Tài liệu Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN CHÍNH KHOA NGHIÊN CỨU PHƢƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN SUCCINIMID VÀ SUCCINAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN CHÍNH KHOA NGHIÊN CỨU PHƢƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN SUCCINIMID VÀ SUCCINAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: Th.S Nguyễn Văn Giang Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dược Trường đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian làm việc khẩn trương được sự giúp đỡ tận tình củ th gi o gi đ nh ng ạn è t i đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid”. Với tất cả sự kính trọng trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắ đến th y giáo ThS. Nguyễn Văn Giang đã hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi nghiên cứu thực hiện khóa luận này. T i ũng xin gửi lời cảm ơn hân thành tới PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện trưởng Bộ môn Công nghiệp Dược, TS. Nguyễn Văn Hải và CN. Phan Tiến Thành của Phòng thí nghiệm Tổng hợp Hó dược - Bộ môn Công nghiệp Dượ đã hướng dẫn giúp đỡ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận vừa qua. T i ũng xin được gửi lời cảm ơn đến tất cả th y, cô thuộc Bộ môn Công nghiệp Dượ ũng như th trong Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp nà và đã dạy bảo tôi tận tình trong suốt năm năm học. Cuối cùng, tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắ đến gi đ nh t i đặc biệt là bố mẹ tôi và lời cảm ơn hân thành đến bạn bè tôi, là nguồn động lực không thể thiếu, luôn ên t i giúp đỡ tôi suốt thời gi n đi học và trong suốt quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Hà Nội ngà 10 th ng 5 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Chính Khoa Mục lục Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, sơ đồ Đặt vấn đề ....................................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2 1.1. Khái quát chung về mafenid acetat .................................................................... 2 1.1.1. Cấu trúc hóa học ................................................................................ 2 1.1.2. Tính chất vật lý, hóa học.................................................................... 2 1.1.3. Định tính ............................................................................................ 2 1.1.4. Định lượng ......................................................................................... 4 1.1.5. Tác dụng ............................................................................................ 4 1.1.6. Biệt dược chứa mafenid ..................................................................... 6 1.2. Phương ph p tổng hợp mafenid.......................................................................... 7 1.2.1. Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid ........................................... 7 1.2.2. Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid ................................... 8 1.2.3. Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid ............................................... 9 1.2.4. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ....................................... 10 1.2.5. Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid ............................ 10 1.2.6. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid................................... 12 1.3. Phân tí h định hướng tổng hợp m fenid theo phương ph p mới. .................... 12 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 14 2.1. Nguyên liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu .................................................... 14 2.1.1. Nguyên liệu, dung môi và hóa chất ................................................. 14 2.1.2. Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu ................................. 15 2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 16 2.3. Phương ph p nghiên ứu .................................................................................. 17 2.3.1. Tiến hành các phản ứng hóa họ để tổng hợp các chất trung gian trên on đường tổng hợp mafenid .............................................................. 17 2.3.2. X định độ tinh khiết các sản phẩm của phản ứng ........................ 18 2.3.3. C phương ph p tinh hế các sản phẩm tạo thành ......................... 18 2.3.4. Phương ph p x định ấu trú ........................................................ 18 CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................. 20 3.1. Thực nghiệm và kết quả. .................................................................................. 20 3.1.1. Tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid ................................. 20 3.1.2. Tổng hợp mafenid qua trung gian succinamid ................................ 25 3.2. X định cấu trúc các chất bằng phương pháp phổ .......................................... 30 3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR)......................................................................... 30 3.2.2. Phổ khối (MS) .................................................................................. 31 3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ............................................... 32 3.3. Bàn luận ............................................................................................................ 35 3.3.1. Bàn luận về các phản ứng hóa học .................................................. 36 3.3.2. Bàn luận về kết quả phân tích phổ ................................................... 40 Kết luận và kiến nghị ................................................................................................... 43 Tài liệu tham khảo Phụ lục Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt 13 C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon (Carbon-13-Nuclear magnetic resonance spectroscopy) COX-2 Cyclooxygenase-2 DMSO Dimethyl sulfoxid 1 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear magnetic H-NMR resonance spectroscopy) FTIR Phổ hồng ngoại biến đổi chuỗi Fourier (Fourier transform infrared spectroscopy) MeOD Meth nol d ng trong đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân MS Phổ khối lượng phân tử (Mass spectroscopy) PABA Acid-4-aminobenzoic Rf Hệ số lưu gi δ Độ dịch chuyển hóa học Retention factor) Danh mục các bảng Bảng 1.1.3: Các dung dịch chuẩn trong định tính mafenid............................................ 3 Bảng 2.1.1: Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu ........................................................ 14 Bảng 2.1.2: Các thiết bị, máy móc và dụng cụ nghiên cứu ......................................... 15 Bảng 3.1.1: Tỉ lệ tác nhân ảnh hưởng đến phản ứng N-alkyl hóa................................ 22 Bảng 3.2.1: Kết quả phân tích phổ hổng ngoại ............................................................ 30 Bảng 3.2.2: Kết quả phân tích phổ khối ....................................................................... 31 Bảng 3.2.3a: Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) .................................... 32 Bảng 3.2.3b: Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ (13C-NMR) ................................... 34 Danh mục các hình vẽ, sơ đồ Hình 1.1.5: Sự tương tự về cấu trúc gi a sulfonamid và PABA .................................. 5 Sơ đồ 1.2.1a: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid ................................................... 7 Sơ đồ1.2.1b: Tổng hợp N-benzylacetamid ...................................................................... 7 Sơ đồ 1.2.2: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid ........................................... 8 Sơ đồ 1.2.3: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid ....................................................... 9 Sơ đồ 1.2.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ............................................... 10 Sơ đồ 1.2.5a: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ acid p-sulfoaminbenzoic .......... 10 Sơ đồ 1.2.5b: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ p-iodobenzensulfonylclorid ..... 11 Sơ đồ 1.2.5c: Khử hóa p-cyanobenzensulfonamid bằng H2 ......................................... 11 Sơ đồ 1.2.5d: Phản ứng điện phân hợp chất nitril ......................................................... 11 Sơ đồ 1.2.6: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ............................................... 12 Sơ đồ 2.2b: Tổng hợp mafenid qua trung gian succinamid ........................................ 17 H nh 3.3.1.1: Cơ hế phản ứng sulfocloro hóa .............................................................. 37 H nh 3.3.1.2: Cơ hế phản ứng amid hóa với amoniac .................................................. 38 H nh 3.3.1.3: Cơ hế phản ứng thủ phân imid trong m i trường kiềm........................ 39 H nh 3.3.1.4: Cơ hế phản ứng thủ phân mid trong m i trường acid ........................ 40 1 Đặt vấn đề Bỏng là một loại chấn thương đối với da hoặc thịt do bị t động bởi nhiệt, điện, hóa chất, ma sát, hay bức xạ [12]. Trên toàn c u trong năm 2004 tỷ lệ bỏng nặng c n phải hăm só cả tế là g n 11 triệu người và được xếp hạng thứ tư trong tất thương tí h. May mắn thay, ph n lớn các ca bỏng không gây tử vong. 90% các ca tử vong xảy ra ở nước có thu nhập thấp và trung nh nơi mà hương trình phòng ngừa bỏng không phổ biến và việc cấp cứu bỏng không phù hợp [17]. Ở Việt Nam trong năm 2008 ó hơn 5000 ệnh nhân đượ điều trị tại Viện bỏng Quốc gia [1]. Nhiễm trùng bỏng là biến chứng thường gặp trong bệnh bỏng, là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong ở bệnh nhân bỏng [10]. Hiện nay có rất nhiều loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bỏng trong đó ó mafenid. Mafenid được sử dụng để giảm nhiễm khuẩn vết thương ỏng và làm vết bỏng mau lành. Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam, nguyên liệu mafenid để sản xuất thuố điều trị bỏng đều có nguồn gốc nhập khẩu và ũng hư trong việc tổng hợp mafenid. Do vậ ó nghiên ứu nào tiến xa để góp ph n hoàn thiện quy trình tổng hợp mafenid, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu phƣơng pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid” với mụ tiêu như s u:  Xây dựng quy trình tổng hợp mafenid acetat qua trung gian succinimid và succinamid. 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Khái quát chung về mafenid acetat Mafenid acetat là dạng muối acetat của mafenid, đâ là dẫn chất của mafenid được sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh vực thuố điều trị bỏng. 1.1.1. Cấu trúc hóa học  Công thức hóa học: C7H10N2O2S.C2H4O2  Tên khoa học: 4- (aminomethyl) - benzenesulfonamid monoacetat α-Amino- p -toluenesulfonamid monoacetat  Khối lƣợng phân tử: 246,29 đvC.  Thành phần nguyên tố: C 43,89%, H 5,73%, N 11,37%, O 25,98%, S 13,02% [16]. 1.1.2. Tính chất vật lý, hóa học  Cảm quan: tinh thể màu trắng.  Độ tan: tan tốt trong nước, methanol.  Nhiệt độ nóng chảy: 164-166oC  Tính acid: yếu, pH từ 6 4 đến 6,8 trong dung dịch 1/10.  Có khả năng hấp thu IR cho phổ đặ trưng [16,23]. 1.1.3. Định tính Dung dịch chuẩn: Hòa tan mafenid acetat trong meth nol để ó được dung dịch chuẩn A có nồng độ 500 µg/ml, hòa tan 4-formylbenzenesulfonamid trong methanol, trộn đều để ó được dung dịch chuẩn D có một nồng độ 500 µg/ml. Pha loãng một ph n của các dung dịch này với meth nol để ó được dung dịch chuẩn có các nồng độ s u đâ : 3 Bảng 1.1.3: Các dung dịch chuẩn trong định tính mafenid Dung dịch chuẩn Pha loãng Nồng độ Tỷ lệ ph n trăm (µg/ml) (%, so sánh với các mẫu thử) A Không pha loãng 500 1,0 B 5 trong 10 250 0,5 C 1 trong 5 100 0,2 D Không pha loãng 500 1,0 E 5 trong 10 250 0,5 F 1 trong 5 100 0,2 Dung dịch thử: Hòa tan một lượng cân chính xác của mafenid acetat trong meth nol để ó được một dung dịch chứa 50 mg mỗi ml. Dung dị h định tính: pha loãng một ph n của dung dịch thử với meth nol để ó được một dung dịch chứa 500 µg mỗi ml. Dung dịch ninhydrin: Hòa tan 300 mg ninhydrin trong 100 ml alcol butylic, thêm 3 ml id eti ăng trộn đều. Tiến hành: Đư 5 µl dung dịch thử, 5 µl dung dị h định tính, và 5 µl mỗi dung dịch chuẩn lên một bản mỏng sắ ký đã được phủ một lớp hỗn hợp silicagel sắc ký dày 0,25 mm. Đặt các bản mỏng trong buồng sắc ký, khai triển sắc ký trong hệ dung môi ethyl acetat : methanol : isopropylamin = 77 : 20 : 3 cho đến khi dung môi chạy khoảng ba ph n tư hiều dài của tấm. Lấy tấm từ buồng khai triển đ nh dấu mức dung môi. Kiểm tra các tấm dưới ánh sáng tia cự tím ước sóng ngắn, so s nh ường độ của bất kỳ điểm phụ qu n s t được trên sắ ký đồ của dung dịch thử tại giá trị Rf tương ứng với nh ng điểm chính trong sắ ký đồ của dung dịch chuẩn D, E, và F. Phun các tấm với các dung dịch ninhydrin, làm nóng tấm ở mức 105oC trong 5 phút, và kiểm tra các tấm. So s nh ường độ của bất kỳ điểm phụ quan sát trong sắ ký đồ của dung dịch thử với nh ng nh ng điểm chính trong sắ ký đồ của dung dịch chuẩn A, B, và C. 4 Kh ng ó điểm phụ nào, quan sát bởi cả hai cách, từ các sắ ký đồ của dung dịch thử lớn hơn hoặ đậm màu hơn vết hính thu được từ dung dịch chuẩn B (0,5%) và dung dịch chuẩn E (0,5%), và tổng ường độ tất cả điểm phụ thu được từ các dung dịch thử không quá 1,0% [23]. 1.1.4. Định lƣợng Cho khoảng 100 mg mafenid acetat, cân chính xác, vào một nh định mức thể tích 50 ml, hòa tan trong 20 ml nước, pha loãng bằng nướ đến vạch, lắ đều. Lấy 10 ml dung dịch nà vào nh định mức 100 ml có chứa 1 ml dung dịch HCl 1N, pha loãng bằng nướ đến vạch, lắ đều. Hòa tan một lượng chính xác của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch HCl 0,01N và pha loãng với cùng dung môi để ó được dung dịch chuẩn có nồng độ khoảng 200 mg mỗi ml. Xác định độ hấp thụ của hai dung dịch tại ước sóng 267 nm, sử dụng dung dịch HCl 0,01N làm mẫu trắng. Tính toán khối lượng của C7H10N2O2S · C2H4O2 trong mẫu mafenid acetat theo công thức: 0,5 C (Au / AS) Trong đó: C là nồng độ (mg/ml) của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch chuẩn, Au và As là độ hấp thụ của dung dịch mafenid acetat và dung dịch chuẩn tương ứng [23]. 1.1.5. Tác dụng 1.1.5.1. Tác dụng chung của các sulfonamid Ở vi khuẩn, cá sulfon mid đóng v i trò như một chất ức chế cạnh tranh enzym dihydropteroat synthetase, một enzym tham gia tổng hợp fol t. Do đó sulfonamid ức chế sự nhân lên của vi khuẩn chứ không tiêu diệt vi khuẩn. Ở người, do sự thiếu hụt enzym tổng hợp folat, nguồn fol t được bổ sung qua thực phẩm nên không bị ảnh hưởng của các sulfonamid. 5 Hình 1.1.5: Sự tương tự về cấu trúc gi a sulfonamid và PABA đâ là ơ sở của tác dụng ức chế enzym tổng hợp folat của vi khuẩn Các hợp chất sulfon mid òn ó v i trò kh như thuốc lợi tiểu thiazid (hydroclorothiazid, indapamid), thuốc lợi tiểu quai (furosemid, bumetanid), thuốc ức chế COX-2 [15]. 1.1.5.2. Tác dụng của mafenid  Tác dụng kháng khuẩn: Mafenid có tác dụng kháng khuẩn đối với nhiểu vi khuẩn Gram(-) và Gram(+), kể cả Pseudomonas và một số chủng vi khuẩn kị khí [2,17].  Cơ hế tác dụng: Tu ơ hế hư được tìm hiểu rõ ràng nhưng mafenid khác với các sulfonamid khác, nó không bị đối kháng bởi PABA trong huyết thanh hay ở các mô có mủ tiết ra [21].  Dượ động học Khi sử dụng tại chỗ, mafenid acetat khuếch tán vào máu. Khoảng 80% liều d ng được phân bố đến các mô bị bỏng trong khoảng bốn giờ sau khi bôi dung dịch 5%. Sau khi sử dụng dung dịch mafenid acetat, nồng độ đỉnh của thuốc tại các mô bị bỏng đạt đượ s u 2 đến 4 giờ. Sau khi hấp thu, mafenid được nhanh chóng chuyển đổi thành p-carboxybenzensulfonamid, một chất chuyển hóa không hoạt động và được đào thải qua thận [21]. 6  Chỉ định M fenid et t được sử dụng để chống nhiễm khuẩn tại chỗ hoặc hỗ trợ chống nhiễm khuẩn trên các vết bỏng được cắt bỏ [21].  Chống chỉ định Các bệnh nhân mẫn cảm với mafenid acetat [21].  Thận trọng Mafenid acetat và chất chuyển hóa của nó, p-carboxybenzen sulfonamid, ức chế enzym anhydrase carbonic, có thể dẫn đến nhiễm toan chuyển hó thường được xử lý bằng cách tăng th ng khí. Ở bênh nhân suy thận, nồng độ cao của mafenid acetat và chất chuyển hóa của nó có thể tăng hiện tượng ức chế anhydrase carbonic. Vì vậy, c n giám sát chặt chẽ sự cân bằng acid- se đặc biệt ở nh ng bệnh nhân bỏng cấp độ hai hoặc bỏng một ph n và có rối loạn chứ năng phổi hoặc thận. Một số bệnh nhân bỏng đượ điều trị bằng mafenid acetat ũng đã được báo cáo biểu hiện nhiễm kiềm hô hấp (pH máu kiềm nhẹ). Nguyên nhân của hiện tượng nà hư được biết. Mafenid acetat nên được sử dụng thận trọng ở bệnh nhân bỏng bị suy thận cấp [21].  Tác dụng phụ và độc tính Ở bệnh nhân bỏng nặng, thường rất khó để phân biệt gi a một phản ứng bất lợi của mafenid và một di chứng của bỏng. Đã ó o o về tình trạng thiếu máu ác tính do thiếu glucose-6-phosphat dehydrogenase sau khi sử dụng mafenid. Một số tác dụng phụ thường gặp:  Đ u hoặc cảm giác nóng rát, phát ban và ngứa (thường khu trú tại vùng bao phủ bởi dụng cụ ăng vết thương) n đỏ, phù mặt sưng nổi mề đ mụn nước.  1.1.6. Thở nhanh, toan chuyển hóa, tăng clorua huyết thanh [21]. Biệt dƣợc chứa mafenid Mafenide Topical Cream (Sina Darou), Mafenide acetat- USP for 5% topical solution ( PAR), Sulfamylon cream (UDL Laboratoties.Inc), M f nil B er) …. 7 1.2. Phƣơng pháp tổng hợp mafenid 1.2.1. Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid Phương ph p nà được Frank H. Bergeim và cộng sự công bố vào năm 1942 [8], theo đó mafenid được tổng hợp từ N- enz l et mid qu 2 gi i đoạn theo sơ đồ sau: Sơ đồ 1.2.1a: Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid Tiến hành sulfoloro hóa hợp chất N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic, s u đó mid hó sản phẩm thu được bằng dung dịch amoniac 10% thu được Nacetylaminomethylbenzensulfonamid (2). Đem thủy phân hợp chất 2 trong dung dịch natri hydroxid thu được mafenid dạng base. Hợp chất N-benzylacetamid có thể được tổng hợp từ benzylalcol và acetonitril bằng phản ứng Ritter như s u: Sơ đồ 1.2.1b: Tổng hợp N-benzylacetamid Nhượ điểm củ phương ph p là nhóm N-acetylaminomethyl khá nhỏ nên khi thực hiện phản ứng sulfocloro hóa vẫn tạo r đồng phân với vị trí thế ortho, làm giảm hiệu suất và khó tinh chế sản phẩm. Gi i đoạn thủy phân hợp chất sulfonamid để thu được mafenid thực hiện trong m i trường natri hydroxid nên có khả năng thủy phân cả nhóm sulfonamid. 8 1.2.2. Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid Phương ph p nà được đề cập đến trong nghiên cứu của R. Manske năm 1932 [14] và nghiên cứu của Masao Kusami [27], theo đó mafenid được tổng hợp qua trung gian phth limid theo sơ đồ sau: Sơ đồ 1.2.2: Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid Mafenid được tổng hợp đi từ phthalimid (4). Phản ứng N-alkyl hóa gi a 4 với t nhân enz l lorid thu được hợp chất N-benzylphthalimid (5). Tiến hành sulfocloro hóa 5 bằng id lorosulfoni s u đó mid hó trong dung dịch amoniac thu được p-phthalimidomethylbenzensulfonamid (6). Thủy phân hợp chất trên trong natri carbonat s u đó là id h dro lori thu được mafenid. Nhóm bảo vệ phthalyl có cấu trúc cồng kềnh nên khi thực hiện phản ứng sulfocloro hóa sản phẩm chủ yếu thu đượ là đồng phân với nhóm thế ở vị trí para. Đồng thời ở phản ứng thủy phân, sản phẩm phụ acid phthalic rất dễ tủa trong môi trường acid nên việc tinh chế sản phẩm là rất dễ dàng. Tuy nhiên hiệu suất các phản ứng còn thấp, phản ứng đ u tiên trong quy trình c n nhiệt độ cao. 9 1.2.3. Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid T. N. Nikulina, L. S. Blinova và các cộng sự nghiên cứu tổng hợp mafenid đi từ phenylacetamid theo sơ đồ [18]: Sơ đồ 1.2.3: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid Phen l et mid được thoái phân Hoffman bằng natri hypoclorid trong methanol tạo ra methylphenylcarbamat (10). Tiến hành phản ứng sulfocloro hóa và amid hóa 10 thu được p-carbomethoxyaminomethylbenzensulfonamid (11). Thủy phân hợp chất trên trong acid hydrocloric và natri hydroxid tạo ra mafenid base. Benz ldeh d đượ d ng để tinh chế mafenid do sản phẩm N-benzyliden-4- aminomethylbenzensulfonamid (14) rất khó t n trong nước. Phương ph p nà tạo ra sản phẩm mafenid ó độ tinh khiết cao, tuy nhiên do qua nhiều gi i đoạn và hợp chất trung gian nên hiệu suất toàn bộ quá trình còn thấp. 10 1.2.4. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid Phương ph p nà được Tsutomu Momose (Nhật) nghiên cứu năm 1947 [28], mafenid được tổng hợp từ p-toluensulfon mid theo sơ đồ sau: Sơ đồ 1.2.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid Oxy hóa p-toluensulfonamid (15) bằng crom (VI) oxid thu được psulfonamidbenzaldehyd (16). Chất 16 phản ứng với h drox l min thu được psulfonamidbenzaldehydoxim (17). Hợp chất trên đượ đem khử điện hóa thu được mafenid. Do không có quá trình thế vào nhân thơm nên kh ng xuất hiện các sản phẩm phụ như ở quy trình trong ph n 1.2.1-3, tuy nhiên hiệu suất các phản ứng vẫn còn thấp đặc biệt gi i đoạn oxy hóa p-toluensulfonamid sử dụng crom (VI) oxid đắt tiền và ó độc tính cao. 1.2.5. Tổng hợp mafenid từ p-cyanobenzensulfonamid Hợp chất p-cyanobenzensulfonamid có thể được tổng hợp từ acid psulfo min enzoi theo on đường của Hiroshi Sakurai [26] như s u: Sơ đồ 1.2.5a: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ acid p-sulfoaminbenzoic 11 Hoặc từ p-iodobenzensulfonylclorid theo cách của Young Ger Suh [25]: Sơ đồ 1.2.5b: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ p-iodobenzensulfonylclorid Hợp chất p- no enzensulfon mid s u đó được khử hó để tạo thành mafenid theo một trong hai cách sau:  Phương ph p khử bằng H2/Pd Đâ là ước cuối cùng trong quy trình tổng hợp mafenid của Young Ger Suh, phản ứng được tiến hành như s u: Sơ đồ 1.2.5c: Khử hóa p-cyanobenzensulfonamid bằng H2  Phương ph p điện phân Phương ph p nà được Shaik Lateef và cộng sự nghiên cứu vào năm 2006 [22] theo đó mafenid và một số sulfon mid kh được tổng hợp bằng phản ứng khử điện hóa nhóm cyano của hợp chất p-cyanosulfonamid với qu tr nh hung như s u: Sơ đồ 1.2.5d: Phản ứng điện phân hợp chất nitril Phản ứng diễn ra trong một thiết bị điện phân với catot niken và anot platin trong m i trường kh n để tránh thủy phân nhóm nitril. 12 Phản ứng điện phân tổng hợp mafenid ũng đượ đề cập đến trong quy trình tổng hợp mafenid của Hiroshi Sakurai nhưng với điều kiện phản ứng khác với của Shaik Lateef. 1.2.6. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid Phương ph p được thực hiện bởi Angyal năm 1950 [11]. Sơ đồ 1.2.6: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid p-toluensulfoclorid (26) được clo hóa bằng khí clo ở 160oC trong 10 giờ, thu được p-cloromethylbenzensulfonylclorid (27). Amin hóa 27 bằng dung dịch moni đặ trong l ol thu được p-cloromethylbenzensulfonamid (28). Tạo muối hexamin bậc 4 với hexamin trong cloroform trong 9 ngày rồi thủy phân bằng đun hồi lưu với acid hydrocloric trong eth nol thu được muối mafenid hydroclorid. Tuy hiệu suất các phản ứng đều kh o nhưng thời gian của quy trình quá dài. 1.3. Phân tích định hƣớng tổng hợp mafenid theo phƣơng pháp mới. Với mụ đí h t m một phương ph p mới để tổng hợp mafenid húng t i định hướng tổng hợp mafenid qua trung gian succinimid dự trên ơ sở phương ph p qu trung gian phthalimid của Masao Kusami [27] và phương ph p mới qua trung gian