Nghiên cứu quy trình tổng hợp Clopidogrel

  • Số trang: 64 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 46 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

B ộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược - HÀ NỘI ____ KIM THỊ THÙY DUYÊN NGHIÊN c ú tr QUI TRÌNH TỔNG HỢP CLOPIDOGREL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ Người hướng dẫn: 1. TS. Vũ Tran Anh 2. TS. Nguyễn Văn Tài Nơi thực hiện: ỈGioa Hóa thực vật -Viện Dược Liệu Thời gian thực hiện : 10/2010 - 05/2011 HÀ N Ộ I-2011 1'RIJỦNG ĐH DUỢC HẦ N Ộ Ĩ Ngàv ..Sù., tnánạ Số ĐKCB;... x .ú .,. ỉUị Thrombin (+ ) Fibrinogen -> Fibrin V Kết tập tiểu cầu và hình thành cục máu đông Sơ đồ 1; Cơ chế đông máu Nguyên nhân gây huyết khối: Có 3 nguyên nhân chính gây nên tình trạng huyết khối: + Thay đổi lưu lượng dòng: Chủ yếu là giảm lưu lượng dòng + Tổn thương nội mạc: Như xơ vữa động mạch + Tăng đông máu quá mức: Có thể do di truyền hay mắc phải - Hậu quả của huyết khối: Có thể gây tình trạng thuyên tắc (tắc mạch) do cục máu đông di chuyển, đọng lại trong thành mạch, có thể gây nguy hiểm khi di chuyển đến tim, gan, phổi. 1.1.2. Các nhóm thuốc chống kết tập tiểu cầu: Các nhóm thuốc chống kết tập tiểu cầu được phân loại dựa trên đích tác dụng của chúng, bao gồm: - Thuốc ức chế glycoprotein Ilb/IIIa: Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban - Thuốc ức chế gắn ADP vào receptor của nó trên màng tiểu cầu: Clopidogrel, Ticlodipin - Thuốc ức chế thromboxan A2: Aspirin 1.2. Tổng quan về Clopidogrel 1.2.1. Cẩu trúc hóa học và tính chất lý hóa [9] Clopidogrel có công thức hóa học là C 16H 16CINO2S, trọng lượng phân tử 321,82g/mol. Tên khoa học: (±)-methyl-2-(2-clorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[3,2c]pyridin-5(4H)-yl) acetat Công thức cấu tạo: C 0 0 CH 3 Clopidogrel tồn tại dưới hai dạng đồng phân đối quang là (S)-(+)clopidogrel và (R)-(-)-clopidogrel. Clopidogrel dạng base tự do ở dạng dầu, kém bền, khó tinh chế và khó bào chế hơn dạng muối của nó là Clopidogrel bisulphat. Vì vậy, hiện nay hoạt chất trong các dạng bào chế tồn tại dưới dạng muối bisulphat, có công thức phân tử là C 16H 16CINO2S.H2SO4 , trọng lưọìig phân tử: 419,9 g/mol. Tên khoa học: Methyl-(S)-a-(2-clorophenyl)-6,7dihydrothieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-acetat sulphat (1:1) 1.2.2. Dược lỷ, cơ chế tác dụng và chỉ định Clopidogrel được sử dụng qua đưÒTig uống dưới dạng tiền chất, sau khi chuyển hóa qua gan tạo thành chất có hoạt tính. Clopidogrel ức chế gắn ADP vào receptor của nó trên màng tiểu cầu, gây ức chế hoạt hóa receptor GP Ilb/IIIa, ngăn cản gắn ílbrin vào tiểu cầu để hình thành cục máu đông. \ iir(>;itH’mrUNtỉÌNBi í ( V P 3 A 4 , ( V P 3 A 5 , i \ P2C 19i ĩnỉiỉbỉỉkn \ v t l v r tiirl> ầ ỈM ^ ỈItr\ { 1 5 ‘Hi t>f ( l o |M d t n t n r l ) Pblvkl l ig h t T ríH ìH iiifíJ *c « A c g r ^ iiM f ổ r > * f lo w C >1om cti7 Sơ đồ 2; Cơ chế tác dụng của Clopidogrel [12] Clopidogrel được có hiệu quả tốt và ít tác dụng phụ trên dạ dày hơn các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác trong nhóm như Aspirin, Ticlodipin...Thuốc phát huy tác dụng nhanh (sau 5h) và có tác dụng kéo dài (từ 7 đến 10 ngày) [4 Hiện nay, Clopidogrel có chỉ định dùng để dự phòng nguyên phát các rối loạn do nghẽn mạch huyết khối như nhồi máu cơ tim, đột quị và bệnh động mạch ngoại biên, kiểm soát và dự phòng thứ phát ở bệnh nhân xơ vữa động mạch mới bị đột quị, mới bị nhồi máu cơ tim hoặc bệnh động mạch ngoại biên đã xác định [4]. 1.3. Tổng quan về tình hình nghiên cứu tổng họp Clopidogrel 1.3.1. Tinh hình nghiên cứu tồng hợp Clopidogrel tại Việt Nam Theo tìm hiểu ban đầu của chúng tôi, tại Việt Nam hiện nay chưa có nhiều đề tài nghiên cứu qui trình tổng hợp Clopidogrel. Trong công trình nghiên cứu mới đây của tác giả Nguyễn Văn Tài và cộng sự, Clopidogrel được tổng hợp từ các chất đầu là acid a-bromo-2clorophenylacetic và thiophen-2-ethylamin (sơ đồ 3). Tác giả đã thu được những kết quả ban đầu khả quan như: + Bước đầu tổng hợp thành công (±) Clopidogrel dạng base từ các nguyên liệu đã thương mại là 2-(2-thienyl)-ethylamin và acid 2-bromo-2clorophenylacetic, phản ứng qua 3 giai đoạn, đạt hiệu suất trung bình 89 % cho mỗi phản ứng. + Đặc biệt, cũng trong đề tài này, tác giả thực hiện tổng họp thành công (±) - Clopidogrel one-pot từ nguyên liệu ban đầu như trên với hiệu suất đạt 85 % và không cần tinh chế các sản phẩm trung gian [5] CI Cl Br 'CO OH - Br CH3OH X a H2SO4 COOCH3 CI COOCH3 Et,N Dung m«i Clopidogrel racemic HCl HCHO 0 ^ NH2 CH2 CI2 ^ N DMF HN' .Hcf Sơ đồ 3: Quỉ trình tổng hợp (±)~ Clopidogrel 1.3.2. Tình hình nghiên cứu tổng hợp Clopidogrel trên thế giới Công trình nghiên cứu về tổng họp Clopidogrel được công bố lần đầu tiên trong 2 bằng phát minh US4847265 [7] và US4529596 [6] dưới dạng hỗn họp racemic. Theo phát minh US4847265 [7] thì tác dụng sinh học chỉ có ở đồng phân quang học (+)-methyl-2-(2-clorophenyl)-2-(6,7-dihydo-thieno[3,2-c]pyridine5(4H)-yl)acetat sulphat, còn gọi là clopidogrel bisuphat. Hiện nay, trên thế giới chủ yếu dùng dạng bào chế chứa đồng phân quang học (S) vì cho hiệu quả chữa bệnh cao và tránh được các tác dụng phụ. Vì vậy hầu hết các phát minh trên thế giới về tổng họp, tinh chế các hợp chất trung gian hoặc sản phẩm cuối đều hướng đến đồng phân quang học (+)-methyl-2-(2clorophenyl)-2-(6,7-dihydo-thieno [3,2-c]pyridine- 5(4H)-yl)acetat sulphat. Trên thế giới, (S) - Clopidogrel bisulphat có thể được tổng hợp theo nhiều phưong pháp khác nhau, hiện có 3 phương pháp chính đang được triển khai đồng thời ở qui mô công nghiệp. • Phương pháp 1 [10] Đây là một trong những con đường tổng hợp Clopidogrel có từ sớm nhất và cũng có nhiều phát minh cải tiến nhất. Đây cũng là qui trình hiện nay đang được các công ty ở Ấn Độ phát triển để tổng hợp thuốc generic, đặc biệt có Teva Pharmaceutical Industries Ltd, một công ty sản xuất thuốc generic lớn nhất thế giới. Các họp chất trung gian của qui trình này chủ yếu được cung cấp bởi các công ty cung cấp nguyên liệu dược lớn của Trung Quốc (Sơ đồ 4) CI CI Br Br CH3OH CI H2SO4 HCHO NH, N H2O ÇOOCH3 K2CO3 HCI ----- ^ Dung m«i HN" Clopidogrel racemic DMF ■HCl L-10-CSA Dung m«i Läc ÇI ÇOOCH Ç 00 3 CI ÇOOCH çoo 3 H2SO4 (S)' Acetone (S) .H2S04 CI NaHCOs COOCH3 (S) ,10-L-CSA Clopidogrel bisulfate _ Clopidogrel _? Sơ đô 4: Tông hợp Clopidogrel theo phương pháp 1 CI COOCH3 (R)N^ 'S ,10-L-CSA Nhận xét qui trình: ưu đỉêm: - Clopodogrel được tổng hợp từ hóa chất công nghiệp là 2-(2-thienyl) ethylamin và acid a-bromo-2-clorophenylacetic. Đây là những hóa chất thương mại thông dụng và giá cả hợp lý nên có thể dùng chúng làm chất đầu cho qui trình tổng họp clopodogrel mà không cần phải điều chế. - Phản ứng methyl hóa acid 2-bromo-(2-cloro)phenylacetic trong môi trường acid xúc tác là phù họp, phản ứng này có thể đạt hiệu suất 89 % [5] và tránh được việc sử dụng những hóa chất độc hại, đắt tiền và khó mua tại Việt Nam như PCI5, SOCI2, oxalyl clorid... Điều kiện phản ứng cũng không quá khắc nghiệt như yêu cầu môi trường khan, nhiệt độ âm ... Nhược điểm: Hợp chất trung gian là 2-(2-thienyỉ)-ethylamin acetic gây chảy nước mắt và kích ứng niêm mạc. Điều này gây ảnh hưởng tới sức khỏe của người lao động trong điều kiện không có trang thiết bị và trang bị bảo hộ phù hợp • Phương pháp 2 [8 ] Đây là qui trình tổng họp Clopidogrel được công ty Sanofi - Aventis ứng dụng để sản xuất biệt dược Plavix trên thị trường. Qui trình tổng hợp Clopidogrel theo phương pháp 2 khá giống phương pháp 1, tức là đi từ nguyên liệu thương mại có sẵn là 2- clorobenzaldehyd và 2- thiophen carboxaldehyd qua 6 giai đoạn phản ứng. (Sơ đồ 5) Cl A ^ cho NaCN CO" Ü — MeO^O MeO-^ 0 { jC í ' ' C i CO t5 Clopidogrel racemic Sơ đồ 5: Tổng hợp Clopidogrel theo con đường 2 Nhận xét: ư u điểm nổi bật của qui trình này là không đi qua những hợp chất trung gian là acid 2 -bromo-2 -clorophenylacetic và ester của nó là methyl-2 bromo-2 -(2 -clorophenyl)acetat, đây những chất kích ứng niêm mạc. • Phương pháp 3 Trong ƯSP20070225320 [11], tác giả Sajja và cộng sự đã đưa ra qui trình tổng hợp Clopidogrel đi từ (±)-2-clorophenylglycin và 2-(thiophen-2-yl) ethanol. Đây là qui trình đang được các công ty dược tại Ấn Độ áp dụng để sản xuất thuốc generic của Clopidogrel ở qui mô công nghiệp. (gun hải I- u r CO2H CO2CH3 H2S04, MeOH 67C, 15 h er ^ 180 kg HpN" ÇO2CH3 HoN MeOH cr 72% CO2CH3 (+)-tartaric acid cr cr 81 kg IÇh1 muèi tartrate 140 kg CH2CI2 NaHCOs H2O ÇO2CH3 1)(CH20)n-H20 Ç02CH3 OTs 1) ÇO2CH3 HN"Sr^ cr ^ .H2SO4 {+)-clopidogrel bisulfate 2) H2SO4, aceton CXÜÎ c r .HCI KH2PO4, toluen, 90®c H,N"Sr^ cr 2) HCI 143 kg, tinh khiỡ 99,77% Sơ đồ 6 : Tổng hợp Clopidogrel theo phương pháp 3 10 Trong phạm vi khóa luận, chúng tôi xin trình bày phần nghiên cứu tổng họp Clopidogrel dựa trên những phản ứng theo phát minh số ƯS20070225320 của Eswaraiah Sajja và cộng sự vì các lý do: - Clopidogrel được tổng hợp từ chất đầu là (±)-2- clorophenylglycin và 2thienylethanol trong đó (±)-2 - clorophenylglycin có thể tổng họp từ 2 -clorobenzaldehyd, đây là những nguyên liệu công nghiệp dễ mua, giá cả họp lý. - Điều kiện phản ứng không quá khắt khe, phù hợp với qui mô dụng cụ, hóa chất phòng thí nghiệm cho phép. 11 1.4. Một số cơ chế phản ứng liên quan 1.4.1. Phản ứng ester hóa [2][3 - Quá trình tổng hợp ester được thực hiện bằng phản ứng gữa acid carboxylic và alcol, với sự tham gia của acid vô cơ làm xúc tác. - Ester hóa là phản ứng thuận nghịch, phương trình phản ứng như sau: R-COOH + R ’-OH > RCOOR’ + H 2O - Yếu tố ảnh hưởng đến quá trình ester hóa: + Dung môi: Thường là các alcol tham gia phản ứng đóng vai trò dung môi + Xúc tác: Có tác dụng đẩy nhanh quá trình ester hóa, không ảnh hưởng tới cân bằng của phản ứng + Nhiệt độ; Có tác dụng làm tăng tốc độ phản ứng ester hóa 1.4.2. Phản ứng ngưng tụ [2][3] - Phản ứng ngưng tụ là phản ứng hóa họcgiữa hai phân tử tạo thành một phân tử mới và loại đi một phân tử nhỏ. - Phân loại phản ứng ngưng tụ: + Ngưng tụ loại nước: Thường dùng các tácnhânloại nước như H 2SO4; HCl; P 2O5; POCI3 + Ngưng tụ loại HCl: Thường dùng các tác nhân loại HCl như AlCls- ZnCb; NaiCOs; Pyridin; hỗn hỗng Na; + Ngưng tụ loại acol: Các tác nhân loại alcol như Na kim loại, natri - acetat; natri - ethylat + Ngưng tụ loại NH 3: Các tác nhân loại NH 3 như acid proton, ZnCl2 12 1.4.3. Phản ứng thế ái nhân [2] - Phản ứng thế ái nhân là phản ứng trong đó một nguyên tử hoặc một nhóm nguyên tử được thay thế bằng nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử khác, tác nhân ái nhân tấn công vào trung tâm mang điện dương của chất phản ứng. - Phản ứng tổng quát Y + R -X Y -R + :X + Tác nhân nhân là các anion như C'^ H', O’, S'... hay những phân tử trung hòa chứa cặp điện tử tự do như HOH, RNH 2, ROH'... - Cơ chế phản ứng: Phản ứng thế ái nhân có thể xảy ra theo các cơ chế thế ái nhân đơn phân tử (SnI) hay thế ái nhân lưỡng phân (S n 2 ), tùy thuộc vào cấu trúc của R trong RX, bản chất dung môi phản ứng, tác nhân ái nhân mạnh hay yếu, điều kiện phản ứng + Thế ái nhân đơn phân tử SnI : Phản ứng xảy ra qua 2 giai đoạn - Giai đoạn chậm: Giai đọa ion hóa tạo ra chất trung gian là carbocation Ri R2----- Ç------ X Châm R', Giai đoạn nhanh: Tác nhân ái nhân tấn công vào carbocation để tạo ra sản phẩm © Nhanh R2----- Ç------Y 13 + Thế ái nhân lưỡng phân tử Sn 2 : 5 (-) Phản ứng tạo thành trạng thái chuyển tiếp 5(-) Châm Y: + R -X Y -R -X Nhanh ----- Y - R Trạng thái chuyển tiếp Q + :X
- Xem thêm -