp các chất .............................................................. 23
v
3.3.1 Tổng hợp 2-hydroxypyridine (2) ................................................. 23
3.3.2 Tổng hợp 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde (3) ........................ 23
Chương 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ...................................................... 24
4.1 Tổng hợp 2-hydroxypyridine (2) ......................................................... 24
4.2 Tổng hợp 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde (3) ................................ 27
Chương 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................... 32
5.1 Kết luận ................................................................................................ 32
5.2 Kiến nghị .............................................................................................. 32
Tài liệu tham khảo ........................................................................................... 33
Phụ lục ............................................................................................................ 35
vi
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
Từ viết đầy đủ
1
Proton Nuclear Magnetic Resonance
H-NMR
CDCl3
Deuterated Chloroform
CHCl3
Chloroform
δ
Chemical shift
d
Doublet
DMSO
Dimethyl sulfoxide
EtOAc
Ethyl acetate
HCl
Hydrochloric acid
Hz
Hertz
J
Coupling constant
KOH
Potassium hydroxide
m
Multiplet
mL
Milliliter
MHz
Mega-Hertz
NaOH
Sodium hydroxide
ppm
Part per million
PE
Petroleum ether
Rf
Retention factor
s
Singlet
t
Triplet
to
Temperature
TLC
Thin Layer Chromatography (Sắc kí lớp mỏng)
UV
Ultra violet
vii
DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline .................................................. 4
Bảng 2.2 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học ............................ 10
Bảng 4.1 Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (2) ........................... 24
Bảng 4.2 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất có Rf = 0,10 (EtOAc) ..................... 26
Bảng 4.3 Điều kiện sơ bộ thực hiện phản ứng tổng hợp (3) ........................... 27
Bảng 4.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR của chất Rf = 0,30 (EtOAc) ......................... 29
viii
DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1 Sơ đồ phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline ............................... 2
Hình 2.1 Mật độ electron trên vòng pyridine và quinoline ............................... 3
Hình 2.2 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline ............................................ 4
Hình 2.3 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ amine thơm bậc
một ................................................................................................................... 5
Hình 2.4 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup .................. 5
Hình 2.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup ...... 6
Hình 2.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp DoebnerMiller ................................................................................................................ 6
Hình 2.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Combes ........ 7
Hình 2.8 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp ConradLimpach ............................................................................................................ 7
Hình 2.9 Qui trình tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp GouldJacobs ................................................................................................................ 8
Hình 2.10 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ aniline mang
nhóm thế ở vị trí ortho ...................................................................................... 8
Hình 2.11 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Friedländer 9
Hình 2.12 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger ... 9
Hình 2.13 Cơ chế phản ứng thế thân hạch lên vòng thơm .............................. 12
Hình 2.14 Sản phẩm bình thường trong phản ứng formyl hóa phenol ........... 13
Hình 2.15 Sản phẩm formyl hóa p-cresol ....................................................... 14
Hình 2.16 Sản phẩm của phản ứng Reimer-Tiemann bất thường .................. 14
Hình 2.17 Phản ứng Reimer-Tiemann của potassium pyrrol-1-ide ................ 14
Hình 2.18 Cơ chế hình thành sản phẩm 2-hydroxybenzaldehyde .................. 16
Hình 2.19 Sản phẩm phản ứng Reimer-Tiemann formyl hóa o-cresol .......... 17
Hình 2.20 Tổng hợp 2-hydroxy-1-naphthaldehyde ........................................ 17
Hình 2.21 Sản phẩm formyl hóa từ tác chất 2-hydroxy-5,6,7,8tetrahydronaphthalene ..................................................................................... 17
Hình 2.22 Catechol, resorcinol, hydroquinone và monomethyl ether ............ 18
ix
Hình 2.23 Sản phẩm của quá trình formyl hóa salicyclic acid ....................... 18
Hình 2.24 Sản phẩm formyl hóa của phenolphthalein ................................... 18
Hình 2.25 Benzaldehyde, thiophenol và hydroxyphenylarsonic acid ............ 19
Hình 2.26 Sản phẩm formyl hóa của hai tác chất là 2,6-di-tert-butyl-4methylphenol và 2,4,6-trimethylphenol .......................................................... 19
Hình 4.1 Sơ đồ tổng hợp hợp chất (2) ............................................................. 24
Hình 4.2 Bản mỏng sắc ký phản ứng tổng hợp (2) (EtOAc) ........................... 25
Hình 4.3 Sản phẩm có Rf = 0,10 (EtOAc)....................................................... 25
Hình 4.4 Cơ chế phản ứng thế thân hạch vào vòng pyridine bởi tác nhân thân
hạch là ion OH ................................................................................................ 27
Hình 4.5 Sơ đồ tổng hợp hợp chất (3) ............................................................ 27
Hình 4.6 Bản mỏng sắc ký phản ứng tổng hợp (3) (EtOAc) ........................... 28
Hình 4.7 Sản phẩm có Rf = 0,30 (EtOAc)....................................................... 28
Hình 4.8 Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (3) từ hợp chất (2) .................. 31
x
Luận văn đại học
CHƯƠNG 1
GIỚI THIỆU
1.1 Giới thiệu về đề tài
Các hợp chất có hoạt tính sinh học tồn tại rất phổ biến trong tự nhiên. Từ
xưa, con người đã biết phân lập ra những hợp chất thiên nhiên từ cây cỏ và
động vật, từ đó tinh chế chúng thành những hợp chất tinh khiết và dùng làm
thuốc chữa bệnh. Cùng với sự phát triển không ngừng của khoa học kỹ thuật
hiện đại; bên cạnh việc nghiên cứu, tách chiết, tổng hợp thuốc và các sản
phẩm hỗ trợ điều trị bệnh từ hợp chất thiên nhiên; các nhà khoa học đã và
đang đi sâu nghiên cứu về mối liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học của
các hợp chất. Điều này mở ra xu hướng mới trong việc nghiên cứu tổng hợp
và bán tổng hợp, tạo ra các hoạt chất mới có hoạt tính sinh học cao, có tiềm
năng trong phòng ngừa và điều trị nhiều bệnh nguy hiểm, phục vụ tốt hơn cho
đời sống hiện đại.
Nhiều công trình nghiên cứu khoa học đã được công bố rộng rãi trên thế
giới cho thấy các dẫn xuất quinoline có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học
và được sử dụng cho việc thiết kế, tổng hợp nhiều hợp chất với những tính
chất dược lý khác nhau. Các hoạt tính sinh học được biết bao gồm kháng vi
sinh vật, kháng virus, kháng ung thư, kháng lao, kháng sốt rét, giảm đau, an
thần,… đặc biệt là kháng HIV. Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất
này không những có ý nghĩa về mặt khoa học mà còn có ý nghĩa về mặt thực
tiễn.
Nhằm góp phần nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất chứa khung sườn
quinoline có tiềm năng về hoạt tính sinh học, đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp 2hydroxypyridine-3-carbaldehyde” được thực hiện.
1.2 Mục tiêu của đề tài
Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu tổng hợp 2-hydroxypyridine-3carbaldehyde từ tác chất ban đầu là 2-chloropyridine ứng dụng trong tổng hợp
dẫn xuất quinoline (Hình 1.1).
Vi Tuyết Linh
1
Luận văn đại học
Hình 1.1 Sơ đồ phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline
1.3 Nội dung nghiên cứu
Ứng dụng phản ứng thế thân hạch vào nhân thơm, đề tài tiến hành tổng
hợp hợp chất (2) từ 2-chloropyridine. Sau đó, đề tài tiếp tục tổng hợp 2hydroxypyridine-3-carbaldehyde là hợp chất (3) từ hợp chất (2) bằng phản ứng
formyl hóa sử dụng phương pháp Reimer-Tiemann.
Vi Tuyết Linh
2
Luận văn đại học
CHƯƠNG 2
TỔNG QUAN
2.1 Quinoline
2.1.1 Giới thiệu chung về quinoline [1-3]
Quinoline là một hợp chất hữu cơ thơm dị vòng, có công thức phân tử là
C9H7N. Quinoline gồm một vòng benzene kết hợp với một vòng pyridine, sự
kết hợp này dẫn đến sự phân bố mật độ electron ở các vị trí trong vòng không
đều nhau. So sánh với pyridine, mật độ electron của quinoline có xu hướng
chuyển dịch về phía vòng benzene (Hình 2.1).
Hình 2.1 Mật độ electron trên vòng pyridine và quinoline
Vào năm 1834, Friedlieb Ferdinand Runge lần đầu tiên chiết xuất được
quinoline từ nhựa than - nguồn nguyên liệu chủ yếu trong sản xuất quinoline
cho đến hiện nay. Cũng như các hợp chất thơm dị vòng khác, quinoline cũng
được xem là một trong những tác nhân gây ô nhiễm môi trường.
Quinoline là một chất lỏng không màu, hút ẩm mạnh và có mùi hăng đặc
trưng. Khi để lâu ngoài ánh sáng, quinoline chuyển sang màu vàng, rồi thành
màu nâu.
Quinoline ít tan trong nước, dễ tan trong các dung môi hữu cơ như alcol,
ether, carbon disulfide. Một số tính chất vật lí của quinoline được trình bày
trong Bảng 2.1.
Vi Tuyết Linh
3
Luận văn đại học
Bảng 2.1 Một số tính chất vật lí của quinoline
Tính chất
Giá trị
Khối lượng phân tử
129,16 đvC
Tỷ khối ở 25°C
1,009
Nhiệt độ nóng chảy
15°C
Nhiệt độ sôi (760 mmHg)
237,63°C
Áp suất hoá hơi ở 25°C
9,1010-3 mmHg
Độ tan trong nước ở 25°C
6,110 mg/L
Khối lượng riêng
1,093 g/mL
pKa
9,5
Quinoline là một base yếu, có thể chuyển thành muối trong môi trường
acid và phản ứng tương tự như benzene, pyridine. Quinoline có thể tham gia
vào cả sự thế thân điện tử và thân hạch.
2.1.2 Tổng hợp dẫn xuất quinoline
Các dẫn xuất quinoline có thể được tổng hợp bằng nhiều phương pháp
khác nhau, nhưng có thể tóm tắt theo hai hướng như sơ đồ Hình 2.2.
C
C
C
C
N
C
C
N
C
A
N
N
C
C
B
C
C
C
N
N
C
C
Hình 2.2 Các hướng tổng hợp dẫn xuất quinoline
Một số phương pháp tổng hợp theo hướng A phổ biến gồm có phương
pháp tổng hợp Skraup, Doebner-Miller và Combes (Hình 2.3).
Vi Tuyết Linh
4
Luận văn đại học
O
OH
HO
OH
R
N
H
N
NH2
(5)
(4)
Tổng hợp Skraup
O
O
R
Tổng hợp Combes
(6)
Tổng hợp Doebner-Miller
R
R
N
R
(7)
Hình 2.3 Một số phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinoline từ amine thơm bậc
một
Tổng hợp Skraup là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế
quinoline và các dẫn xuất của nó [1] (Hình 2.4). Bản chất của phương pháp
này là dựa trên phản ứng đun nóng giữa amine thơm bậc một (4) (còn ít nhất
một vị trí ortho trống) và glycerol với sự có mặt của acid sulfuric và một chất
oxy hóa yếu.
OH
+
HO
H2SO4, PhNO2
OH
130oC
NH2
(4)
N
(5)
Hình 2.4 Phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup
Trong phương pháp này glycerol bị dehydrate hóa thành acroline (10)
(Hình 2.5). Tiếp theo là sự cộng hợp của (4) vào (8), sau đó là sự loại nước,
đóng vòng nội phân tử và cuối cùng là sự oxy hóa 1,2-dihydroquinoline (9) tạo
thành hệ vòng thơm quinoline (5).
Vi Tuyết Linh
5
R
Luận văn đại học
OH
HO
-2H2O
H2SO4
OH
O
(8)
NH2
H
(4)
C
O
H
C
OH
H
+
N
H
O
H
OH
-H2O
-H
N
H
N
H
N
H
(9)
(8)
[O]
N
N
H
(9)
(5)
Hình 2.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp quinoline theo phương pháp Skraup
Trong trường hợp tổng hợp vòng quinoline theo Doebner-Miller (Hình
2.6), bản chất của phản ứng này là sự đun nóng (4) với α,β-carbonyl không
bão hòa trong môi trường acid, tạo thành vòng quinoline (6) có chứa nhóm thế
ở vị trí C-2 [1].
O
+
R
NH2
H
H
to
N
(4)
R
(6)
Hình 2.6 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp DoebnerMiller
Phương pháp Combes (Hình 2.7) dựa trên sự ngưng tụ của hợp chất βdiketone với (4) để bước đầu tạo ra các β-aminoenone (11), và tiếp theo, dưới
tác dụng của acid sulfuric đặc, phản ứng đóng vòng dehydrate hóa xảy ra, dẫn
tới việc tạo thành hợp chất (7) [1].
O
R
NH2
(4)
O
O
R
R
R
N
(11)
R
H2SO4
- H2O
N
R
(7)
Hình 2.7 Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất quinoline theo phương pháp Combes
Vi Tuyết Linh
6
- Xem thêm -