Tài liệu Nghiên cứu thăm dò tổng hợp propacetamol hydroclorid

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ VĂN THỐNG NGHIÊN CỨU THĂM DÒ TỔNG HỢP PROPACETAMOL HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGÔ VĂN THỐNG NGHIÊN CỨU THĂM DÒ TỔNG HỢP PROPACETAMOL HYDROCLORID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: DS. Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng, đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới DS. Nguyễn Văn Giang cùng với PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện chủ nhiệm bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội, đã tận tình hướng dẫn giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. Cảm ơn DS. Phạm Thị Hiền, CN. Phan Tiến Thành cùng các bạn đang làm thực nghiệm tại Phòng Tổng hợp Hóa dược đã giúp đỡ tôi tìm tài liệu, chỉ dẫn thao tác thực nghiệm giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm đề tài tại Bộ môn. Tôi cũng xin cảm ơn các thầy cô bộ môn Công nghiệp Dược cùng các thầy cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong 5 năm vừa qua. Cuối cùng tôi xin cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ, khích lệ tôi trong thời gian qua. Hà Nội, ngày 21 tháng 05 năm 2013. Sinh viên Ngô Văn Thống MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 2 1.1. Tổng quan về propacetamol hydroclorid ............................................. 2 1.1.1. Công thức cấu tạo, công thức phân tử.................................................... 2 1.1.2. Tính chất lý hóa ...................................................................................... 2 1.1.3. Các phương pháp định tính, định lượng theo BP 2010 .......................... 3 1.1.4. Dược động học, cơ chế tác dụng, tác dụng và công dụng ..................... 3 1.1.5. Ưu và nhược điểm khi sử dụng propacetamol........................................ 5 1.2. Đôi nét về tiền thuốc (prodrug).............................................................. 5 1.2.1. Khái niệm................................................................................................ 6 1.2.2. Mục đích của tiền thuốc.......................................................................... 6 1.2.2.1. Tiền thuốc cải thiện độ thấm qua màng/khả năng vận chuyển qua màng .................................................................................................... 6 1.2.2.2. Tiền thuốc kéo dài tác dụng ................................................................. 7 1.2.2.3. Tiền thuốc làm thay đổi độ tan trong nước.......................................... 8 1.2.2.4. Tiền thuốc làm tăng độ bền hóa học, giảm chuyển hóa ...................... 9 1.2.2.5. Tiền thuốc để đưa thuốc đến đích tác dụng ....................................... 10 1.2.2.6. Tiền thuốc làm giảm độc tính và tác dụng phụ ................................. 10 1.2.2.7. Tiền thuốc cải thiện mùi vị ................................................................ 10 1.3. Phƣơng pháp tổng hợp propacetamol hydroclorid từ paracetamol 11 1.3.1. Tổng hợp tác nhân acyl hóa monocloroacetyl clorid .......................... 11 1.3.2. Các phương pháp tổng hơp propacetamol hydroclorid với tác nhân acyl hóa-monocloroacetyl clorid. ............................................................... 11 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................................................ 16 2.1. Dụng cụ, hóa chất và phƣơng pháp nghiên cứu ................................. 16 2.1.1. Dụng cụ, hóa chất ................................................................................. 16 2.1.2. Nội dung nghiên cứu ............................................................................ 17 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu...................................................................... 18 2.1.3.1. Tổng hợp hóa học và kiểm tra độ tinh khiết ..................................... 18 2.1.3.2. Xác định cấu trúc .............................................................................. 18 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................. 20 3.1. Kết quả và thực nghiệm........................................................................ 20 3.1.1. Giai đoạn 1 ........................................................................................... 20 3.1.2. Giai đoạn 2 ........................................................................................... 20 3.1.3. Giai đoạn 3 ........................................................................................... 26 3.1.4. Giai đoạn 4 ........................................................................................... 27 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết........................................................................... 30 3.3. Xác định cấu trúc các chất tổng hợp ....................................................... 30 3.3.1. Kết quả phân tích phổ của PAPC ......................................................... 30 3.3.2. Kết quả phân tích phổ của propacetamol ............................................. 33 3.4. Bàn luận ................................................................................................. 35 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................... 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BP 2010 : British Pharmacopoeia 2010 DEA : Diethylamin DMSO : Dimethyl sunfoxid Gly : Glycin IR : Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) MP : Methylpresnisolon MS : Phổ khối lượng (Mass spectroscopy) PAPC : p-acetamidophenyl monocloroacetat Rf : Hệ số lưu giữ (retension factor) tonc : Nhiệt độ nóng chảy TEA : Triethylamin THF : Tetrahydrofuran TLC : Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography) 1 : Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H nuclear H-NMR magnetic resonance) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Dụng cụ được sử dụng trong khóa luận 16 Bảng 2.2 Nguyên liệu dung môi được sử dụng trong khóa luận 17 Bảng 3.1 Khảo sát tỷ lệ mol giữa PAPC: monocloroacetic đến hiệu suất 22 Bảng 3.2 Khảo sát tỷ lệ mol giữa PAPC: DEA đến hiệu suất phản ứng 26 Bảng 3.3 Rf và tonc của paracetamol và các chất tổng hợp được 30 Bảng 3.4 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của PAPC 31 Bảng 3.5 Kết quả phân tích phổ khối lượng của PAPC 31 Bảng 3.6 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của PAPC Bảng 3.7 32 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của propacetamol hydroclorid 33 Bảng 3.8 Kết quả phân tích phổ khối lượng của propacetamol base 33 Bảng 3.9 Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của propacetamol hydroclorid 34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1.1 Tiền thuốc ester của enalaprilat 6 Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của levodopa 7 Hình 1.3 Tiền thuốc tạo tác dụng kéo dài của ampicillin 8 Hình 1.4 Tiền thuốc của 6-mercaptopurin 8 Hình 1.5 Tiền thuốc của albendazol 9 Hình 1.6 Tiền thuốc của carbamazepin 9 Hình 1.7 Tiền thuốc của dexamethason 9 Hình 1.8 Tiền thuốc của paracetamol 9 Hình 1.9 Tiền thuốc hectacillin của ampicillin 9 Hình 1.10 Mepredex, tiền thuốc gắn dextran của methylprednisolon 10 Hình 1.11 Carbecitabin tiền thuốc của 5-fluorouracil 10 Hình 1.12 Tiền thuốc của chloramphenicol 11 Hình 3.1 Sắc ký lớp mỏng paracetamol (trái) và PAPC (phải) 21 Hình 3.2 Biểu đồ khảo sát tỷ lệ mol pracetamol/monocloroacetic 22 Hình 3.4 Biểu đồ khảo sát tỷ lệ mol PAPC/DEA 27 Hình 3.3 Sắc ký lớp mỏng sản phẩm paracetamol (trái), PAPC (giữa), propacetamol hydroclorid (phải) 28 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 1.1 Tính chất hóa học của propacetamol 3 Sơ đồ 1.2 Sự thủy phân của propacetamol bởi esterase 4 Sơ đồ 1.3 Tổng hợp monocloroacetyl clorid 11 Sơ đồ 1.4 Tổng hợp propacetamol hydroclorid 12 Sơ đồ 1.5 Tổng hợp propacetamol hydroclorid 13 Sơ đồ 1.6 Tổng hợp monocloroacetyl clorid theo nghiên cứu trong nước 14 Sơ đồ 1.7 Tổng hợp p-acetamidophenyl monocloroacetat 14 Sơ đồ 1.8 Tổng hợp propacetamol hydroclorid 14 Sơ đồ 1.9 Tổng hợp tác nhân anhydrid acid hỗn tạp 15 Sơ đồ 3.1 Tổng hợp tác nhân acyl hóa anhydrid acid hỗn tạp 20 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp p-acetamidophenyl monocloroacetat 20 Sơ đồ 3.3 Quy trình tổng hợp PAPC trong K2CO3/aceton 23 Sơ đồ 3.4 Quy trình tổng hợp PAPC trong NaOH 10% 23 Sơ đồ 3.5 Quy trình tổng hợp PAPC 25 Sơ đồ 3.6 Tổng hợp propacetamol base 26 Sơ đồ 3.7 Quy trình tổng hợp propacetamol hydroclorid 27 Sơ đồ 3.8 Quy trình tổng hợp propacetamol hydroclorid 29 Sơ đồ 3.9 Cơ chế phản ứng acyl hóa 35 Sơ đồ 3.10 Phản ứng N-acyl hóa 36 Sơ đồ 3.11 Cơ chế xúc tác của KI 36 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với sự phát triển của xã hội hiện nay thì mô hình bệnh tật cũng ngày càng trở nên phức tạp. Khi mà người dân đang ngày càng sử dụng thuốc nhiều hơn thì đi cùng với nó là nguy cơ về tác dụng phụ và độc tính của thuốc ngày càng tăng cao. Thiết kế tiền thuốc đang là một trong lĩnh vực thu hút được nhiều sự quan tâm của các nhà tổng hợp hóa dược trong và ngoài nước. Việc thay đổi các thông số vật lý, hóa lý sẽ giúp tăng hiệu quả điều trị đồng thời giảm tác dụng phụ và độc tính của thuốc. Trên thế giới hiện nay, paracetamol là thuốc giảm đau, hạ sốt đang được dùng rất phổ biến do thuốc an toàn, hiệu quả và dung nạp tốt [20]. Trong những trường hợp cấp tính, bệnh nhân hôn mê, chấn thương nặng hoặc phẫu thuật…thuốc tiêm paracetamol sẽ là lựa chọn cho các bác sĩ để giảm nhanh chóng các triệu chứng trên. Nhưng do ít tan và dễ bị thủy phân trong nước nên paracetamol gặp rất nhiều hạn chế trong việc bào chế dưới dạng thuốc tiêm. Chính vì những nhược điểm như vậy, tiền thuốc propacetamol hydrochlorid đã được điều chế và đã đưa vào sử dụng rất rộng rãi dưới dạng bột pha tiêm đáp ứng nhu cầu sử dụng ngày càng đa dạng của xã hội. Với vai trò to lớn của propacetamol hydroclorid trong thực tế điều trị do đó chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu thăm dò tổng hợp propacetamol hydroclorid” với mục tiêu sau: Nghiên cứu xây dựng, tổng hợp propacetamol hydroclorid ở quy mô phòng thí nghiệm. 2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về propacetamol hydroclorid 1.1.1. Công thức cấu tạo, công thức phân tử KLPT: 300,8 đvC CTPT: C14 H21ClN2O3 - Tên khoa học: 4-(Acetylamino)phenyl (diethylamino)acetat hydroclorid. - Tên gọi khác: + N, N-diethylglycin 4-(acetylamino)phenyl ester hydroclorid. + Propacetamol hydroclorid. - Thành phần C: 55,91% H: 6,99% Cl: 11,81% N: 9,32% O: 15.97% 1.1.2. Tính chất lý hóa  Tính chất lý học: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng. Tan tự do trong nước, ít tan trong ethanol, thực tế không tan trong aceton.  Tính chất hóa học Hóa tính của propacetamol là do có nhóm ester nối với nhân thơm, nhóm chức acetamid, N bậc 3 và nhân thơm. - Dễ bị thủy phân tạo paracetamol. - N bậc ba tạo tủa vàng với acid picric. - Cho kết tủa trắng với Ag+ của ion Cl-. - Nhân thơm hấp thụ ánh sáng tử ngoại có thể dùng để định tính và định lượng. - Thủy phân trong môi trường HCl tạo 4-aminophenol, sản phẩm thủy phân tác dụng với FeCl3 cho phức màu hồng và tạo tủa màu tím với thuốc thử kalibicromat [2,12]. 3 Phức màu hồng Sơ đồ 1.1. Tính chất hóa học của propacetamol 1.1.3. Các phương pháp định tính, định lượng theo BP 2010  Định tính a. Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của propacetamol chuẩn. b. Cho phản ứng của ion clorid.  Định lượng: Phương pháp định lượng trong môi trường khan. Chuẩn độ bằng acid percloric trong môi trường acid acetic khan và anhydrid acetic, phát hiện điểm tương đương bằng chỉ thị đo thế. 1ml acid pecloric 0,1M tương đương với 30,08 mg propacetamol hydroclorid. Hàm lượng đạt từ 98,0% -102,0% tính theo chế phẩm khan [12]. 1.1.4. Dược động học, cơ chế tác dụng, tác dụng và công dụng  Dƣợc động học Propacetamol là một tiền chất của paracetamol. Khi vào máu chất này được thủy phân nhanh chóng bởi các enzym esterase trong huyết tương và giải phóng ra paracetamol [20]. Paracetamol chuyển hóa chủ yếu qua gan và thải trừ qua thận. Thải trừ qua thận chủ yếu ở dạng liên hợp với acid glucuronic và sulfat, dưới 5% ở dạng không đổi. Chuyển hóa ở cytocrom P450 tại gan tạo N-acetyl benzoquinonimin là chất trung gian, chất này tiếp tục liên hợp với nhóm sulfydrid của glutathion để tạo ra chất không còn hoạt tính. Nếu dung liều cao sẽ tạo ra nhiều N-acetyl benzoquinonimin làm cạn kiệt glutathion gan khi đó N-acetyl benzoquinonimin sẽ phản ứng với nhóm sulfydrid của protein gan gây tổn thương gan, hoại tử gan không hồi phục [9,19].  Tác dụng và cơ chế 4 Sơ đồ 1.2. Sự thủy phân của propacetamol bởi esterase Tác dụng dược lý của propacetamol cũng chính là tác dụng dược lý của paracetamol. Paracetamol có tác dụng hạ sốt, giảm đau không có tác dụng chống viêm. Hạ sốt khi cơ thể bị sốt do bất kỳ nguyên nhân nào, thuốc không gây hạ nhiệt ở người bình thường, không làm thay đổi cân bằng acid-base, không gây kích ứng tiêu hóa, không chống kết tập tiểu cầu [9]. Ở liều điều trị sau khi tiêm thuốc propacetamol hydroclorid có thể gây đau tại chỗ tiêm, làm hạ huyết áp 15 phút đầu [10,14]. Khi dùng liều cao có thể gây buồn nôn, nôn, chán ăn, đau bụng [8].  Chỉ định - Giảm đau trong các trường hợp: ung thư, đặc biệt trong giai đoạn hậu phẫu. - Điều trị triệu chứng sốt trong các bệnh nhiễm trùng, bệnh ác tính, khi các đường dùng khác (nhất là đường uống) không thích hợp. - Cần được thay thế ngay khi có thể dùng paracetamol bằng đường uống [8,20].  Liều lƣợng 1g propacetamol sau khi thủy phân bởi esterase giải phóng ra 0,5g paracetamol. Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch trực tiếp dung dịch propacetamol trong 1-2 phút hoặc tiêm truyền tĩnh mạch 125ml dung dịch đẳng trương glucose 5% hoặc NaCl 0,9% trong 15phút. Khoảng cách các lần dùng phải các nhau ít nhất 4h [25]. Chỉ định cho người lớn và trẻ em ≥ 17kg. Trẻ em: 20-30mg/kg/1lần, không vượt quá liều tối đa là 120mg/kg/ngày tương đương 60mg/kg/ngày paracetamol [19]. Người lớn: 1-2g, 2 đến 4 lần/ngày, không dùng quá 6g/ngày, ngoại lệ có trường hợp lên đến 8g/ngày. Đối với những người suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 10ml/phút) khoảng cách giữa hai lần dùng tối thiểu là 8h [8,19]. 5  Chống chỉ định Tuyệt đối - Mẫn cảm với propacetamol và các thành phần của thuốc, đặc biệt là N,Ndiethylglycin do thuốc giải phóng [11]. - Nghi ngờ có dị ứng với propacetamol, nhất là những nhân viên y tế tiếp xúc với thuốc có xuất hiện dị ứng [10]. - Suy tế bào gan. Tương đối - Có thai 3 tháng đầu [7, 8].  Chú ý đề phòng và thận trọng - Đã có báo cáo xuất hiện eczema ở các nhân viên y tế sau khi pha chế thuốc tiêm này, do vậy cần phải đeo găng tay khi pha thuốc hoặc sử dụng hệ thống bơm hút thuốc. - Không để người có tiền sử eczema thao tác pha thuốc, tiếp xúc với thuốc [10]. 1.1.5. Ưu và nhược điểm khi sử dụng propacetamol Ưu điểm: - Tác dụng nhanh mạnh, kiểm soát được nồng độ trong máu hơn so với các đường dùng khác, thuận tiện cho bác sỹ khi cần giảm đau nhanh. - Ổn định về mặt hóa học, không bị ảnh hưởng bởi các tá dược so với thuốc tiêm paracetamol. Nhược điểm: Ngoài các tác dụng không mong muốn của paracetamol, còn có thêm một số nhược điểm khác của thuốc như: - Gây dị ứng ở các nhân viên y tế khi pha chế thuốc tiêm tiếp xúc với propacetamol [10]. - Tác dụng phụ khác: chóng mặt, đau bụng, buồn nôn, tăng huyết áp 15 phút ngay sau khi tiêm, đau tại chỗ tiêm [20,8,16]. 1.2. Đôi nét về tiền thuốc (prodrug) 6 Vào năm 1958, khái niệm về tiền thuốc (prodrug) đã được Adrien Alberlt đưa ra. Ông đã đề xuất các phương pháp tiếp cận có thể được sử dụng để thay đổi một số thuốc tính nhất định hay làm giảm độc tính của thuốc. Nhưng mãi đến cuối năm 1970 các nghiên cứu về tiền thuốc mới thực sự bắt đầu phát triển. Trong những năm 2001-2002, 14% thuốc mới đã được phê duyệt trên toàn thế giới là tiền thuốc. Đến ngày nay tiền thuốc đang là một trong những lĩnh vực mà các nhà nghiên cứu và phát triển thuốc mới quan tâm [17,21,23]. 1.2.1. Khái niệm Tiền thuốc (prodrug) là những hợp chất mà bản thân không có tác dụng dược lý hoặc có tác dụng rất yếu in vitro nhưng vào trong cơ thể nó chuyển thành chất có hoạt tính [5,23]. 1.2.2. Mục đích của tiền thuốc 1.2.2.1. Tiền thuốc cải thiện độ thấm qua màng/khả năng vận chuyển qua màng a. Chuyển thuốc thành dạng ester và amid Đối với những nhóm thuốc có các nhóm chức phân cực hoặc dễ bị ion hóa như nhóm hydroxyl, nhóm amin, nhóm carboxylic thường có độ thấm qua màng kém. Vì vậy chuyển tạm thời các nhóm chức này sang dạng ester hoặc amid là những giải pháp hiệu quả để cải thiện độ thấm của thuốc qua màng sau đó sẽ bị thủy phân bằng các enzym esterase hoặc amidase không đặc hiệu để tạo ra thuốc có tác dụng. VD: enalapril và enalaprilat; cefuroxim và cefuroxim acetil; beclomethason và beclomethason dipropionat. Enalaprilat Enalapril Hình 1.1. Tiền thuốc ester của enalaprilat b. Thiết kế tiền thuốc cải thiện sự vận chuyển thuốc qua màng 7 Một ví dụ kinh điển của loại tiền thuốc này là levodopa (tiền thuốc của dopamin) dùng điều trị Parkinson. Do bản chất quá phân cực của dopamin nên thuốc không hấp thu qua được đường tiêu hóa, cũng như khi dùng đường tiêm để thấm qua được hàng rào máu não. - Levodopa khi vào máu bị decarboxyl hóa tạo thành dopamin nhờ enzym Laminoacid thơm decarboxylase. - Levodopa được vận chuyển qua hàng rào máu não nhờ hệ vận chuyển tích cực Laminoacid. Tuy nhiên, để hạn chế sự phân hủy sớm của levodopa ở ngoại vi, một trong hai thuốc ức chế enzym này là carbidopa và benserazid luôn được sử dụng đồng thời với levodopa. Não L-aminoacid thơm decarboxylase ở não Hệ vận chuyển tích cực (Hàng rào máu não) L-aminoacid Ngoại vi L-aminoacid thơm decarboxylase ngoại vi Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của Levodopa 1.2.2.2. Tiền thuốc kéo dài tác dụng Các loại tiền thuốc này giúp giảm được tần số sử dụng, giảm được tác dụng phụ và độc tính. Phương pháp hay dùng nhất là tạo các ester hoặc amid có mạch alkyl dài từ 3 đến 10 carbon vì vậy thuốc phải có các nhóm chức như OH, NH2 hay COOH. VD: Bacampicillin, Testosterol propionat, tolmentin glycin, haloperidol decanoat là một trong rất nhiều tiền thuốc thuộc loại này. 8 Bacampicillin Ampicillin Hình 1.3. Tiền thuốc tạo tác dụng kéo dài của Ampicillin Tuy nhiên cũng có những tiền thuốc kéo dài tác dụng không thuộc dạng ester hay amid, có thể gắn thêm nhóm –CH3 hoặc tạo cầu nối -S-… VD: Azathioprin là tiền thuốc kéo dài tác dụng của 6-mecaptopurin Azathioprin 6-mercaptopurin Hình 1.4. Tiền thuốc của 6-mercaptopurin 1.2.2.3. Tiền thuốc làm thay đổi độ tan trong nước Các tiền thuốc thường được bào chế để thuận lợi cho việc bào chế thuốc tiêm, thuốc nhỏ mắt. Các nhóm chức hay được sử dụng để tạo tiền thuốc làm tăng độ tan vẫn là các nhóm -OH, -NH2 và -COOH. Với nhóm -OH chức này có thể tạo dạng ester với acid amin, dạng muối phosphat hay dẫn chất succinat [3]. Hoặc có thể tạo một số nhóm chức đặc biệt làm tăng độ tan như: =S=O…, tạo liên kết với amin để tạo muối tan với HCl, HBr.. VD: Metronidazol và metronidazol N,N-dimethylglycinat, albendazol và albendazol sulfoxid, carbamazepin và N-gly-carbamazepin, paracetamol và propacetamol hydroclorid. [24]. Albendazol Albendazol sunfoxid Hình 1.5. Tiền thuốc của albendazol 9 Carbamazepin N-gly-carbamazepin Hình 1.6. Tiền thuốc của carbamazepin Dexamethason Dexamethason phosphate dinatri Hình 1.7. Tiền thuốc của dexamethason Paracetamol Propacetamol hydroclorid Hình 1.8. Tiền thuốc của paracetamol 1.2.2.4. Tiền thuốc làm tăng độ bền hóa học, giảm chuyển hóa VD: Ampicillin Hectacillin Hình 1.9. Tiền thuốc hectacillin của ampicillin 10 Trong hetacillin nhóm amin đã được khóa để ngăn cản sự tấn công vào vòng βlactam dẫn đến mở vòng này và làm mất hoạt tính của ampicillin. Vào cơ thể hetacillin phân hủy dần dần giải phóng ampicillin và aceton. 1.2.2.5. Tiền thuốc để đưa thuốc đến đích tác dụng Tiền thuốc loại này thường được thiết kế bằng cách tạo phức hợp với một chất mang phù hợp. Chất mang được hấp thu chọn lọc bởi tế bào hay vi sinh vật gây bệnh. VD: Mepredex là một tiền thuốc của methylprenisolon được thiết kế để đưa thuốc chọn lọc đến đại tràng dùng để điều trị viêm đại tràng mãn tính. Hình 1.10. Mepredex, tiền thuốc gắn dextran của methylprednisolon 1.2.2.6. Tiền thuốc làm giảm độc tính và tác dụng phụ Các loại tiền thuốc làm tăng độ thấm qua màng, đưa thuốc chọn lọc đến đích tác dụng, tiền thuốc có tác dụng kéo dài, tiền thuốc làm tăng độ bền của thuốc đều có vai trò làm giảm độc tính và tác dụng phụ của thuốc [5]. Carbecitabin là một tiền thuốc của 5-fluorouracil dùng điều trị ung thư. Carbetabin có độc tính trên đường tiêu hóa thấp hơn so với 5-fluorouracil [22]. Carbecitabin 5-fluorouracil Hình 1.11. Carbecitabin tiền thuốc của 5-fluorouracil 1.2.2.7. Tiền thuốc cải thiện mùi vị Một số thuốc có mùi vị khó chịu gây ra những khó khăn khi sử dụng và làm giảm hiệu quả. VD: 11 Cloramphenicol (vị đắng) Cloramphenicol palmitat (Không đắng) Hình 1.12. Tiền thuốc của chloramphenicol 1.3. Phƣơng pháp tổng hợp propacetamol hydroclorid từ paracetamol 1.3.1. Tổng hợp tác nhân acyl hóa monocloroacetyl clorid Monocloroacetyl clorid được tổng hợp trực tiếp từ thionyl clorid hay phosphor clorid và acid monocloroacetic khan. Sơ đồ 1.3. Tổng hợp monocloroacetyl clorid Tổng hợp bằng phương pháp (1) thu được sản phẩm tinh khiết hơn do tạo thành SO2 và HCl được loại đi dễ dàng ở trạng thái khí [1]. 1.3.2. Các phương pháp tổng hơp propacetamol hydroclorid với tác nhân acyl hóa-monocloroacetyl clorid. a. Phương pháp 1: Theo Tang Linh và cộng sự tổng hợp năm 1990. - Sơ đồ: