Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p-Nitrobenzyl)acetatmid

  • Số trang: 67 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 29 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VÕ PHI TRÚC NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN N-(p-NITROBENZYL)ACETAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI-2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI VÕ PHI TRÚC NGHIÊN CỨU PHƯƠNG PHÁP MỚI TỔNG HỢP MAFENID ACETAT QUA TRUNG GIAN N-(p-NITROBENZYL)ACETAMID KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI-2015 LỜI CẢM ƠN Sau một thời gian làm việc, được sự giúp đỡ tận tình của các thầy cô giáo, gia đình cùng bạn bè, tôi đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp “Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(pnitrobenzyl) acetamid”. Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện - người đã nhiệt tình hướng dẫn, cho tôi những lời khuyên quý báu và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Công Nghiệp Dược đặc biệt là TS. Nguyễn Văn Hải, Ths. Nguyễn Văn Giang, Ths. Phạm Thị Hiền và CN. Phan Tiến Thành của tổ môn Tổng hợp Hóa dược đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Trong quá trình thực hiện khóa luận tôi đã nhận được sự giúp đỡ của các cán bộ Phòng Phân tích phổ - Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam cùng toàn thể các thầy cô trong trường, thư viện trường Đại học Dược Hà Nội, tôi xin chân thành cảm ơn! Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt nhất đến bố mẹ và bạn bè những người luôn động viên, khích lệ tôi trong cuộc sống và học tập! Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015. Sinh viên Võ Phi Trúc MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN .............................................................................................. 3 1.1. Tổng quan về mafenid acetat. ............................................................................ 3 1.1.1. Cấu trúc hóa học. ........................................................................................ 3 1.1.2. Tính chất lý, hóa học. .................................................................................. 3 1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng. .......................................................... 4 1.1.4. Dược động học. ............................................................................................ 5 1.1.5. Cơ chế, tác dụng. ......................................................................................... 5 1.1.6. Tác dụng phụ. .............................................................................................. 6 1.1.7. Biệt dược. ..................................................................................................... 6 1.2. Các phương pháp tổng hợp mafenid. ................................................................ 6 1.2.1. Tổng hợp mafenid acetat thông qua chất trung gian p-cyanobenzen sulfonamid. .............................................................................................................. 6 1.2.2. Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonamindobenzoic. .................................. 7 1.2.3. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid. ............................................ 8 1.2.4. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid. ................................................ 9 1.2.5. Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid. .......................................... 9 1.2.6. Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid. ................................................. 11 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................ 13 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và dụng cụ nghiên cứu. ........................................... 13 2.1.1. Nguyên vật liệu sử dụng. ........................................................................... 13 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ. ................................................................................... 14 2.2. Nội dung nghiên cứu. ........................................................................................ 15 2.3. Phương pháp nghiên cứu. ................................................................................. 16 2.3.1. Tiến hành các phản ứng để tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p-nitrobenzyl)acetamid. ................................................................................... 16 2.3.2. Các phương pháp xác định độ tinh khiết của sản phẩm. ........................ 17 2.3.3. Các phương pháp vật lý, hóa lý tách chiết, tinh chế sản phẩm............... 17 2.3.4. Phương pháp khẳng định cấu trúc. .......................................................... 17 Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..................................... 19 3.1. Tổng hợp hóa học. ............................................................................................. 19 3.1.1. Tổng hợp N-benzylacetamid. .................................................................... 20 3.1.2. Tổng hợp N-(p-nitrobenzyl)acetamid từ N-benzylacetamid. ................... 21 3.1.3. Tổng hợp N-(p-aminobenzyl)acetamid từ N-(p-nitrobenzyl)acetamid. ... 22 3.1.4. Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid. .............................................. 23 3.1.5. Tổng hợp mafenid base. ............................................................................ 24 3.1.6. Tạo muối mafenid acetat. .......................................................................... 25 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết....................................................................................... 27 3.3. Xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được. ............................................. 27 3.3.1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại (IR). ................................................... 27 3.3.2. Kết quả phân tích phổ khối lượng (MS). .................................................. 29 3.3.3. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H-NMR). ...... 30 3.4. Bàn luận. ............................................................................................................ 31 3.4.1. Bàn luận về phương pháp tổng hợp mới .................................................. 31 3.4.2. Bàn luận về các phản ứng tổng hợp hóa học. ......................................... 32 3.4.3. Bàn luận về kết quả phổ. ........................................................................... 35 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT µg 1 H-NMR Microgam Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Hydrogen-1-Nuclear magnetic resonance spectroscopy) CA Carbonic anhydrase DMSO Dimethylsulfoxyd đvC Đơn vị carbon g Gam h Giờ IR Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) kl/kl Khối lượng/khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích mg Miligam ml Mililit mm Milimet mmol Milimol MS Phổ khối lượng (Mass spectroscopy) nm Nanomet Rf Hệ số lưu giữ (Retardation factor) TLC Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography) tonc Nhiệt độ nóng chảy VH2SO4 Thể tích acid sulfuric VHNO3 Thể tích acid nitric DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Các hóa chất, dung môi sử dụng trong quá trình thực nghiệm........... 13 Bảng 2.2: Các thiết bị, dụng cụ sử dụng trong quá trình thực nghiệm. .............. 14 Bảng 3.1: Kết quả tổng hợp hóa học ................................................................... 26 Bảng 3.2: Rf và tonc của các chất tổng hợp được ................................................ 27 Bảng 3.3: Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của 18, 22, 23, 20, 4. ................... 27 Bảng 3.4: Kết quả phân tích phổ khối lượng của 18, 22, 23, 20, 4. .................... 29 Bảng 3.5: Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của 18, 22, 23, 20, 4. ............................................................................................................... 30 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1: Tổng hợp mafenid acetat từ p-cyanobenzensulfonamid. ............................... 7 Sơ đồ 1.2: Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonamindobenzoic. ...................................... 7 Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid. ................................................ 8 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid ..................................................... 9 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid từ phthalimid ................................................................. 10 Sơ đồ 1.6: Tổng hợp N-benzylphthalimid ..................................................................... 10 Sơ đồ 1.7: Sơ đồ tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid ............................................ 11 Sơ đồ 1.8: Tổng hợp N-benzylacetamid bằng phản ứng Ritter ..................................... 12 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ quy trình dự kiến tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(pnitrobenzyl)acetamid. ..................................................................................................... 16 Sơ đồ 3.1: Tổng hợp N-benzylacetamid từ alcol benzylic ............................................ 20 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp N-(p-nitrobenzyl)acetamid từ N-benzylacetamid........................ 21 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp N-(p-aminobenzyl)acetamid từ N-(p-nitrobenzyl)acetamid ....... 22 Sơ đồ 3.4: Tổng hợp N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid từ N-(paminobenzyl)acetamid ................................................................................................... 23 Sơ đồ 3.5: Tổng hợp mafenid base ................................................................................ 25 Sơ đồ 3.6: Tạo muối mafenid acetat .............................................................................. 25 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bỏng là các tổn thương gây nên bởi nhiệt, hoá chất, điện năng, bức xạ... Đại đa số trường hợp bỏng chỉ hạn chế ở da, nhưng cũng gặp bỏng sâu tới các lớp dưới da như: cân, cơ, gân, xương khớp và các tạng. Đây là một cấp cứu thường gặp trong lao động sản xuất hoặc trong sinh hoạt; thỉnh thoảng phải cấp cứu bỏng hàng loạt. Bỏng là một vấn đề sức khỏe cộng đồng, đặc biệt là ở các nước thu nhập thấp và thu nhập trung bình, nơi hơn 95% các ca tử vong liên quan đến bỏng do lửa (gây ra hơn 300.000 người chết mỗi năm) [17]. Nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong cho bệnh nhân được điều trị tai trung tâm bỏng là do nhiễm trùng vết thương bỏng. Một trong các biện pháp giúp giảm nhiễm trùng xâm lấn đó là sử dụng kịp thời, hiệu quả kháng sinh tại chỗ và toàn thân [21]. Hiện nay có rất nhiều loại thuốc được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn bỏng, trong đó có mafenid. Mafenid là một chất chống nhiễm trùng tổng hợp, có cấu trúc hóa học là một sulfonamid. Nó là một hoạt chất có tác dụng kháng khuẩn với phổ rộng, có hiệu quả chống lại cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), cũng như clostradia, Pseudomona aeruginosa [5,10]. Mafenid là lựa chọn hàng đầu sử dụng để chống lại các tác nhân lây nhiễm vi khuẩn gram âm trong điều trị cho bệnh nhân bỏng [16]. Tuy nhiên, trong nước chưa có doanh nghiệp nào tự sản xuất nguyên liệu cũng như thuốc thành phẩm chứa thành phần mafenid, nguồn thuốc chủ yếu là nhập khẩu. Nghiên cứu quy trình tổng hợp mafenid acetat là một trong các nhiệm vụ khoa học và công nghệ tuyển chọn thực hiện năm 2015 thuộc chương trình nghiên cứu khoa học và công nghệ trọng điểm quốc gia phát triển công nghiệp hóa dược đến năm 2020 [1]. Để góp phần làm phong phú thêm các nghiên cứu về tổng hợp mafenid chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên 2 cứu phương pháp mới tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(pnitrobenzyl)acetamid” với mục tiêu: - Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-(p-nitrobenzyl)acetamid từ nguyên liệu alcol benzylic. 3 Chương 1: TỔNG QUAN 1.1.Tổng quan về mafenid acetat. Mafenid là một chất chống nhiễm trùng tổng hợp, có cấu trúc là một sulfonamid. Tuy nhiên mafenid khác với các sulfonamid khác, trong công thức cấu tạo của nó có chứa một nhóm methylen giữa vòng benzen và nitơ amin. Mafenid thường được sử dụng dạng muối acetat [5]. 1.1.1. Cấu trúc hóa học.  Công thức cấu tạo: Hình 1.1: CTCT mafenid acetat  Tên khoa học: 4-(aminomethyl)benzensulfonamid monoacetat.  Tên khác: - monoacetat α-amino-p-toluensulfonamid monoacetat. - p-homosulfanilamid acetat - p-aminosulonyl-benzylamin acetat - Homosulfamin acetat…  Công thức phân tử: C7H10N2O2S.C2H4O2.  Khối lượng phân tử: 246,28 đvC.  Thành phần phân tử: 43,89% C, 5,68% H, 11,37% N, 25,98% O, 13,02% S [5,11,25]. 1.1.2. Tính chất lý, hóa học. - Cảm quan: Bột kết tinh màu trắng, kết tinh từ alcol. - Độ tan: Mafenid acetat tan trong nước và methanol [5]. - Nhiệt độ nóng chảy: 169-172oC [14]. - Dung dịch mafenid acetat 10% có pH từ 6,4 đến 6,8 [12,25]. 4 - Hấp thụ IR: Phổ hồng ngoại của mafenid acetat thu được trong đĩa KBr (0,5%, kl/kl), bằng phương pháp FTIR. - Hấp thụ UV: Phổ hấp thụ tử ngoại của mafenid acetat được đo ở nồng độ 1mg/ml trong nước và trong methanol. Đỉnh hấp thụ nằm giữa 220-267nm, là đặc trưng của nhân thơm có trong cấu trúc [5]. 1.1.3. Phương pháp định tính, định lượng. Định tính: - Đo phổ hấp thụ hồng ngoại và so sánh với phổ hồng ngoại mẫu chuẩn. - Đo nhiệt độ nóng chảy. - Chạy sắc kí: giá trị Rf của vết trong dung dịch thử tương ứng với giá trị Rf của vết chạy trong dung dịch chuẩn [25]. - Phản ứng tạo màu: Mẫu thử được hòa tan trong 1ml ethanol. Bổ sung một giọt dung dịch cobalt nitrat 1% (kl/tt) trong ethanol, sau đó thêm 10ml pyrrolidin với lắc nhẹ, tạo dung dịch có màu tím [5]. Định lượng: Định lượng bằng phương pháp đo quang ở bước sóng hấp thụ cực đại 267nm và so sánh với mẫu chuẩn, hàm lượng mafenid acetat phải đạt từ 98102% tính theo sản phẩm khan. Cách tiến hành định lượng: Cho khoảng 100mg mafenid acetat, cân chính xác, vào một bình định mức thể tích 50ml, hòa tan trong 20ml nước, pha loãng bằng nước đến vạch, lắc đều. Lấy 10ml dung dịch này vào bình định mức 100ml có chứa 1ml HCl 1N, pha loãng bằng nước đến vạch, lắc đều. Hòa tan một lượng chính xác của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch HCl 0,01N và pha loãng với cùng dung môi để có được một dung dịch chuẩn có nồng độ khoảng 200µg/ml. Đồng thời xác định độ hấp thụ của cả hai dung dịch trong curvet 1cm tại bước sóng hấp thụ cực đại vào khoảng 267nm, sử dụng HCl 0,01N làm mẫu trắng. Tính 5 toán khối lượng (mg) của C7H10N2O2S.C2H4O2 trong phần mafenid acetat được thực hiện bởi công thức: 0,5 x C x (Au/As) Trong đó: C là nồng độ (µg/ml) của mafenid acetat chuẩn trong dung dịch chuẩn, Au và As là độ hấp thụ của dung dịch mafenid acetat và dung dịch chuẩn, tương ứng [25]. 1.1.4. Dược động học. Mafenid acetat không thích hợp cho hệ điều trị toàn thân vì bị chuyển hóa nhanh trong máu. Harrison và cộng sự đã có báo cáo quá trình hấp thu và chuyển hóa của mafenid acetat trên chuột, sự hấp thu của thuốc khi điều trị bỏng bị hạn chế bởi lớp màng protein và lipid ở trên da chuột. Nếu loại đi lớp màng này thì khả năng hấp thụ thuốc tăng lên 16 lần ở nồng độ đỉnh trong vòng 1h, và thuốc có thể đi tới mô cơ dưới da sau 30 phút (bề dày 2-3mm từ bề mặt bôi) [5]. Sau khi được hấp thu vào cơ thể, mafenid acetat chuyển hóa nhanh thành p-carboxybenzensulfonamid và bài tiết theo nước tiểu. Chất chuyển hóa này không có hoạt tính kháng khuẩn và ức chế yếu enzym carbonic anhydrase (CA). Khoảng 97% thuốc được bài tiết trong nước tiểu trong vòng 24h. Mafenid và chất chuyển hóa của nó ức chế enzym CA, làm giảm cơ chế đệm ống thận trong việc duy trì độ pH cơ thể bình thường, gây nhiễm toan chuyển hóa, tăng bài tiết bicarbonat, và giữ lại các ion clorua trong máu [5]. 1.1.5. Cơ chế, tác dụng. Cơ chế: Tuy cơ chế chưa được tìm hiểu rõ ràng nhưng mafenid có tác dụng chủ yếu là kìm khuẩn. Không giống như các sulfonamid khác, nó không cạnh tranh được với chất acid p-aminobenzoic - một chất chuyển hóa quan trọng của vi khuẩn [5]. 6 Tác dụng: Mafenid hiệu quả khi bôi tại chỗ trong phòng ngừa và điều trị các bệnh nhiễm khuẩn liên quan đến bỏng độ hai và độ ba. Mafenid có phổ kháng khuẩn rộng, có hiệu quả chống lại cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), cũng như clostradia, Pseudomona aeruginosa, nhưng không có hoạt tính chống nấm và virus [5,11]. 1.1.6. Tác dụng phụ. Mafenid acetat và chất chuyển hóa của nó gây ức chế enzym CA, làm giảm khả năng đệm của ống thận trong việc duy trì pH bình thường của cơ thể, gây nhiễm toan chuyển hóa, tăng bài tiết bicarbonat, và giữ lại các ion clorua trong máu. Trường hợp điều trị cho bệnh nhân có vết bỏng lớn ( ≥30%) có thể gặp trường hợp nước tiểu không có ammoniac. Nó cũng có thể gây ra hiện tượng thở nhanh [5]. Nhiễm nấm cũng có thể xảy ra cùng với sự tăng lên của vi khuẩn ở vết bỏng, tuy nhiên việc nhiễm nấm toàn thân xuất phát từ vết bỏng là rất hiếm [24]. Da liễu (dermatologic) và dị ứng: Đau hoặc cảm giác nóng rát, phát ban và ngứa (thường khu trú ở các khu vực được bao phủ bởi băng vết thương), ban đỏ, phù mặt, sưng... [24]. Trên hô hấp hoặc chuyển hóa: thở nhanh, tăng thông khí, nhiễm toan chuyển hóa, tăng clorua huyết thanh [5,24]. 1.1.7. Biệt dược. - Chế phẩm đơn thành phần: Sulfamylon - Chế phẩm đa thành phần: Otosulf, Combiamid, FG Ointment, Pental Forte, Pentalmicina... [22]. 1.2.Các phương pháp tổng hợp mafenid. 1.2.1. Tổng hợp mafenid acetat thông qua chất trung gian p-cyanobenzen sulfonamid. 7 Miller và cộng sự đã tổng hợp mafenid acetat bắt đầu từ p-cyanobenzen sulfonamid (1) theo sơ đồ phản ứng như sau: Sơ đồ 1.1: Tổng hợp mafenid acetat từ p-cyanobenzensulfonamid. p-cyanobenzensulfonamid được khử hóa trong dung dịch cồn có mặt acid hydrocloric, sử dụng xúc tác Pd/C 5%. Thu được p-aminomethylbenzen sulfonamid (3) dạng muối hydroclorid (2). Loại acid hydrocloric bằng cách thêm dung dịch ammoniac vào khối phản ứng và cuối cùng, tạo dạng muối acetat bằng acid acetic thu được mafenid acetat (4) [5,13]. 1.2.2. Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonamindobenzoic. Năm 1969, Kakuji Iahifuku và cộng sự đã báo cáo một phương pháp tổng hợp mafenid, đi từ chất ban đầu là acid p-sulfonamidobenzoic (5), qua chất trung gian là p-cyanobenzensulfonamid (6) theo quy trình sau đây [9]: Sơ đồ 1.2: Tổng hợp mafenid từ acid p-sulfonamindobenzoic. 8 p-cyanobenzensulfonamid thu được khi cho acid (5) tác dụng với PCl5 và thêm POCl3 để phản ứng diễn ra dễ dàng hơn. Sản phẩm cho phản ứng tiếp với dung dịch ammoniac tạo ra (1) và sau đó chất này được khử hóa tạo thành mafenid (3). 1.2.3. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid. Angyal và Jenkin đã tổng hợp mafenid qua bốn giai đoạn đi từ p-toluen sulfonylclorid (7), cho hiệu suất cả quá trình 11% theo sơ đồ phản ứng như sau: Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonylclorid. Đầu tiên, hợp chất p-toluen sulfonylclorid được cloro hóa bằng khí clo ở 160oC trong vòng 10h, tạo p-cloromethylbenzensulfonylclorid (8) đạt hiệu suất 23%. Tiếp theo, p-cloromethylbenzensulfonylclorid được amin hóa bằng ammoniac trong cồn tạo p-cloromethylbenzensulfonamid (9) đạt hiệu suất 86%. Sau đó tạo muối hexaminium bậc bốn (10) bằng hexamin trong cloroform, phản ứng đạt hiệu suất 96%. Cuối cùng, khử muối 10 bằng acid hydrocloric trong cồn tạo mafenid (3), phản ứng đạt hiệu suất 83% [5]. 9 1.2.4. Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid. Phương pháp này được Tsutomu Momose (Nhật) nghiên cứu năm 1947 [26], mafenid được tổng hợp từ p-toluensulfonamid (11) theo sơ đồ sau: Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid từ p-toluensulfonamid Oxy hóa p-toluensulfonamid bằng crom oxyd thu được p-formylbenzen sulfonamid (12). Chất này phản ứng với hydroxylamin thu được p((hydroxyimino)methyl)benzen sulfonamid (13). Hợp chất trên đem khử hóa điện hóa thu được mafenid. 1.2.5. Tổng hợp mafenid qua trung gian phthalimid. Con đường tổng hợp được từ N-benzylphthalimid (13) được đề cập đến năm 1976 bởi T. N. Nikulina và các cộng sự [15]. Phương pháp này cũng được Masao Kusami báo cáo năm 1944 [27]. Sơ đồ: 10 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid từ phthalimid Mô tả quy trình: N-benzylphthalimid được clorosulfo hóa bằng tác nhân acid clorosulfonic, tiếp sau đó được amid hóa bởi ammoniac, sản phẩm thu được p-phthalimidomethylbenzensulfonamid (14). Sau đó, p-phthalimidomethyl benzensulfonamid thủy phân bước 1 bằng Na2CO3 bão hòa thu được dẫn chất (15), và cuối cùng (15) thủy phân bước 2 bằng acid hydrocloric, ta thu được sản phẩm là mafenid. Chất trung gian (13) được nghiên cứu tổng hợp và báo cáo bởi R. H. F. Manske năm 1932 [10]: Sơ đồ 1.6: Tổng hợp N-benzylphthalimid Phthalimid (16) được trộn kỹ với chất xúc tác K2CO3 , sau đó tiến hành phản ứng với benzylclorid (17). Hỗn hợp được đun hồi lưu trong bình cầu ở 11 nhiệt độ khoảng 180-190oC. Xử lý hỗn hợp sau phản ứng thu được (13). Hiệu suất phản ứng sau khi sấy khô đạt từ 72-79% theo lý thuyết. Nhận xét: Phương pháp tổng hợp mafenid theo con đường từ phthalimid đi qua nhiều giai đoạn, và bước đầu tiên tổng hợp (13) phải thực hiện ở nhiệt độ cao 190oC. Tuy nhiên, lợi thế hơn các phương pháp được nếu ra ở trên đấy là nhóm thế phthalimid rất cồng kềnh, nhờ đó sẽ cản trở mạnh mẽ việc clorosulfo hóa vào vị trí ortho, do vậy phản ứng sẽ định hướng tốt hơn vào vị trí para, là sản phẩm cần thiết cho các quá trình tiếp theo. 1.2.6. Tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid. Phương pháp này được Frank H. Bergeim và cộng sự công bố vào năm 1942 [4], theo đó, mafenid được tổng hợp từ N-benzylacetamid (18) theo sơ đồ sau: Sơ đồ 1.7: Sơ đồ tổng hợp mafenid từ N-benzylacetamid Tiến hành clorosulfo hóa N-benzylacetamid bằng acid clorosulfonic, sau đó amid hóa sản phẩm thu được bằng dung dịch ammoniac 10% thu được N-(p-sulfamoylbenzyl)acetamid (20). Đem thủy phân hợp chất trên trong dung dịch cồn và acid hydrocloric thu được mafenid dạng muối hydroclorid (3). 12 N-benzylacetamid có thể được tổng hợp từ alcol benzylic (21) và acetonitril bằng phản ứng Ritter theo sơ đồ sau [20]: Sơ đồ 1.8: Tổng hợp N-benzylacetamid bằng phản ứng Ritter Phương pháp này có hiệu suất cao nhưng do nhóm Nacetylaminomethyl- khá nhỏ nên khi thực hiện phản ứng clorosulfo hóa vẫn tạo ra đồng phân với vị trí thế ortho, làm giảm hiệu suất và khó tinh chế sản phẩm.
- Xem thêm -