Tài liệu Nghiên cứu tình trạng di căn hạch gác bằng dược chất phóng xạ làm cơ sở xác định phương pháp phẫu thuật ung thư vú giai đoạn i, iia

1 ĐĂĂT VẤN ĐÊ Ung thư vú là ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thư đối với phụ nữ tại nhiều quốc gia trên thế giới. Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và một số tỉnh thành trong nhiều năm, tỷ lệ mắc ung thư vú theo tuổi năm 2000 là 17,4/100.000 dân . Sau đó đã nhanh chóng tăng lên 29,9/100.000 vào năm 2010 . Tỷ lệ mắc mới ung thư vú bắt đầu tăng nhanh từ độ tuổi 30 - 34 tuổi. Tỷ lệ ung thư vú ghi nhận được ở giai đoạn sớm (giai đoạn I và II) chiếm 35,8% . Điều trị ung thư vú bao gồm nhiều mô thức: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, nội tiết và điều trị đích. Trong đó điều trị phẫu thuật được coi là phương pháp điều trị ban đầu và quan trọng của căn bệnh này. Nạo vét hạch nách là chỉ định kinh điển trong điều trị phẫu thuật ung thư vú. Việc nạo vét hạch triệt căn gây nguy cơ phù bạch huyết cánh tay cao, nguy cơ này tăng tỷ lệ thuận với mức độ vét hạch và có tia xạ kèm theo. Những biến chứng khác cũng hay gặp khi nạo vét hạch nách bao gồm: hội chứng thần kinh cảm giác, giảm hoặc mất vận động cánh tay vét hạch. Để làm giảm các biến chứng do phẫu thuật vét hạch nách triệt căn gây nên, việc nghiên cứu xem xét lại chỉ định vét hạch nách đối với ung thư vú giai đoạn sớm là cần thiết. Như vậy sẽ có khoảng 65% bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm không cần vét hạch nách nếu biết được hạch nách không di căn, đây là điều trăn trở của các nhà ung thư để nghiên cứu hạch gác ra đời. Khái niệm hạch gác nhận được sự đồng thuận cao là: “Hạch gác là một hoặc một số hạch đầu tiên tiếp nhận dẫn lưu bạch huyết hoặc di căn ung thư từ khối u vú đến”. Khoảng gần 20 năm trở lại đây, nhiều tác giả như Giuliano, Krag, Veronesi đã nghiên cứu sinh thiết hạch gác làm căn cứ để đánh giá tình trạng di căn hạch nách và đề ra chỉ định vét hạch nách phù hợp đối với ung thư 2 vú giai đoạn sớm , . Albertini (1996), Veronesi (1997) và Solorzano (2001) đã tiến hành tiêm dược chất phóng xạ 99mTc, chụp hình hạch gác đánh dấu vị trí trên da và sử dụng đầu dò gamma probe trong mổ để phát hiện hạch gác qua đo độ tập trung dược chất phóng xạ (điểm nóng phóng xạ) và sinh thiết hạch , , . Căn cứ vào kết quả xét nghiệm sinh thiết tức thì hạch gác để đưa ra chỉ định can thiệp đối với hạch nách: nếu hạch gác di căn thì chỉ định vét hạch nách triệt căn, nếu hạch gác chưa di căn thì chỉ cắt tuyến vú đơn thuần, không vét hạch nách. Kết quả nghiên cứu đã làm giảm hẳn các biến chứng do vét hạch nách gây ra trong khi thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ không thay đổi. Hội nghị ung thư vú Saint Gallen 2003 đã đồng thuận thông qua kĩ thuật này . Tại Việt Nam, Trần Văn Thiệp sử dụng xanh methylene xác định hạch gác, Lê Hồng Quang (2012) dùng phối hợp xanh methylene và đồng vị phóng xạ cũng cho những kết quả khả quan. Xuất phát từ những yêu cầu thực tiễn lâm sàng, để nâng cao chất lượng chẩn đoán và điều trị ngoại khoa đối với ung thư vú giai đoạn sớm, giảm thiểu tối đa các biến chứng do phẫu thuật vét hạch nách gây ra, nâng cao chất lượng sống cả về chức năng và thẩm mỹ đối với các bệnh nhân bị ung thư vú giai đoạn sớm, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu tình trạng di căn hạch gác bằng dược chất phóng xạ làm cơ sở xác định phương pháp phẫu thuật ung thư vú giai đoạn I, IIa”. Nhằm các mục tiêu sau: 1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học ung thư vú giai đoạn sớm (I, IIa). 2. Nghiên cứu vai trò và đánh giá kết quả xác định hạch gác bằng dược chất phóng xạ 99m Tc trong phẫu thuật điều trị ung thư vú giai đoạn sớm (I, IIa) tại Bệnh viện Ung bướu Hà Nội. 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. GIẢI PHẪU, SINH LÝ VÀ HỆ BẠCH HUYẾT CỦA TUYẾN VÚ 1.1.1. Giải phẫu tuyến vú Tuyến vú nằm trên cân cơ ngực lớn của thành ngực, chiều dọc trải dài từ ngang xương sườn 2 hoặc 3 xuống tới xương sườn 6 hoặc 7, chiều ngang từ bờ xương ức ở phía trong đến đường nách giữa ở phía ngoài (hình 1.2). Mặt sau tuyến vú có lớp mỡ giúp nó dễ dàng trượt trên bề mặt của cân cơ ngực lớn. Phía trước tuyến vú có cân xơ ngay sát dưới da gọi là dây chằng Cooper. Một phần mô tuyến vú có thể kéo dài đến tận vùng nách trước, có khi vào tận trong nách được gọi là đuôi nách (Spence) . Hình 1.1. Vị trí giải phẫu tuyến vú * Nguồn: theo Jatoi I. và CS. (2006) . Cơ ngực lớn liên quan chặt chẽ với tuyến vú, nó xuất phát từ xương đòn và từ phần sụn của xương ức và xương sườn, khi nó chạy ngang ra ngoài. Cơ ngực bé nằm sâu dưới cơ ngực lớn, xuất phát từ đầu trong xương sườn 3 đến 5 và bám vào mỏm quạ của xương bả vai. Cơ ngực bé là mốc giải phẫu quan trọng để phân nhóm các hạch bạch huyết vùng nách. Phần tư dưới ngoài của tuyến vú nằm trên cơ răng trước. Tất cả những cơ này ngăn cách tuyến vú với thành trước khung sườn lồng ngực. 4 Tuyến vú bao gồm 15 đến 20 thùy không đều, không độc lập với nhau tạo thành. Giữa các thùy được ngăn cách với nhau bởi các vách liên kết, mỗi thùy được tạo nên bởi nhiều tiểu thùy, mỗi tiểu thùy lại được tạo nên bởi những nang tròn hoặc dài. Khoảng 2, 3 nang tuyến đổ chung vào nhánh cuối cùng của ống bài xuất trong tiểu thùy. Các ống này sẽ đổ vào các nhánh gian tiểu thùy và tập hợp lại thành các ống lớn hơn. Cuối cùng các ống của tất cả các thùy sẽ đổ vào núm vú qua ống dẫn sữa (Hình 1.2). Hình 1.2. Cấu trúc tuyến vú phụ nữ độ tuổi sinh sản * Nguồn: theo Jatoi I. và CS. (2006) . 1.1.2. Mạch máu, thần kinh của vú + Động mạch: Các động mạch chính cung cấp máu cho tuyến vú là các nhánh của động mạch vú ngoài và các nhánh xiên của động mạch vú trong. Động mạch vú ngoài phát sinh từ động mạch nách, chạy xuống dưới dọc theo bờ ngoài của cơ ngực lớn, tưới máu cho tuyến vú. Động mạch vú trong phát sinh từ đoạn thứ nhất của động mạch dưới đòn và chạy xuống phía sau phần sụn của những xương sườn đầu tiên, dọc mé ngoài xương ức. Các nhánh phát sinh trong các khoảng liên sườn 1 – 4, xuyên qua cơ ngực lớn và đến mặt sâu của tuyến vú dọc theo bờ trong của tuyến vú. Một phần nhỏ máu được cung cấp từ nhánh cơ ngực của động mạch cùng vai - ngực và từ các động mạch liên sườn (Hình 1.3). 5 Hình 1.3. Động mạch cấp máu tuyến vú * Nguồn: theo Jatoi I. và CS. (2006) . +Tĩnh mạch: Tĩnh mạch vú được chia thành 2 hệ thống: nông và sâu. Các tĩnh mạch nông nằm ngay phía dưới cân mạc nông tạo thành mạng tĩnh mạch Haller, mạng tĩnh mạch nông này chảy vào mạng tĩnh mạch sâu rồi đổ về tĩnh mạch vú trong, tĩnh mạch vú ngoài, tĩnh mạch cùng vai. Các tĩnh mạch nông 2 vú thông nối với nhau. Các tĩnh mạch sâu thường chạy song hành với động mạch rồi đổ vào các tĩnh mạch vú trong, tĩnh mạch nách, tĩnh mạch dưới đòn và hệ tĩnh mạch đơn thông qua các tĩnh mạch liên sườn. Các tĩnh mạch nông và sâu thông nối với nhau xuyên qua tuyến vú. 6 Hệ thống tĩnh mạch tuyến vú đóng vai trò quan trọng đối với di căn ung thư qua đường máu. Do các tĩnh mạch liên sườn thông nối với các tĩnh mạch sống nên ung thư có thể di căn tới xương mà không qua hệ mạch phổi. + Thần kinh Đám rối thần kinh cổ nông chi phối cho vú: - Nhánh thần kinh trên đòn - Nhánh xiên của dây liên sườn Nhánh thần kinh bì cánh tay trong của đám rối thần kinh cánh tay chi phối phần nửa ngoài vú. Các nhánh nhỏ của dây thần kinh liên sườn thứ 2 đến thứ 6 chi phối phần nửa trong của vú. Việc bảo tồn các dây thần kinh ngực giữa và thần kinh ngực dài là hết sức quan trọng trong quá trình phẫu thuật. 1.1.3. Sinh lý tuyến vú + Các Hormon liên quan hoạt động tuyến vú Tuyến vú là mô đích của hệ tuyến yên - buồng trứng và phụ thuộc vào tình trạng chức năng của nó. Hoạt động của tuyến vú được điều hoà bởi nhiều hormon như estrogen, hormone kích thích thể vàng (Luteinizing hormone LH) và hormone kích thích nang trứng (follicle-stimulating hormone -FSH) có vai trò quyết định đến hình thái và chức năng của tuyến vú. + Oestrogen - Làm phát triển các tuyến sữa và mô đệm của vú, khiến vú nở nang - Estrogen cũng làm tăng sắc tố ở quầng vú, tuy nhiên hiện tượng này xảy ra rõ hơn trong lần mang thai đầu tiên. + Progesteron - Làm phát triển ống dẫn sữa - Hiệp đồng với estrogen làm phát triển toàn diện vú. 7 Ở những người trẻ tuổi, tuyến vú chủ yếu được tạo bởi tổ chức đệm có nhiều sợi xơ và hệ thống các ống tuyến vú được lát bởi tổ chức biểu mô tuyến. Ở lứa tuổi dậy thì, sự phát triển của hệ thống hormone đã kích thích sự trưởng thành của cơ quan sinh dục. Ở trong tuyến vú, quá trình này kích thích làm tăng sự đào thải tổ chức mỡ, hình thành những ống tuyến mới nhờ sự phân nhánh và kéo dài hệ thống các ống tuyến và hình thành những đơn vị tiểu thuỳ đầu tiên. Quá trình này đòi hỏi sự phát triển và phân chia tế bào dưới sự kiểm soát của các hormone oestrogen, progesteron, các hormone vỏ thượng thận, hormone tuyến yên tác động lên quá trình dinh dưỡng qua sự tác động của các hormone như insulin và các hormone tuyến giáp. Các yếu tố tăng trưởng cục bộ bao gồm yếu tố tăng trưởng biểu mô, yếu tố này có khả năng thay thế cho oestrogen như là một yếu tố phát triển tuyến vú. + Sinh lý tiết sữa của tuyến vú. Khi mang thai, các tổ chức đệm có chứa những sợi, xơ sẽ giảm đi để góp phần điều tiết cho sự tăng sản của các đơn vị tiểu thuỳ. Sự hình thành nhiều chùm nang hoặc những tiểu thuỳ mới được gọi là tình trạng rối loạn phát triển trong thời kỳ có thai. Quá trình này chịu ảnh hưởng rất nhiều của nồng độ tăng cao trong máu của các hormone oestrogen và progesteron. Sau khi sinh, do có tình trạng giảm đột ngột nồng độ của các hormone rau thai trong máu và liên tục có nồng độ prolactin cao trong máu là các yếu tố cần thiết để kích thích sự tiết sữa . Ở thời kỳ tiền mãn kinh, có thể có những rối loạn của chu kỳ kinh nguyệt. Các rối loạn về chu kỳ kinh nguyệt ở thời kỳ tiền mãn kinh có thể kích thích hình thành nhiều nhân nhỏ có tính chất sinh lý ở vú và bệnh nhân thường than phiền là bị đau vú ngay ở những năm tháng đầu tiên của thời kỳ tiền mãn kinh. 8 1.1.4. Hệ thống bạch mạch của tuyến vú Năm 2001, Tanis đã đưa ra kết quả nghiên cứu về giải phẫu hệ bạch huyết của tuyến vú. Tác giả có đề cập đến một số nghiên cứu đã được báo cáo trước đó. Lần đầu tiên, hệ thống bạch huyết của tuyến vú được xác định bằng cách tiêm thủy ngân qua núm vú vào ống dẫn sữa của tử thi một phụ nữ có thai, đã phát hiện ra hai đường dẫn lưu bạch huyết của tuyến vú: đường ngoài và đường trong. Đường ngoài dẫn bạch huyết từ núm vú, da và các ống dẫn sữa đến các hạch bạch huyết ở nách. Đường trong dẫn bạch huyết từ mặt sau của tuyến vú đi xuyên qua các cơ ngực và cơ liên sườn. Trong các khoang liên sườn, các mạch bạch huyết này sẽ tiếp nối với các đám rối bạch huyết từ gan và cơ hoành trước khi đổ vào tĩnh mạch và chuỗi hạch vú trong cùng bên. Nghiên cứu khác, đã đưa ra sơ đồ dẫn lưu bạch huyết của tuyến vú nhờ kết quả sử dụng chất mầu dầu để nhuộm các mạch bạch huyết. Hiện nay, sơ đồ này vẫn được sử dụng trong cuốn sách giải phẫu nổi tiếngGray’s Anatomy – Hình 1.4 . Vào những năm 1950, Turner-Warwick sử dụng phương pháp tiêm đồng vị phóng xạ vàng (Au198) vào mô vú để nghiên cứu hệ thống bạch huyết của vú . Kết quả nghiên cứu cho thấy: hạch nách cùng bên thu nhận trên 75% bạch huyết của vú và bạch huyết từ khối u dẫn thẳng đến hạch nách mà không qua đám rối dưới quầng vú. Gần đây, nhiều tác giả dựa trên các nghiên cứu sử dụng chụp đồng vị phóng xạ ủng hộ quan điểm cho rằng bạch huyết từ khối u được dẫn thẳng đến hạch vùng mà không qua đám rối dưới quầng vú. Nghiên cứu của các tác giả Hultborn, Vendrell-Torné và TurnerWarwick cho thấy: bên cạnh con đường chính đến hạch nách còn có những đường dẫn lưu bạch huyết xuất phát từ hai nửa trong và ngoài của tuyến vú đến chuỗi hạch vú trong , , . 9 Các đường dẫn lưu bạch huyết khác ít phổ biến hơn: - Đi qua hạch bạch huyết trung gian như hạch liên cơ ngực (hạch Rotter - Grossman) hoặc hạch trong tuyến vú (hạch Cruikshank - Gerota) trên đường đến nách hoặc vú trong. - Đường dẫn lưu bạch huyết trực tiếp từ mô vú đến hạch thượng đòn. - Bạch huyết sau xương ức đến chuỗi hạch vú trong đối bên. - Dẫn lưu bạch huyết dưới da đến hạch nách đối bên trong trường hợp đường bạch huyết cùng bên bị tắc do phẫu thuật, do u hay do tia xạ. - Bạch huyết có thể được dẫn lưu ra phía sau qua chuỗi vú trong để đến gan. Các hạch bạch huyết cơ liên sườn sau nhận bạch huyết của vú ở một số ít bệnh nhân. Các tác giả trên thế giới đều thừa nhận là dẫn lưu bạch huyết từ vú có thể đổ vào hạch tại nhiều vị trí khác nhau. Nách là nơi đến chính của dẫn lưu bạch huyết vú. Nhiều tác giả còn chưa thống nhất về đường đi và cách thức lưu chuyển bạch huyết giữa mô vú và hạch. Hiện vẫn tồn tại hai quan điểm gần như trái ngược về dòng lưu chuyển của bạch huyết tuyến vú: - Tác giả gần đây như Borgstein cho rằng bạch huyết vú đều tập trung ở đám rối dưới quầng vú trước khi đổ vào nách. - Turner-Warwick và sau này là Tanis lại cho rằng bạch huyết chạy trong mô vú và đổ trực tiếp vào vùng nách , . Các tác giả đều đưa ra lý lẽ và dẫn chứng cho quan điểm của mình, tuy nhiên điều khá rõ ràng là đám rối bạch huyết dưới quầng vú có liên hệ chặt chẽ với toàn bộ hệ bạch huyết của tuyến vú. 10 Hình 1.4. Sơ đồ hệ bạch huyết của vú theo mặt cắt ngang a - bạch huyết núm vú; b - đám rối bạch huyết dưới quầng vú; c - bạch huyết quầng vú; d - các thân ống góp bạch huyết chạy dọc theo các ống dẫn sữa; e - xoang ống dẫn sữa; f - ống dẫn sữa; g - hạch trong tuyến vú; h - bạch huyết bề mặt da; i - đám rối bạch huyết dưới da; j - hạch vú trong; k - động mạch vú trong; l - tĩnh mạch vú trong; m - xương ức; n - cơ liên sườn trong; o - cơ liên sườn ngoài; p - cơ ngực lớn; q - cơ ngực bé; r - u vú; s - hạch liên cơ ngực; t - cơ răng trước; u - hạch nách. *Nguồn: theo Tanis P.J. và CS. (2001). Các mạch bạch huyết: Hệ thống bạch mạch của vú rất phong phú có thể chia thành hai hệ thống bạch huyết trong và ngoài vú. 11 - Hệ thống bạch mạch trong vú: được gọi là bạch mạch sâu. Nguyên ủy là các ống bạch mạch tiểu thùy tập trung lại dần đổ vào các bạch mạch chạy theo các ống dẫn sữa, tới quầng vú. Bạch mạch nông dày đặc, nằm ngay sát dưới da và quầng vú. Hệ thống bạch mạch vú liên kết với bạch mạch ở nách, dưới da vùng thành bụng trên, cơ hoành trong cơ ngực và đối bên. - Hệ thống bạch mạch ngoài vú: Ra khỏi vú, các bạch mạch tập trung lại đổ vào các đường chính, gồm có: Đường nách: các ống nách đi từ bờ ngoài của vú, vòng qua bờ trước cơ ngực lớn, đổ vào mạch trong nách và hạch nách. Từ các chuỗi ngoài, bạch huyết theo đường này đi vào các hạch ở hố nách và đổ vào các hạch hố thượng đòn. Đường vú trong: các bạch mạch xuyên từ mặt sau tuyến vú, qua cơ ngực lớn và các khoang liên sườn vào phía trong, đổ vào hệ thống hạch vú trong. Đường thượng đòn trực tiếp: dẫn lưu bạch huyết từ phần trên của vú đến thẳng hạch thượng đòn. Đường nách đối bên: đi từ vú qua trước xương ức vào hệ bạch mạch của vú đối bên. Đường phía dưới: dẫn lưu bạch huyết xuống mô dưới da trên cơ thẳng bụng. Đường bạch huyết trong cơ: bắt đầu từ quầng vú, chạy trong cơ ngực và đổ vào vùng hạch thượng đòn. Dòng chảy bạch huyết từ các mạch bạch huyết trong vú và dưới da sâu hướng tới trung tâm và tới các hạch bạch huyết vùng nách và vú trong. Ước tính, chỉ có khoảng 3% lượng bạch huyết từ vú chảy tới chuỗi hạch vú trong, trong khi 97% chảy tới chuỗi hạch nách. Đám rối bạch huyết dưới biểu mô hoặc đám rối bạch huyết nách của vú hoà vào hệ bạch huyết dưới biểu mô của 12 toàn bộ bề mặt cơ thể. Các mạch bạch huyết không có van này sẽ nối với các mạch bạch huyết dưới da và hợp với đám rối dưới quầng vú Sappey . + Hạch lympho vùng vú: Có rất nhiều nghiên cứu phân loại giải phẫu các hạch lympho nách, thường chia như sau: - Nhóm hạch vú trong (cùng bên): nhận bạch huyết từ nửa trong và quầng vú, theo đường bạch huyết vú trong. Nhóm này gồm 6-8 hạch nằm dọc theo động mạch vú trong, tương ứng với các khoang liên sườn 1, 2 và 3. - Hạch Rotter (hay hạch trong cơ): nằm giữa cơ ngực lớn và cơ ngực bé, nhận bạch huyết từ quầng vú dẫn về các hạch trung tâm hoặc hạ đòn. - Hạch vùng nách: các nhà giải phẫu chia làm 7 nhóm hạch như sau: nhóm hạch cơ ngực, nhóm dưới xương vai, nhóm hạch trung tâm, nhóm tĩnh mạch nách, nhóm đỉnh, nhóm hạ đòn, nhóm hạch thượng đòn. Nhóm hạ đòn: nhận bạch huyết trực tiếp hoặc gián tiếp từ tất cả các nhóm hạch khác nhau của nách (Hình 1.5). Hình 1.5. Sơ đồ dẫn lưu bạch huyết của tuyến vú *Nguồn: theo Standring S. (2008) . 13 + Sự phân chia tầng hạch: được ứng dụng nhiều nhất trong phẫu thuật Hố nách hình tháp, có 4 thành, đáy ở dưới, đỉnh ở phía trên, nằm tương ứng giữa xương đòn. Theo các nhà phẫu thuật về vú, trong mối liên quan với cơ ngực bé, chia hạch vùng nách ra 3 tầng: - Tầng I: gồm tất cả các hạch nằm bên ngoài hoặc dưới bờ dưới của cơ ngực bé. Tầng này gồm có hạch vú ngoài, nhóm vai và nhóm tĩnh mạch nách. - Tầng II: gồm những hạch nằm sau cơ ngực bé, bao gồm hạch trung tâm và hạch Rotter. - Tầng III: còn gọi là nhóm hạch hạ đòn, gồm những hạch nằm phía trên bờ trên cơ ngực bé tới đường giữa (Hình 1.6). Hình 1.6. Các tầng hạch nách * Nguồn: theo Jatoi I. và CS. (2006) . 1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ VÚ 1.2.1. Đặc điểm dịch tễ Theo số liệu ghi nhận ung thư năm châu mới nhất, năm 2012 ung thư vú là căn bệnh ác tính hay gặp nhất ở phụ nữ trên thế giới với 1.600.000 ca mới được chẩn đoán. Tỷ suất mắc mới khác nhau gần gấp bốn lần giữa các vùng trên thế giới, từ 27 trên 100.000 trong trung phi và đông á đến 96 ở tây âu . 14 Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội, TP Hồ Chí Minh và một số tỉnh thành trong nhiều năm, tỷ lệ mắc ung thư vú theo tuổi năm 2000 là 17,4/100.000 dân . Sau đó đã nhanh chóng tăng lên 29,9/100.000 vào năm 2010 . Tỷ lệ mắc mới ung thư vú bắt đầu tăng nhanh từ độ tuổi 30 - 34 tuổi. Tỷ lệ ung thư vú ghi nhận được ở giai đoạn sớm (giai đoạn I và II) chiếm 35,8% . 1.2.2. Các yếu tố nguy cơ Việc nghiên cứu các yếu tố nguy cơ có ý nghĩa quan trọng trong việc phòng và phát hiện sớm ung thư . Các yếu tố có nguy cơ cao trong bệnh sinh của ung thư vú đều có liên quan mật thiết với một trong ba yếu tố: nội tiết, môi trường và di truyền. + Các yếu tố nguy cơ liên quan đến nội tiết Oestrogen, progestin, prolactin và androgen là những hormone tham gia vào sự thay đổi các tế bào biểu mô tuyến vú trong quá trình sinh lý cũng như sinh bệnh học. Oestrogen thúc đẩy sự phát triển và hoạt động tăng sinh của hệ thống ống tuyến, làm tăng nguy cơ ung thư vú do việc kích thích tăng sinh các tế bào chưa biệt hóa. Những người có hormone sinh dục cao thể hiện bằng kinh nguyệt sớm, mãn kinh muộn, nguy cơ ung thư vú cao. Sự phát hiện ra các thụ cảm thể với oestrogen và progesteron trên bề mặt tế bào tuyến vú và ý nghĩa của chúng trong tiên lượng ung thư vú là những bằng chứng chứng minh cho mối liên quan mật thiết giữa bệnh sinh ung thư vú và nội tiết. - Tuổi: Tuổi là yếu tố quan trọng để xác định nguy cơ mắc ung thư vú, bởi vì những biến đổi về nội tiết có liên quan chặt chẽ với tuổi. Thống kê của nhiều tác giả trên thế giới cho thấy lứa tuổi hay mắc ung thư vú nhất ở phụ nữ các nước phát triển từ 50 - 59 tuổi, tức là tương đương với thời kỳ tiền mãn kinh và mãn kinh. 15 - Tiền sử kinh nguyệt và sinh sản Sinh con lần đầu sau 30 tuổi có nguy cơ cao hơn sinh con lần đầu trước 18 tuổi. Các bệnh nhân có kinh sớm trước 12 tuổi có nguy cơ cao hơn nhóm có kinh sau 13 tuổi. - Hormone tránh thai Người ta ước tính rằng nguy cơ phát triển ung thư vú tăng từ 2 đến 3 lần khi sử dụng oestrogen trên 10 năm đổi với những phụ nữ đã cắt buồng trứng. Nghiên cứu của Miller và cộng sự cũng gợi ý rằng steroid tránh thai kéo dài sẽ làm tăng nguy cơ phát triển ung thư vú. + Môi trường và chế độ ăn uống Tia phóng xạ làm tăng nguy cơ ung thư vú tiềm tàng sau tiếp xúc từ 10 – 15 năm ở những phụ nữ có bệnh vú từ trước. Chế độ ăn nghèo vitamin A có thể làm tăng nguy cơ ung thư vú do thiếu tác dụng gây biệt hoá của sinh tố này trên mô tuyến vú. + Di truyền Yếu tố di truyền trong bệnh sinh ung thư vú đã được công nhận từ lâu, chiếm tỉ lệ khoảng 15% các trường hợp ung thư vú. - Gen ung thư vú 1 (BRCA1) BRCA là viết tắt của gen ung thư vú nhạy cảm (Breast Cancer Susceptibility Gene). BRCA1 nằm trên nhiễm sắc thể 17 đôi 12 và 21. Bình thường BRCA1 là gen ức chế tạo u, có vai trò trong sửa chữa ADN. Người ta còn tìm thấy gen liên quan đến ung thư buồng trứng. Một nghiên cứu gợi ý rằng gen BRCA1 rất dễ bị tổn thương. Đột biến BRCA1 chiếm khoảng 71% trong các đột biến gen và nguy cơ ung thư vú trong số này là 62%. Phụ nữ ung thư vú có đột biến gen BRCA1 thì nguy cơ phát triển ung thư vú đối bên là 64% và nguy cơ ung thư buồng trứng là 44% đến 63% . 16 Một điều đáng chú ý là BRCA1 biểu hiện ở tuổi trẻ hơn và giai đoạn thấp hơn. Bệnh thường biểu hiện ở tỷ lệ tăng sinh cao, độ mô học cao và thường có dị bội thể. Tỷ lệ tái phát cũng thấp hơn ở những bệnh nhân này. Ung thư biểu mô thể tủy là loại hay gặp nhất trong những bệnh nhân đột biến gen BRCA1. - Gen ung thư vú 2 (BRCA2) Được phân lập vào năm 1995, BRCA2 nằm trên nhiễm sắc thể 13 chiếm khoảng 35% đến 40% ung thư vú mang tính di truyền. Tỷ lệ ung thư biểu mô ống nhỏ, tiểu thùy cao hơn trong số những bệnh nhân bị ung thư liên quan đến đột biến gen này. Nguy cơ gây ung thư buồng trứng của gen này thấp hơn so với BRCA1. Nguy cơ gây ung thư vú của BRCA2 chiếm khoảng 60% đến 65% ở tuổi 70, 83% đến 87% ở tuổi 80 . - Gen p53 P53 là gen ức chế tạo u nằm trên nhiễm sắc thể 17, được phát hiện vào năm 1990 như là một nguyên nhân quan trọng trong những hội chứng nguyên nhân gia đình. Đột biến gen p53 gây hậu quả ác tính ở rất nhiều tế bào đích và các cơ quan. Đột biến gen này được tìm thấy khoảng 24% - 30% trong ung thư vú . Những bệnh nhân ung thư vú có đột biến gen p53 hay gặp ở người trẻ, có độ mô học cao, thụ thể nội tiết âm tính, nhìn chung có tiên lượng xấu . - Tiền sử gia đình Phụ nữ có tiền sử gia đình có người bị ung thư vú đều tăng nguy cơ mắc bệnh này. Phần lớn, các ung thư vú đều có đột biến gen. Yếu tố nguy cơ liên quan chỉ có ý nghĩa khi chẩn đoán ung thư ở thể hệ thứ nhất như mẹ, con gái, chị em gái. Phụ nữ có mẹ hoặc chị hoặc em gái bị ung thư vú trước tuổi 40 có nguy cơ phát triển ung thư vú tăng gấp 2 lần. Trong trường hợp cả mẹ và chị (em gái) bị ung thư vú tỷ lệ sẽ tăng lên 2,5 lần. Nguy cơ ung thư vú giảm nếu người mẹ phụ nữ đó ở tuổi cao tại thời điểm được chẩn đoán ung thư vú . 17 1.2.3. Phân loai giai đoạn ung thư vú Giai đoạn được phân ra làm 2 loại gồm: + Chẩn đoán giai đoạn trước mổ: gồm khám lâm sàng, chọc tế bào học kim nhỏ (FNA), chụp tuyến vú (mammography). + Chẩn đoán giai đoạn sau mổ theo giải phẫu bệnh: Đánh giá giai đoạn trước mổ của ung thư vú theo AJCC 2009 U nguyên phát (T) TX U nguyên phát không thể đánh giá được T0 Không có bằng chứng về u nguyên phát Tis Carcinom tại chỗ Tis (DCIS) Carcinom ống tại chỗ Tis (LCIS) Carcinom thuỳ tại chỗ Tis (Paget) Bệnh Paget của núm vú, không có u T1 U có kích thước ≤ 2 cm tính theo chiều lớn nhất T1mic Vi xâm nhập ≤ 0,1 cm tính theo chiều lớn nhất T1a U từ trên 0,1 cm đến 0,5 cm tính theo chiều lớn nhất T1b U từ trên 0,5 cm đến1 cm tính theo chiều lớn nhất T1c U từ trên 1 cm đến 2 cm tính theo chiều lớn nhất T2 U từ trên 2 cm đến 5 cm tính theo chiều lớn nhất T3 U trên 5 cm tính theo chiều lớn nhất T4 U với bất kì kích thước nào nhưng có xâm lấn trực tiếp vào T4a T4b thành ngực, da, ung thư vú thể viêm U xâm lấn thành ngực, không tính cơ ngực U gây phù da (sần da cam), loét da hoặc có nhân vệ tinh trên da vú cùng bên Gồm cả T4a và T4b Ung thư vú thể viêm T4c T4d Hạch vùng (N) NX Hạch vùng không thể đánh giá được (VD: đã bị lấy bỏ N0 N1 N2 trước đó) Không có di căn hạch vùng Di căn hạch nách cùng bên di động Di căn hạch nách cùng bên dính hoặc cố định hoặc di căn hạch vú trong rõ ràng trên lâm sàng mà không có biểu hiện 18 di căn hạch nách trên lâm sàng N2a Di căn hạch nách cùng bên dính nhau hoặc cố định vào các N2b cấu trúc xung quanh Di căn hạch vú trong cùng bên rõ trên lâm sàng mà không có bằng chứng di căn hạch nách trên lâm sàng Di căn hạch hạ đòn cùng bên hoặc di căn hạch vú trong N3 cùng bên rõ trên lâm sàng kèm theo di căn hạch nách trên lâm sàng hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc N3a N3b N3c Di căn xa (M) MX M0 M1 không kèm theo di căn hạch vú trong Di căn hạch hạ đòn và hạch nách cùng bên Di căn hạch vú trong và hạch nách cùng bên Di căn hạch thượng đòn cùng bên Không thể đánh giá được di căn xa Không có di căn xa Có di căn xa *Nguồn: theo AJCC. (2009) . Chẩn đoán giai đoạn sau mổ của ung thư vú theo AJCC 2009 U nguyên phát (T) TX U nguyên phát không thể đánh giá được T0 Không có bằng chứng về u nguyên phát Tis Carcinom tại chỗ Tis (DCIS) Carcinom ống tại chỗ 19 Tis (LCIS) Carcinom thuỳ tại chỗ Tis (Paget) Bệnh Paget của núm vú, không có u pT1 U có kích thước ≤ 2 cm tính theo chiều lớn nhất pT1mic Vi xâm nhập ≤ 0,1 cm tính theo chiều lớn nhất pT1a U từ trên 0,1 cm đến 0,5 cm tính theo chiều lớn nhất pT1b U từ trên 0,5 cm đến1 cm tính theo chiều lớn nhất pT1c U từ trên 1 cm đến 2 cm tính theo chiều lớn nhất pT2 U từ trên 2 cm đến 5 cm tính theo chiều lớn nhất pT3 U trên 5 cm tính theo chiều lớn nhất pT4 U với bất kì kích thước nào nhưng có xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, da, ung thư vú thể viêm pT4a U xâm lấn thành ngực, không tính cơ ngực pT4b U gây phù da (sần da cam), loét da hoặc có nhân vệ tinh trên da vú cùng bên pT4c Gồm cả T4a và T4b pT4d Ung thư vú thể viêm Hạch vùng (pN) pNX Hạch vùng không thể đánh giá được pN0 Không di căn hạch về mô bệnh học, không có xét nghiệm thêm về các tế bào u biệt lập pN0 (i-) Không di căn hạch về mô bệnh học, nhuộm hoá mô âm tính 20 pN0 (i+) pN0 (mol-) pN0 (mol+) pN1 pN1mi pN1a pN1b pN1c pN2 pN2a pN2b pN3 pN3a pN3b pN3c Di căn xa (M) pMX pM0 pM1 Giai đoạn bệnh Không di căn hạch về mô bệnh học, nhuộm hoá mô dương tính nhưng không có đám tế bào nào >0,2 mm Không di căn hạch về mô bệnh học, xét nghiêm phân tử âm tính Không di căn hạch về mô bệnh học, xét nghiêm phân tử dương tính Di căn vào 1 đến 3 hạch nách và/hoặc hạch vú trong không thấy rõ trên lâm sàng nhưng sinh thiết hạch gác vú trong cho thấy vi di căn Vi di căn > 0,2 mm nhưng không quá 2 mm Di căn vào 1 đến 3 hạch nách Hạch vú trong không thấy rõ trên lâm sàng nhưng sinh thiết hạch gác vú trong cho thấy vi di căn Di căn vào 1 đến 3 hạch nách kèm theo hạch vú trong không thấy rõ trên lâm sàng nhưng sinh thiết hạch gác vú trong cho thấy vi di căn Di căn vào 4 đến 9 hạch nách, hoặc có di căn hạch vú trong rõ trên lâm sàng mà không kèm theo di căn hạch nách Di căn vào 4 đến 9 hạch nách Di căn hạch vú trong rõ trên lâm sàng mà không kèm theo di căn hạch nách Di căn hạch nách từ 10 hạch trở lên, hoặc di căn hạch hạ đòn, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên rõ trên lâm sàng kèm theo di căn hạch nách, hoặc di căn trên 3 hạch nách kèm theo vi di căn hạch vú trong, hoặc di căn hạch thượng đòn cùng bên Di căn hạch nách từ 10 hạch trở lên, hoặc di căn hạch hạ đòn cùng bên Di căn hạch vú trong cùng bên rõ trên lâm sàng kèm theo di căn hạch nách, hoặc di căn trên 3 hạch nách kèm theo vi di căn hạch vú trong Di căn hạch thượng đòn cùng bên Không thể đánh giá được di căn xa Không có di căn xa Có di căn xa Giai đoạn T N M 0 Tis No Mo I T1 No Mo