Tài liệu Nghiên cứu tình trạng nhiễm rubella ở phụ nữ mang thai và ảnh hưởng lên thai nhi tại bệnh viện phụ sản trung ương

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Rubella được phát hiện cách đây hơn 150 năm, được tìm ra bởi người Đức, De Bergan năm 1752 và Orlow năm 1758 [21]. Sau một thời gian bệnh ít xuất hiện, đến năm 1970 bệnh xuất hiện trở lại hầu hết là xảy ra ở trẻ em và người trẻ tuổi. Đến năm 1999, người lớn bị lây nhiễm chiếm 86% trường hợp, 73% những người mắc bệnh đều có nguồn gốc từ Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha. Hầu hết những người được sinh ra ở nước ngoài, dịch bệnh bựng phỏt xảy ra đối với những người di cư từ Mexico và Châu Mỹ [14].Ở Hoa Kỳ, theo McElhaney và cộng sự, tỷ lệ phụ nữ bị lây nhiễm 25% [27], theo Amy Jonhson và Brenda Ross, tỷ lệ lây nhiễm từ 10- 20% [4]. Rubella có thể gây ra nhiều biến chứng, yếu tố liên quan đến sức khỏe cộng đồng được đặt ra là rubella gây ra thai bất thường bẩm sinh. Với những phụ nữ mang thai bị lây nhiễm rubella trong thời kỳ đầu thai nghén dẫn đến hội chứng rubella bẩm sinh ở trẻ nhỏ. Thời gian bị nhiễm rubella trong thời kỳ mang thai có thể gây hậu quả nặng nề. Phụ nữ mang thai bị lây nhiễm rubella càng sớm thì hậu quả đến thai nhi càng nặng nề, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai nghén. Theo Miller và cộng sự, tỷ lệ ảnh hưởng đến thai nhi dưới 12 tuần là 80%, từ 13- 14 tuần là 54%, 3 tháng giửa và 3 tháng cuối là 25%, tỷ lệ ảnh hưởng chung lên thai nhi là 9% [29]. Hội chứng rubella bẩm sinh có thể bao gồm 1 hoặc nhiều triệu chứng: khiếm khuyết ở mắt, các bệnh bất thường về tim, động mạch, khiếm khuyết về hệ thống thần kinh, ban xuất huyết, bệnh về xương. Ở Việt Nam, hiện tại chưa có nghiên cứu cụ thể nào nghiên cứu về tình hình lây nhiễm rubella trong thời kỳ thai nghén và ảnh hưởng đến thai nhi của người mẹ bị lây nhiễm rubella trong thời kỳ mang thai. 2 Xuất phát từ thực tiễn trên, chúng tôi dự định nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu tình trạng nhiễm rubella ở phụ nữ mang thai và ảnh hưởng lên thai nhi tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương” với hai mục tiêu: 1 Xác định tỷ lệ nhiễm rubella ở phụ nữ mang thai tại Bệnh viện phụ sản trung ương năm 2009- 2011. 2 Phõn tích các thay đổi bất thường của thai nhi ở phụ nữ mang thai nhiễm rubella. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. KHÁI NIỆM VỀ VIRUS RUBELLA 1.1.1. Cấu trúc virus rubella Virus rubella là thành viên duy nhất của giống Rubivirus, thuộc họ Togaviridae. Cho đến nay, mới chỉ có một týp huyết thanh được xác định. Virus rubela trưởng thành thường ở dạng tròn hoặc dạng hình trứng, đường kính từ 40 đến 80nm. Virus chứa một lõi hình cầu điện tử sáng bao gồm nhiều bản sao phức tạp của chuỗi protein RV và một bản sao của hệ gen virus RNA. Lõi của RV được bao bọc bởi màng bọc kép lipid có gai nhọn dài khoảng 5-6nm. Những gai nhọn này được phóng ra từ bề mặt của virus. Nó bao gồm glycoprotein E2 và E1 [11], [21], [30]. 1.1.2. Chuỗi protein Chuỗi protein là nonglycosylated, phosphorylated, disulfide liên kết giữa homodimer với phân tử gián tiếp tập trung từ 33 đến 38 kDa [5], [20], [26], [42]. Chuỗi protein chứa cụm proline và chất lắng của khoáng chất arginine đã được thừa nhận trong sự liên kết với RV hệ gen RNA để tạo thành virus nucleocapsid [7], [11]. Cụ thể, một domain 28-amino-acid chứa một số lượng lớn chất lắng cơ bản xuất hiện để trực tiếp liên kết với hệ gen RNA [23]. Tuy nhiên sự tương tác của chuỗi protein với virus RNA có thể không chỉ phụ thuộc vào mật độ của những chất lắng cơ bản bởi vì còn những phần cơ bản khác bên trong protein được tìm thấy liên kết không chặt chẽ. Nó được giữ nguyên để xác định liệu những domain khác của chất đạm có liên quan đến sự hình thành nucloecapsid hay không. Trong hệ gen RV, một 29nucleotide kộo dón (từ 347 đến 375) tương tác với chuỗi protein mặc dù không rõ ràng có hay không đủ cho việc gắn kết hệ gen [21], [23]. 4 1.1.3. Glycoprotein E1 và E2 Màng vỏ bọc của protein, E1 và E2, là loại một màng nhầy glycoprotein được nhìn thấy như những chiếc gai trong hình thái heterodimer E1-E2 trên bề mặt của virus [5], [20], [31], [41]. Mỗi protein E1 và E2 chứa một domain giả định dạng màng nhầy (TM) có độ dài là 22 và 39 chất lắng theo thứ tự định sẵn [11]. Với E2, domain giả định dạng màng nhầy (TM) được sinh ra bởi một chuỗi 7 hệ gen dương tớnh được tích nạp, RRACRRR, và một vùng hệ gen 20 với vai trò như chuỗi tín hiệu cho E1.Vùng hệ gen dương tính được tích nạp 7 tương tác với nhóm phospholipid âm tính của màng kép lipid. Còn với E1, domain TM được sinh ra bởi chất lắng đọng 13 domain tế bào chất [18]. RV E1 glycoprotein di cư giống như một đường kẻ riêng biệt với đống phân tử 58 kDa trong khi E2 glycoprotein lại di cư như một đường kẻ hỗn tạp không đồng nhất từ 42 đến 47kDa [5], [6], [31]. Một số phân tích chỉ ra rằng chuỗi Acid Amin E1 protein chứa 3 vị trí cầu nối N - glycosylation của E2 protein lại phụ thuộc vào trạng thái căng ra. Trong khi sự căng của E2 protein của M33 và HPV-77 chiếm 4 vị rí cầu nối N- glycosylation thì E2 protein của Therien và RA27/3 lại chỉ có 3 [32]. Những nghiên cứu sử dụng tế bào nhiễm RV và hệ vô tính độ dài đủ cDNA của E1 và E2 chứng minh rằng tất cả vị trí cầu nối N-glycosylation đều được sử dụng, nối với đường N đại diện cho khoảng 6 kDa và 15 tới 20 kDa của đồng phân tử thuộc E1 và E2 trưởng thành, theo thứ tự định sẵn [17], [32]. Vai trò của cầu nối N- glycosylation trong kháng nguyên và chất kháng nguyên của E1 được khám phá và kiểm tra bởi một số nhóm. Một số nghiên cứu về sự tái tổ hợp E1 được đăng trên Escherichia coli chỉ ra rằng glycosylation có thể được sử dụng cho việc bao bọc chính xác E1 cho quá trình đè nén những kháng nguyên quan trọng epitopes [21], [40]. Với E2, những nghiên cứu về đa gien chứng minh chậm quá trình đường hoá và làm 5 giản tính ổn định, tùy thuộc vào số lượng vị trí cầu nối N được lõy đi [32]. Bổ sung thêm cho cầu nối đường với N, protein RV E2 chứa O nối với carbohydrates. Sự có mặt của cầu nối O - đường thường đóng góp cho sự không đồng nhất tự nhiên của virus tạo thành E2. Mạch rãnh của tế bào bị nhiễm RVcú sự góp mặt của nội bào tạo nên E2. 39 kDa được di cư nhanh hơn virus tạo nên E2 (42 đến 47 kDa) [5], [16], [31]. Chức năng của RV E1 và E2 glycoprotein được nghiên cứu rất rộng rãi. Sử dụng kháng thể hệ vô tính, E1 protein được chứng minh chứa ít nhất 6 nonoverlapping epitopes, một số trong số đú đó kết hợp với hemagglutination và neutralization [8], [20], [39], [40], [44], [46]. E1 được xem như bề mặt của protein với domain bị cuốn vào trong quá trình tham gia của virus tới tế bào. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy một domain 28-residue internal hydrophobic của E1 chịu trách nhiệm cho hoạt động fusogenic của RV. Hơn nữa, vùng này còn liên quan đến quá trình liên kết với E2 cho sự hình thành heterodimer [47]. Chức năng của E2 rất khó xác định được. E2 được nối sunphat kép với E1 trong virus trưởng thành và được bộc lộ rất kém [19], [44]. Vì thế, phần kháng nguyên của E2 ít được sử dụng để nhận dạng bởi kháng thể đơn dòng [21]. Tuy nhiên E2 có chứa một phần của hemagglutination và neutralizing epitops và có thể cũng chứa epitopes duỗi cụ thể [15], [21]. 1.2. DỊCH TỄ HỌC Rubella gặp ở nhiều khu vực trên thế giới, cả nam và nữ, trẻ em cũng như người lớn. Số các trường hợp mắc bệnh tăng vào mùa đông và cao nhất vào mùa xuân, sau đó giảm đáng kể vào mùa hè và mùa thu. Bệnh xuất hiện cũng như lan tràn ở những nơi đông người (trường học, khu công nghiệp…) [2]. 6 Nguồn chứa virus là người bị nhiễm trùng, khả năng lây nhiễm cao nhất là 3 ngày trước và sau khi ban đỏ xuất hiện. Người nhiễm virus rubella không có triệu chứng là nguồn lây nhiễm quan trọng [2]. Ở kỷ nguyên trước khi có vắc xin , dịch tễ rubella xảy ra 6 đến 9 năm 1 lần. Ở Hoa Kỳ, dịch tễ học lây nhiễm rubella từ năm 1964 đến năm 1965 có 12,5 triệu ca bị lây nhiễm rubella, dẫn đến khoảng 20.000 trẻ sơ sinh bị hội chứng rubella bẩm sinh. Ở Hoa Kỳ, vắc xin rubella được sử dụng vào năm 1969, từ đó không có bệnh dịch lớn nào xảy ra. Ngày nay, những trường hợp hội chứng rubella bẩm sinh ở Hoa Kỳ chỉ xảy ra ở những phụ nữ bị nhiễm bệnh từ các nước khác. Quan sát hội chứng rubella bẩm sinh cho thấy rằng tỉ lệ mắc hội chứng này đã giảm, nhưng không hoàn toàn biến mất. Kể từ năm 1980, trung bình có 5 đến 6 trường hợp báo cáo hàng năm [33]. Theo Reef SE và cộng sự (2002), tỷ lệ nhiễm bệnh rubella giảm một cách đáng kể, từ 0.45 / 100 000 năm 1990 đến 0.1 / 100 000 năm 1999. Hàng năm, từ 1990 đến 1999, số nhiễm bệnh rubella trung bình được báo cáo là 232 (thay đổi từ 128 đến 1412). Từ 1992 đến 1997, ít hơn 300 trường hợp nhiễm rubella được báo cáo hàng năm, với tỉ lệ thấp nhất trong tất cả thời gian vào năm 1996 với 128 trường hợp. Từ 1997 đến 1998, những trường hợp bị nhiễm tăng 100%, từ 181 đến 364. Vào năm 1999, tổng số nhiễm bệnh là 272 [33]. Trong những năm 1990, những trường hợp nhiễm rubella được báo cáo ở tất cả các bang, trừ 3 bang. Vào năm 1990 và 1991, xấp xỉ 3/4 các bang báo cáo những trường hợp nhiễm rubella. Tuy nhiên, từ 1992, ít hơn 1 nửa các bang báo cáo nhiễm rubella, với 4 hoặc ít hơn các bang hàng năm báo cáo phần lớn các trường hợp nhiễm bệnh [33]. Theo Amy Johnson và Brenda Ross, mặc dù đó cú những chương trình tiêm chủng ở Hoa Kỳ, trung tâm kiểm soát và phòng chống bệnh vẫn báo cáo 7 rằng tỉ lệ có thể dễ dàng bị nhiễm rubella ở người lớn chiếm từ 10% -20%. Số liệu này là do những cá nhân có thể dễ dàng mắc bệnh không tiêm phòng vắc xin, chứ không phải vì vắc xin kém hiệu quả. Tuy nhiên, báo cáo những trường hợp hội chứng rubella bẩm sinh hiện nay là thấp nhất từ trước đến giờ. Lây nhiễm bệnh là kết quả của tiếp xúc trực tiếp với dịch tiết đường hô hấp của những người bị nhiễm bệnh [4]. Ở Châu Âu, Tây Âu so sánh và cho rằng chương trình tiêm chủng cho trẻ em ở Hoa Kỳ cao hơn ở Đông Âu và trung tâm châu Âu. Chương trình vắc xin Rubella giới thiệu vào năm 1969 đã rất hiệu quả. Rubella và hội chứng rubella bẩm sinh giảm rất nhiều ở Canada. Tuy nhiên, nhiều trường hợp của hội chứng rubella bẩm sinh vẫn tiếp tục xảy ra ở Canada và một số nơi trên thế giới, bởi vậy hội chứng rubella bẩm sinh vẫn là một vấn đề cần quan tâm [24]. Tại Canada, trước sự giới thiệu của vắc xin rubella năm 1969, dịch tễ học của rubella xảy ra không theo quy luật trong khoảng 3 đến 10 năm. Sau năm 1970, cường độ của bệnh rubella đã giảm một cách đáng kể và dừng lại ở mức độ trung bình 4/100 000 dân số một năm. Đây là con số trung bình của 1000 trường hợp được báo cáo trong 1 năm, nằm trong khoảng 237 đến 2450. Virus rubella tiếp tục lưu truyền trong cộng đồng cư dân và không phải tất cả những phụ nữ mang thai đều miễn dịch. Một vài phần của dân số thế giới chưa được miễn dịch rubella vì họ để lỡ cơ hội hoặc từ chối miễn dịch, hoặc họ đến từ những quốc gia nơi mà chưa có chương trình vắc xin rubella [24]. Ở Canada, vào những năm 1990 bựng phỏt dịch bệnh rubella lớn. Lần bựng phỏt dịch bệnh này là sự phản ánh của chế độ nhập nhập cư của Canada vào những năm 1970 và những năm 1980 và chế độ miễn dịch quốc tế hiện tại. Vào năm 2005, 220 trường hợp nhiễm rubella đã được khẳng định ở 3 nước ở Onario. Phần lớn những trường hợp này là thành viên của những cộng 8 đồng tín ngưỡng nơi mà rất nhiều thành viên không được tiêm vắc xin hoặc không chấp nhận tiêm vắc xin thường quy như được khuyên. Đây là một sự nhắc nhở rằng rubella không chỉ là một căn bệnh của những người nhập cư không được miễn dịch. Dịch tễ có xảy ra ở Canada và những phụ nữ có thai sinh con ở Canada có nguy cơ bị nhiễm bệnh [24]. Ở Nhật Bản, dịch tễ quốc gia rubella thường xảy ra xấp xỉ 5 năm một lần (năm 1976, 1982,1987 và 1992). Mỗi đợt dịch có ít nhất 100 ca hội chứng rubella bẩm sinh được báo cáo. Ở các nước khác, chủ yếu ở những nước đang phát triển chương trình tiờm chủng rubella không được thường xuyên. Vì vậy bệnh rubella và hội chứng rubella bẩm sinh tiếp tục xẩy ra ở những nước không được tiêm chủng [13]. Theo tổ chức y tế thế giới (1997), tỷ lệ lây nhiễm rubella ở Ấn Độ là 15- 22%, Israel 25%, Jamaica 43%, Malaysia 42%, Nigeria 30%, Singapore 47%, Thai Lan 32-36%, Srilanka 43% và Trinidad và Tobago 68% [13]. Theo Ai Theng Cheong và Ee Ming Khoo (2008), nghiên cứu 500 phụ nữ mang thai ở quận Petaling, Selangor, Malaysia. Các phụ nữ mang thai được làm xét nghiệm IgG, kết quả thu được là 11,4% phụ nữ mang thai bị lây nhiễm [3]. 1.3. CƠ CHẾ BỆNH SINH Người là nguồn truyền bệnh duy nhất. Bệnh lây truyền qua tiếp xúc trực tiếp giữa người hoặc hít phải những giọt dịch tiết của đường hô hấp. Virus nhân lên trong các tế bào của đường hô hấp, rồi lan tràn đến các hạch lympho và vào máu. Nhiễm virus rubella ở phụ nữ mang thai dể dẩn đến nhiễm trùng ở thai nhi do virus có khả năng xâm nhập qua rau thai. Tuy nhiên, tần suất xuất hiện những bất thường ở thai nhi do virus rubella gây ra phụ thuộc vào giai đoạn mang thai của người mẹ [2]. 9 1.4. ĐƯỜNG LÂY TRUYỀN Bệnh rubella được lõy truyền qua đường hô hấp do [2], [21], [22]: - Hít phải những giọt dịch tiết đường mũi họng (nước bọt, nước mũi) có chứa virus của người bệnh được bắn ra khi tiếp xúc trực tiếp mặt đối mặt với người bệnh. - Tiếp xúc với các vật dụng, các bề mặt (sàn nhà, bàn ghế, đồ chơi) có dớnh chất tiết mũi họng của người bệnh. - Thai nhi bị nhiễm virus rubella sau khi sinh ra sẽ tiếp tục thải virus qua phõn cho đến 30 tháng tuổi. 1.5. MIỄN DỊCH Nhiễm virus rubella sau khi sinh tạo ra miễn dịch đặc hiệu. Miễn dịch này tồn tại suốt đời, kháng thể trung hòa và kháng thể ức chế ngưng kết hồng cầu xuất hiện ngay sau khi có ban đỏ và đạt mức cao nhất sau 1 đến 4 tuần. Nhìn chung, người đã nhiễm rubella hoặc được tiờm vắcxin ít khi bị nhiễm lại hoặc có bị, nhưng biểu hiện thường nhẹ [2]. 1.6. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG Những người có biểu hiện triệu chứng nhiễm rubella chiếm tỷ lệ 50 - 70% [4]. Sau khi virus vào cơ thể khoảng 2-3 tuần lễ, bệnh nhân hoàn toàn bình thường. Tiếp theo có 3 triệu chứng chính là sốt, phát ban và nổi hạch. Sốt, đau đầu, mệt mỏi thường xuất hiện 1- 4 ngày, sau khi phát ban thì sốt giảm, sốt nhẹ 38,5oC.Phát ban là dấu hiệu làm người ta để ý tới. Ban mọc lúc đầu ở trên đầu, mặt, rồi mọc khắp toàn thân, thường không tuần tự như sởi. Nốt ban có hình tròn hay bầu dục, đường kính chừng khoảng 1-2mm, các nốt có thể hợp thành từng mảng hay đứng riêng rẽ. Trong vòng 24 giờ ban mọc khắp người, chỉ sau 2-3 ngày là bay hết. Cần phân biệt với ban của sởi: Ban sởi sờ 10 mịn, mọc thứ tự từ trên đầu, mặt xuống, sau khi bay để lại các vảy như phấn rôm, trên da cú cỏc vằn màu sẫm. Nối hạch ở vùng xương chẩm, khuỷu tay, bẹn, cổ, sờ hơi đau. Hạch thường nổi trước phát ban, tồn tại vài ngày sau khi ban bay hết. Đau khớp hoặc đau khắp mình mẩy, hay gặp ở phụ nữ. Các khớp ngón tay, cổ tay, gối, cổ chân đau trong khi phát ban, sau đó không để lại di chứng [4], [24]. Rubella thai nghén thường có triệu chứng nhẹ hoặc không có triệu chứng. 1.7. CHẨN ĐOÁN Chẩn đoán nhiễm rubella dựa vào lõm sàng là rất khó khăn, hầu hết chẩn đoán đều dựa vào xét nghiệm cận lõm sàng. 1.7.1. Triệu chứng lâm sàng Sốt, nổi ban đỏ và nổi hạch là 3 triệu chứng điển hình của bệnh rubella. Tuy nhiên, những người có biểu hiện triệu chứng nhiễm rubella chiếm tỷ lệ 50 - 70% [4]. 1.7.2. Xét nghiệm Chẩn đoán thường được định lượng bằng huyết thanh IgG và IgM. Mẫu có thể đạt được sớm sau 2 tuần bị lây nhiễm và nếu cần thiết 4 tuần sau sẽ định lượng lại. Mẫu máu huyết thanh được xét nghiệm cả lúc nhiễm và sau khi nhiễm tăng gấp 4 lần hoặc cao nhất. Khi bị lây nhiễm cấp tính, nếu người có huyết thanh dương tính ở lần thử đầu tiên không có nguy cơ đến thai nhi. Kháng thể kháng rubella IgM có thể tìm thấy lần đầu nhiễm rubella và nhiễm lại rubella. Nhiễm lại rubella thường không có triệu chứng lâm sàng. Thường được chẩn đoán bằng xét nghiệm cận lâm sàng và ít nguy cơ lây nhiễm rubella đến thai nhi trong thời kỳ thai nghén. Chẩn đoán trước sinh thường được xác định bởi IgM trong mẫu máu thai nhi. Đạt được ở tuần thứ 22 hoặc muộn hơn. Sự có mặt kháng thể IgM 11 rubella trong máu thai nhi xác định được sự nhiễm rubella trong thời kỳ thai nghén, bởi vì IgM không qua hàng rào rau thai [4]. - HIT (Hemagglutinin Inhibition Test) là định lượng kháng thể rubella. Khả năng kháng thể kháng rubella để ức chế ngưng kết của hồng cầu trờn bề mặt hemagglutination của rubella hình thành cơ bản bài xét. Tỷ lệ kháng thể định lượng > 1:32 chứng tỏ bị nhiễm rubella [9]. - IgG: Sự nhận biết của một dạng rubella cụ thể - IgG được sử dụng như một dấu hiệu nhận biết của tiêm phòng rubella hoặc đã bị nhiễm bệnh. Xét nghiệm thường kiểm tra máu của mẹ và máu của thai nhi. Hạn chế không xác định mới nhiễm hoặc đã nhiễm rubella [9]. - IgM: Kháng thể IgM được phát hiện ra ở từng cá thể vừa bị nhiễm rubella hoặc vừa được tiêm phòng. Tuy nhiên, kháng thể Rubella IgM chỉ tồn tại trong vòng 1 năm hoặc dài hơn. Thường chỉ kiểm tra IgM khi bệnh nhân đã nhiễm rubella hoặc nghi ngờ bị nhiễm. IgM là dấu hiệu nhận biết của nhiễm rubella lần đầu hoặc tái nhiễm. Enzym miễn dịch gián tiếp có thể dẫn đến một số kết quả không đặc hiệu. Kết quả âm tính giả có thể xảy ra vì những phản ứng chéo nhau và yếu tố liên quan tới khớp, parvovirus, và mononucleosis [9]. - IgG Avidity: Sự trưởng thành của dạng rubella cụ thể - IgG Avidity xảy ra rất nhanh, chỉ trong vòng 2 tháng. Bởi vậy nó chỉ được sử dụng kết hợp với những xét nghiệm khác có sẵn trong phũng nghiờn cứu để xác định trạng thái nhiễm rubella [9], [9], [35], [43]. IgG avidity giúp phân biệt mới nhiễm và tái nhiễm. Mới nhiễm: chỉ số avidity thấp 1- 30% Tái nhiễm : chỉ số avidity cao > 60% 12 1.7.3. Chẩn đoán nhiễm bệnh từ mẹ. Chẩn đoán chính xác của nhiễm rubella cấp bước đầu ở sản phụ là rất quan trọng và đòi hỏi phải xét nghiệm huyết thanh, bởi vì một số trường hợp không có triệu chứng lâm sàng. Xét nghiệm huyết thanh ELISA để định lượng rubella IgG và IgM rất tiện lợi, nhạy bén và chính xác. Sự hiện diện của một ca nhiễm rubella được chẩn đoán bởi [12], [24]: - Tỉ lệ kháng thể rubella IgG giữa mẫu huyết thanh cấp và trong thời gian hồi phục tăng lên gấp 4 lần. - Kết quả dương tính sau thử nghiệm máu cho kháng thể rubella cụ thể IgM - Kết quả dương tính với rubella (sự cô lập của virus rubella trong mẫu lâm sàng từ bệnh nhân). Nghiên cứu mẫu máu tốt nhất là trong khoảng 7 đến 10 ngày sau khi nổi ban đỏ và nên được lặp lại 2 đến 3 tuần sau đó. Virus xuất phát từ đường mũi, máu, họng, nước tiểu, hoặc dịch não có thể dương tính trong khoảng từ 1 tuần đến 2 tuần sau khi xuất hiện ban đỏ [24]. 1.7.4. Chẩn đoán thai nhi bị lây nhiễm Có một vài báo cáo sự hữu ích của rubella cụ thể PCR trong CVS cho chẩn đoán trước sinh của nhiễm rubella trong tử cung. Ở trong 1 nghiên cứu, công nghệ này đã được chứng minh là tốt hơn xem xét mẫu nước ối. Bởi vì CVS được làm trong khoảng 10 đến 12 tuần mang thai, nó cho phép nhận định sớm hơn so với những mẫu khác, như là nước ối tại 14 đến 16 tuần hoặc máu của thai nhi lấy tại 18 đến 20 tuần [24]. Siêu âm chẩn đoán hội chứng rubella bẩm sinh rất khó. Dữ liệu sinh học có thể giúp đỡ cho chẩn đoán của thai chậm phát triển nhưng chúng không phải là một công cụ tốt cho chẩn đoán hội chứng rubella bẩm sinh khi gặp phải bất thường bẩm sinh. Bất kỳ thai nhi nào hiện diện với thai chậm phát 13 triển nên được cân nhắc với nhiễm bệnh virus bẩm sinh, bao gồm cả rubella [24]. 1.8. HỘI CHỨNG RUBELLA BẨM SINH Rubella bẩm sinh là một trong nhiều yếu tố gây ra thai bất thường nhất. Khi thai nhi bị lây nhiễm rubella, quan niệm chống lại sự lây nhiễm và ảnh hưởng lên sơ sinh đã được hiểu biết. Chỉ một nửa phụ nữ có tiền sử bị ban đỏ trong thời kỳ thai nghén ảnh hưởng đến sơ sinh. Hậu quả thai nhi bị lây nhiễm rất nặng nề [12]. Theo Miller và cộng sự (1982), phụ nữ mang thai bị lây nhiễm rubella và ban đỏ trong 12 tuần đầu tiên có 80% thai nhi bị lây nhiễm rubella. Vào tuần 13-14, tỷ lệ là 54%, vào giữa và cuối thai kỳ là 25% [29]. Khi tuổi thai tăng lên, ảnh hưởng thai nhi bị bất thường bẩm sinh giảm đi. Theo Reef và cộng sự (2000) [4], [34], hội chứng rubella bẩm sinh bao gồm 1 hoặc nhiều triệu chứng sau: - Khiếm khuyết về mắt, bao gồm đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp bẩm sinh. - Bệnh về tim bẩm sinh: bất thường ống động mạnh, hẹp động mạnh phổi ngoại biên. - Điếc cảm nhận thần kinh - khiếm khuyết phổ biến nhất. - Khiếm khuyết hệ thống thần kinh trung ương: nhỏ đầu, chậm phát triển trí tuệ, chậm phát triển tâm thần và viờm não màng não. - Viêm sắc tố võng mạc. - Ban xuất huyết. - Gan to và vàng da. - Bệnh tổn thương xương dài. 1.9. CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TRấN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM Theo Sucheta Doshi và cộng sự (2009), trước năm 2004, dịch bệnh sởi lớn nhất bựng phát sau khi vắcxin sởi được giới thiệu ở Georgia (năm 1966) là vào năm 1988 (với tỷ lệ là 36/100000). Năm cao nhất của rubella là vào 14 năm 1985 với tỉ lệ 110/100000. Trong những năm 2004- 2005, 8391 trường hợp sởi và 5151 trường hợp rubella được báo cáo. Trong số 358 trường hợp sởi nghi ngờ được xét nghiệm, 181 (51%) dương tính với kháng thể IgM sởi. Trong số 240 trường hợp rubella nghi ngờ được xét nghiệm, 50 (21%) dương tính với kháng thể IgM rubella. Trên 90% trường hợp bị sởi là những người sinh sau năm 1979, 90% trường hợp rubella là những người sinh sau năm 1987. Xấp xỉ 41% ca sởi và 88% trường hợp rubella là không tiêm phòng vắcxin [36]. Theo M.Carolina Danovaro – Holliday và cộng sự (2000) [28], tất cả 83 trường hợp mắc rubella đều không được tiêm chủng hoặc trong tình trạnh không rõ tiêm chủng và rơi vào 3 nhóm: Nhóm 1: 63% là người trẻ khoảng 26 tuổi (52 trường hợp), 83% trong số họ được sinh ra từ những nước châu Mỹ La tinh nơi chưa có thói quen tiêm chủng rubella. Họ thường làm việc tại các xí nghiệp đóng gói thịt hoặc làm công việc gia đình. Tỷ lệ bị nhiễm của những người làm việc tại các xí nghiệp là rất cao, 14.4 người trên 1000 người trong khi tỷ lệ những nơi khác là 0.19 trên 1000 người. Nhóm 2: 16 (19%) bao gồm cả 14 trẻ em trong đó 9 cháu nhỏ dưới 12 tháng tuổi và hai bố mẹ đều sinh ra tại Mỹ và không có gốc gác Tây Ban Nha đã bị nhiễm bệnh bởi tiếp xúc với các thiết bị chăm sóc, tỷ lệ 88.1 trên 1000 người. Nhóm 3: 15 (18%) trường hợp là những người trẻ tuổi khoảng 22 tuổi, những người sinh sống tại những nơi gần với nơi ở của những người làm việc tại các xí nghiệp đóng gói thịt. (R2 = 0.343; p < 0.001), 87% những người này được sinh ra tại Mỹ la tinh. Đối với phụ nữ mang thai, tỷ lệ lây bệnh là 13% trước đại dịch và 11% trong hoặc sau đại dịch. 6 trên 24 (25%) người phụ nữ nhạy cảm được thử đã dương tính với rubella IgM. 90.2% trẻ chưa đi học và 99.8% trẻ đang đến trường đã được tiêm chủng rubella. 15 Theo Miller và cộng sự (1982), nghiờn cứu trên 1000 phụ nữ bị nhiễm rubella ở các giai đoạn trong quá trình mang thai. 40% phụ nữ mang thai tiếp tục theo dõi, các trẻ sơ sinh được theo dõi về lâm sàng và miễn dịch. Phụ nữ mang lại bị lây nhiễm rubella và ban đỏ trong 12 tuần đầu tiờn cú 80% thai nhi bị lây nhiễm rubella. Vào tuần 13 - 14, tỷ lệ là 54%, vào giữa và cuối thai kỳ là 25. Cỏc chỏu bộ bị nhiễm bệnh được theo dõi 2 năm so sánh vúi cỏc chỏu đó thoỏt bệnh. Những khiếm khuyết rubella xảy ra ở những trẻ em bị lây nhiễm trước 11 tuần (bất thường về tim bẩm sinh và điếc) và 35% những người mắc bệnh tại 13- 16 tuần (điếc đơn thuần). Không có khiếm khuyết nào được tìm thấy ở 63 trẻ bị nhiễm sau 16 tuần [29]. Theo Lorraine Dontigny và cộng sự, khi sản phụ bị nhiễm trong khoảng 3 tháng đầu mang thai, tỉ lệ thai nhi bị nhiễm là gần 80%, giảm xuống 25% vào cuối 3 tháng giửa, tỉ lệ này lại tăng lên từ 35% tại 27 - 30 tuần đến gần 100% sau 36 tuần . Nguy cơ bị bất thường bẩm sinh đã được báo cáo lên tới 90% khi sản phụ bị nhiễm trước 11 tuần , 33% tại 13 - 14 tuần, 24% tại 15 - 16 tuần và 0% sau 16 tuần [24]. Bởi vậy, nguy cơ bị bất thường bẩm sinh sau khi sản phụ nhiễm bệnh bị giới hạn vào 16 tuần đầu tiên của thai nhi. Nguy cơ hội chứng rubella bẩm sinh thấp ở phụ nữ mang thai bị lây nhiễm sau 20 tuần và thai chậm phát triển dường như là hệ quả duy nhất của nhiễm bệnh trong 3 tháng cuối. Nhiễm bệnh trong khoảng thời gian thụ thai dường như không tăng nguy cơ hội chứng rubella bẩm sinh [24]. Theo Reef SE và cộng sự, từ năm 1990 đến năm 1999, 117 trường hợp của hội chứng rubella bẩm sinh đã được báo cáo. Trong số đó, 110 (94%) được xếp vào nhóm khẳng định và 7 (6%) được xếp vào nhóm có thể. Trong số 117 trẻ sơ sinh với hội chứng rubella bẩm sinh, 66 (56%) sinh ra trong khoảng thời gian từ năm 1990 đến năm 1991. Trong số đó 43 trường hợp xảy 16 ra trong 2 nhóm. 21 trẻ sơ sinh ở nhóm thứ nhất liên quan đến lần bựng phỏt dịch rubella đa quốc gia tại miền nam California năm 1989. Nhóm thứ 2 liên quan đến bựng phỏt dịch rubella giữa cộng đồng Amish ở Pennsylvania. Mỗi năm từ 1992 đến 1999, trung bình có 6 trẻ sơ sinh bị nhiễm hội chứng rubella bẩm sinh được sinh ra [33]. Mẹ của những trẻ sơ sinh bị nhiễm hội chứng rubella bẩm sinh thường trẻ, chủng tộc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha và sinh ra ở nước ngoài. Trong 113 người mẹ với độ tuổi đã được xác định, tuổi trung bình là 23 (kéo dài từ 15 đến 38 tuổi). Trong số 102 người mẹ với màu da và chủng tộc được xác định, 84 (82%) da trắng, 9 (9%) da đen và 5 (5%) là châu Á và những người ở đảo ngoài Thái Bình Dương. Trong số 115 người mẹ với chủng tộc được xác định, 57 (50%) là Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, trên cả nước Mỹ, 17% trẻ em được sinh ra thuộc chủng tộc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha. Kể từ năm 1997, 83% (20/24) tổng số trẻ sơ sinh bị nhiễm hội chứng rubella bẩm sinh được sinh bởi phụ nữ Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, và 21 trong số 23 người mẹ với quốc tịch được xác định không được sinh ra tại Hoa Kỳ. Những quốc gia mà người mẹ được sinh ra bao gồm Mexico (n = 13), Philipines (n = 2), Cộng hòa Đô mi nic (n=2), Columbia (n=1), Pakistan (n=1), Honduras (n=1), và Guyana (n=1). Chỉ có 1 trong số những người phụ nữ đó được tiêm vắc xin rubella trước khi sinh đứa trẻ bị nhiễm hội chứng rubella bẩm sinh [33]. Trong những năm đầu 1990, phần lớn những người mẹ ở trong tình huống có thể bị nhiễm bệnh ở Hoa Kỳ, tuy nhiên đến cuối thập niên đó, gần nửa những trường hợp nhiễm bệnh được báo cáo là du nhập từ nước ngoài về. Trong số 114 trường hợp với tình trạng nhập cảnh được xác định, 75% (86/114) được xếp vào loại bản xứ, có nghĩa là, ở trong tình huống có thể bị nhiễm bệnh ở Hoa Kỳ. Kể từ năm 1997, khi dữ liệu hoàn chỉnh về tình huống có thể bị nhiễm bệnh quốc gia sẵn sàng, 42% của những trường hợp nhiễm 17 hội chứng rubella bẩm sinh (10/24) là từ nước ngoài vào, 6 người mẹ (60%) bị nhiễm bệnh ở Mexico, và 1 người ở mỗi quốc gia: Philipines, Pakistan, Venezuela và Honduras [33]. Theo Amy Johnson và Brenda Ross (2007) [4], lây nhiễm ở thai nhi từ máu mẹ sẽ dẫn đến một trạng thái bị nhiễm bệnh mãn tính. Nguy cơ bất thường bẩm sinh lớn nhất ở thai nhi là ở trong 3 tháng đầu thai nghén. Có một vài báo cáo cho rằng nguy cơ nhiễm hội chứng rubella bẩm sinh là khoảng 90% khi người mẹ mang thai bị lây nhiễm trước 12 tuần. Nguy cơ giảm xuống 20% khi người mẹ bị lây nhiễm ở tuổi thai từ 12- 16 tuần. Tuy nhiên, sau 20 tuần, nguy cơ này giảm xuống đến tối thiểu. Nguy cơ ảnh hưởng đến những thệ thống cơ quan trong cơ thể có thể xảy ra. Những khiếm khuyết bẩm sinh bao gồm những khiếm khuyết ở mắt, ví dụ như hình thể (10%), mắt nhỏ và tăng nhãn áp, những bất thường về tim (10%-20%), đặc biệt là bất thường ống động mạch , bất thường động mạch phổi, khiếm khuyết ở van tim, điếc cảm nhận (60% - 70%), nóo bộ, chậm phát triển trí tuệ, không có khả năng hoạt động tinh tế. Có thể có tới 1/3 trẻ không có triệu chứng bất thường sau khi sinh nhưng có thể có một sô triệu chứng xuất hiện muộn như đái đường , u tuyến giáp và béo phì . Hội chứng rubella mở rộng (sa sút trí tuệ, đái đường type I) có thể phát triển muộn ở độ tuổi 20 hoặc 30 tuổi. Trẻ sơ sinh mang hội chứng rubella bẩm sinh có thể mang virus trong nhiều tháng và cần phải được cách ly với những đứa trẻ khác và những cá nhân miễn dịch thấp. Tại Việt Nam, Lê Diễm Hương và cộng sự nghiên cứu 256 bà mẹ đến khám và điều trị có tiền sử sản khoa bất thường cho thấy tỷ lệ IgG rubella (+) đến 75,54%, sẩy thai liên tiếp: 51,07%, thai chết lưu: 17,17%, dị tật bẩm sinh: 4,29%, vô sinh: 5,5%. Tác giả phân tích ở các bà mẹ IgG rubella (+) cho thấy, có thể nhiễm bệnh từ thời niên thiếu hoặc do lây nhiễm từ người có bệnh gần đây chưa được kiểm tra phát hiện [1]. 18 1.10. THÁI ĐỘ XỬ TRÍ - Nguy cơ phụ nữ mang thai bị nhiễm rubella là thấp. Tuy nhiên dựa trên tuổi thai và thời điểm bị lây nhiễm thai nhi có thể có nguy cơ cao bất thường bẩm sinh. Người mẹ bị nhiễm rubella trong 3 tháng đầu thời kỳ thai nghén đình chỉ thai nghén nên được thảo luận. Có thể thực hiện ngay lập tức hoặc sau khi khẳng định đã bị lây nhiễm [22]. - Nếu bị lây nhiễm trong thời kỳ thai nghén muộn, khẳng định thai nhi bị lây nhiễm nên cân nhắc, sức khoẻ và sự phát triển của thai nhi có thể được theo dõi nếu khẳng định hoặc nghi ngờ lây nhiễm rubella [22]. Sự quản lý phụ nữ mang thai trong tình huống có thể nhiễm bệnh rubella phải được cá nhân hóa và phụ thuộc vào thời điểm mang thai khi người đó ở trong tình huống có thể bị nhiễm bệnh và vào trạng thái miễn dịch của người đó. Xác nhận nhiễm bệnh rubella cấp ở phụ nữ mang thai thường là khó. Chẩn đoán lâm sàng không tin tưởng được vì một lượng lớn những trường trường hợp nhiễm bệnh là không có triệu chứng và biểu hiện lâm sàng rất giống những bệnh khác. Sơ đồ đưa ra hướng dẫn quản lý tình huống có thể nhiễm rubella của phụ nữ mang thai hoặc phụ nữ với những triệu chứng giống như rubella trong thời gian mang thai [24]. Nếu một phụ nữ đang mang thai xuất hiện những dấu hiệu hoặc triệu chứng của 1 căn bệnh rubella hoặc trong thời gian gần đó ở trong tình huống có thể nhiễm rubella, tuổi mang thai cần phải được xác định cùng với trạng thái miễn dịch của người ấy [24]: - Miễn dịch đã được xác định ≥ 12 tuần: Không cần kiểm tra gì thêm nữa. Hội chứng rubella bẩm sinh không được báo cáo sau khi tái nhiễm ở mẹ sau 12 tuần. - Miễn dịch đã được xác định ≤ 12 tuần mang thai: 19 Nếu những người phụ nữ ấy biểu lộ một sự tăng trưởng lớn của tỉ lệ kháng thể rubella IgG mà không có sự hiện diện của kháng thể IgM, họ nên được báo rằng khả năng tái nhiễm có rất thể. Nguy cơ của thai nhi bị nhiễm bẩm sinh sau khi mẹ bị tái nhiễm trong khoảng 3 tháng đầu tiên được ước tính vào khoảng 8% (95% CI 2-22%). Tư vấn phù hợp nên được cung cấp. - Không có miễn dịch hoặc không xác định được miễn dịch. + Tuổi thai ≤ 16 tuần: IgG và IgM cấp và chậm cần phải lấy (chẩn đoán mới nhiễm bệnh rubella cần được xét nghiệm huyết thanh cấp cho cả kháng thể IgG và IgM). Nhiễm bệnh cấp được chẩn đoán khi kháng thể IgM là dương tính. Khi kháng thể IgM âm tính hoặc không sẵn sàng, kiểm tra đôi huyết thanh cấp và huyết thanh chậm cho kháng thể IgG cần phải được làm. Trong khoảng thời gian mắc các bệnh giống rubella, mẫu cấp cần phải được lấy càng sớm càng tốt, kèm theo mẫu xét nghiệm chậm 2 đến 3 tuần sau nếu như mẫu IgM đầu tiên là âm tính. Khi có một tình huống có thể nhiễm bệnh bị nghi ngờ, mẫu cấp cần phải được lấy ngay, kèm theo một mẫu xét nghiệm chậm 4 đến 5 tuần sau. + Tuổi thai từ 16 đến 20 tuần: hội chứng rubella bẩm sinh ở tuổi thai từ 16 đến 20 tuần là rất hiếm (<1%) và có thể biểu hiện bởi bệnh điếc tai (thường nghiêm trọng) ở trẻ mới sinh. Tư vấn phù hợp cho phụ nữ không miễn dịch cần được cung cấp. + Tuổi thai > 20 tuần: một phụ nữ trong tình huống có thể nhiễm bệnh rubella hoặc có hiện diện của bệnh giống như Rubella sau 20 tuần mang thai cần phải được trấn an vì không có một nghiên cứu nào ghi lại hội chứng rubella bẩm sinh sau 20 tuần. + Khó khăn khi chẩn đoán - xuất hiện muộn với trạng thái miễn dịch không xác định: một phụ nữ có thai xuất hiện 5 tuần trở lên sau khi ở trong tình huống có những ban đỏ hoặc 4 tuần trở lên sau khi có những vết ban đỏ 20 là tình huống chẩn đoán tiến thoái lưỡng nan. Nếu IgG âm tính, bệnh nhân rõ ràng là có khả năng nhiễm bệnh rubella và không có bằng chứng của nhiễm bệnh trong thời gian gần đó. Nếu IgG dương tính, có bằng chứng của nhiễm bệnh trong thời gian gần đó. Như vậy sẽ khó xác định ngày nhiễm bệnh và nguy cơ nhiễm bệnh của thai nhi, tuy nhiên một kháng thể ở mức độ thấp gợi ý nhiễm bệnh xa hơn. Xét nghiệm kháng thể IgM hoặc định lượng lại kháng thể IgG để xác định mức độ tăng hay giảm có thể được cân nhắc. 1.11. ĐIỀU TRỊ VÀ TIÊM PHÒNG Điều trị nhiễm rubella cấp rất được ủng hộ. Nhìn chung khả năng chữa bệnh ở phụ nữ mang thai nhiễm rubella là rất tốt. Không có dữ liệu nào ủng hộ việc sử dụng miễn dịch ở phụ nữ mang thai với nhiễm bệnh cấp để loại trừ phản ứng của thai nhi với bệnh. Những trung tâm quản lý dịch bệnh khuyến cáo sử dụng với phụ nữ ở tình huống có thể nhiễm rubella và từ chối phá thai [24]. Vắc xin rubella có hiệu quả đầu tiên được giới thiệu vào năm 1969. Duy nhất 1 liều vắc xin sẽ dẫn đến kháng thể có thể đo đạc được ở 95% những người nghi ngờ nhiễm bệnh. Mức độ kháng thể giữ nguyên trong vòng 18 năm ở hơn 90% những người được tiêm vắc xin. Thất bại bước đầu của vắc xin rubella xuất hiện ở ít hơn 5% những người được miễn dịch. Mặc dự tỏi nhiễm có thể xảy ra ở phụ nữ mang thai đã miễn dịch, những trường hợp tái nhiễm đó chỉ dẫn đến 8% nguy cơ hội chứng rubella bẩm sinh trong 3 tháng đầu thai nghén [24]. Vắc xin rubella thường lành tính. Những phản ứng phụ của vắc xin, mặc dù rất hiếm, bao gồm viêm khớp, đau khớp, mẩn đỏ, nổi hạch và sốt. Cường độ của viêm khớp và đau khớp cấp liên quan đến vắc xin ở phụ nữ không miễn dịch là 5% mỗi bệnh. Tuy nhiên, không có bằng chứng nào cho thấy tăng nguy cơ của sự xuất hiện viêm khớp mãn tính hoặc tình trạng thần