Tài liệu Nghiên cứu hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ

ĐẶT VẤN ĐỀ Gan nhiễm mỡ(GNM) là tình trạng bệnh lý lâm sàng khá phổ biến tại các nước đang phát triển ở Châu Á và Châu Mỹ. Bệnh đang có xu hướng gia tăng theo tuổi và nhịp độ phát triển của xã hội[73]. Đây là hậu quả của sự rối loạn quá trình biến dưỡng chất béo bên trong các tế bào gan hoặc trong quá trình phóng thích chất béo ra khỏi gan [36], [86]. Gan nhiễm mỡ được xác định khi lượng mỡ tích lũy vượt quá 5% trọng lượng gan và trong tế bào gan chứa nhiều không bào mỡ [31], [36]. Nguyên nhân gan nhiễm mỡ là tình trạng nghiện rượu, chế độ ăn quá nhiều thịt mỡ, cuộc sống ít vận động, stres, cùng với những yếu tố khác như nhiễm virut, chất độc đã gây ra rối loạn chuyển hóa [31]. Đây là một trạng thái bệnh lý mà nếu không được chẩn đoán, điều trị và phòng ngừa kịp thời, bệnh có thể tiến triển đến viêm gan, xơ gan, thậm chí là ung thư gan [15], [86]. Ở Việt Nam do mức sống được nâng cao, nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tăng cân, béo phì 20-30% và còn cao hơn [2], [6], do vậy bệnh gan nhiễm mỡ cũng ngày càng gia tăng. Tỷ lệ gan nhiễm mỡ chiếm từ 10 đến 24% tổng dân số mỗi nước khác nhau [22], [31], [86]. Tuy nhiên, người ta quan sát được trên 75% những người béo phì m c bệnh này, trong đó 35% chuyển thành gan nhiễm mỡ[2],[6],[28],[38]. Dù vậy, t n suất gan nhiễm mỡ trong các chủng tộc khác nhau v n chưa được biết r ràng[63]. Ở Mỹ, có chừng 15,3 triệu người Mỹ lạm d ng và nghiện rượu, 90-100% những người nghiện rượu quá mức này s tiến triển thành gan nhiễm mỡ. G n đây người ta thấy có sự liên quan mạnh m của gan nhiễm mỡ với hội chứng chuyển hóa về mặt lâm sàng và các dấu hiệu sinh học[11],[46],[47],[56],[61], [68], [69], [73], [86]. Gan nhiễm mỡ do rượu hay không do rượu đều có thể có những thay đổi bất thường về hội chứng chuyển hóa[73]. Hội chứng chuyển hóa bao gồm béo phì nhấn mạnh đến béo phì vùng b ng, rối loạn chuyển hóa glucose, rối loạn chuyển hóa lipid theo kiểu gây xơ vữa động mạch và tăng huyết áp [81]. Hội chứng chuyển hóa là tập hợp những yếu tố nguy cơ của hai đại dịch lớn đó là bệnh tim mạch và đái tháo đường type 2 (ĐTĐ type 2) ảnh hưởng đến chất lượng con người và tốn kém đáng kể đến ngân sách y tế toàn dân của nhiều nước trên thế giới[1], [3], [17], [34], [84]. Hội chứng chuyển hóa ngày càng gia tăng trên thế giới. Cho đến thời điểm này hội chứng chuyển hóa đang là vấn đề thời sự nóng hổi được giới y học quan tâm bởi tính phổ biến và hậu quả nặng nề của nó. Theo NHANES III năm 1988-1994 tỉ lệ hội chứng chuyển hóa tại Mỹ là 23,7%, tỷ lệ này tăng d n theo tuổi, trong điều tra cơ bản năm 1999-2002 tỷ lệ hội chứng chuyển hóa lên tới 39% theo tiêu chí của liên đoàn đái tháo đường Thế giới. Ở các nước Châu Á tỉ lệ hội chứng chuyển hóa cũng gia tăng, tại Malaysia là 36,5% nam và 50,5% nữ (2009). Nhìn chung khoảng hơn ¼ dân số trên 55 tuổi có hội chứng chuyển hóa [3],[86]. Tại Việt Nam trong những năm g n đây, tỷ lệ m c các bệnh mãn tính như đái đường, béo phì, hội chứng chuyển hóa đang tăng r rệt. G n đây các nghiên cứu cho thấy sự hiện diện của hội chứng chuyển hóa làm gia tăng đáng kể bệnh tiểu đường lên gấp 5 l n, tăng nguy cơ bệnh tim mạch lên gấp 2 đến 4 l n theo tiêu chí của tổ chức y tế Thế Giới cải biên [2],[42], [81]. Hội chứng chuyển hóa có mối liên quan chặt ch với gan nhiễm mỡ do sự tẩm nhuộm mỡ tại gan bởi sự đề kháng insulin[11]. Khoảng số người thừa cân có đề kháng insulin và g n 25% dân số Hoa K có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch do các nguyên nhân trên mà có l gan nhiễm mỡ có hội chứng chuyển hóa đi k m là đóng góp quan trọng cho sự tạo thành nguy cơ đó [50],[53],[56],[73][76],[83]. Xác định hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ có thể dự đoán được bệnh mạch vành và đái tháo đường type 2 [49], [52], [53], [54], [56], [81], s tăng tỉ lệ bệnh tật, t vong ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ có hội chứng chuyển hóa và cũng tăng gánh nặng cho gia đình và xã hội trong việc điều trị những bệnh nhân này. Tuy nhiên ở Việt Nam, vấn đề này v n chưa có sự quan tâm của các nhà khoa học mặc dù đây là trạng thái bệnh lý khá thường gặp trên lâm sàng. Việc đề ra biện pháp giải quyết là cả một vấn đề lớn với nhiều khó khăn bởi sự phức tạp của các tác động qua lại giữa các thành tố của hội chứng chuyển hóa. Từ vấn đề cấp thiết đó, chúng tôi làm đề tài “Nghiên cứu hội chứng chuyển hóa trên bệnh nhân gan nhiễm mỡ” với m c tiêu : 1. Khảo sát tỷ lệ và các thành tố của hội chứng chuyển hóa qua hai tiêu chuẩn chẩn đoán của IDF năm 2005, AHA năm 2006 ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ. 2. Đánh giá mối liên quan giữa các thành tố của hội chứng chuyển hóa với các mức độ gan nhiễm mỡ qua siêu âm. Chƣơng 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về bệnh lý gan nhiễm mỡ 1.1.1. Định nghĩa Gan bình thường chứa khoảng 5g lipid cho mỗi 100g trọng lượng của gan, trong đó khoảng 14% triglycerid (TG), 64% phospholipid, 8% cholesterol, 14% các acid béo tự do [69]. Gan nhiễm mỡ (GNM) là hậu quả của sự rối loạn quá trình biến dưỡng chất béo bên trong các tế bào gan hoặc trong quá trình phóng thích chất béo ra khỏi gan. Gan nhiễm mỡ là sự tích t bất thường chất lipid trong tế bào gan và GNM được xác định khi lượng mỡ tích lũy vượt quá 5% trọng lượng gan và tế bào gan chứa nhiều không bào mỡ [31], [59]. Số lượng mỡ hiện diện thay đổi tùy theo nguyên nhân bệnh lý và biểu hiện lâm sàng của GNM ph thuộc không chỉ vào mức độ và loại chất béo tích t mà còn tùy thuộc vào các nguyên nhân bệnh lý [36]. 1.1.2. Cơ chế của gan nhiễm mỡ Cho đến nay đã xác định có 4 cơ chế gây ra sự tích t mỡ trong tế bào gan [31], [36]: - Do chế độ ăn quá nhiều d u mỡ hoặc các acid béo, đặc biệt là mỡ động vật quá bão hòa; hoặc tăng sự phân phối mỡ đến tế bào gan. Mỡ trong thức ăn được vận chuyển trong máu chủ yếu dưới dạng các chylomicron. Sự tiêu hủy mỡ trong mô mỡ làm phóng thích acid béo. Các acid béo này không tham gia vào các triglyceride trong tế bào mỡ, nhưng một số acid béo có thể được phóng thích vào máu và được gan b t giữ. - Do tăng tổng hợp acid béo ở bên trong ty lạp thể hoặc giảm quá trình oxy hóa bêta các acid béo trong các tế bào gan. Cả 2 yếu tố này đều làm gia tăng sản xuất TG. - Do giảm sự bài xuất mỡ ra khỏi tế bào gan. Sự bài xuất TG ra khỏi tế bào gan tùy thuộc vào sự liên kết với apoprotein, phospholipid và các cholesterol để thành lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), tiến trình này có thể bị ức chế. - Do tăng vận chuyển carbohydrat (thức ăn nguồn gốc từ tinh bột) đến gan quá nhiều, sau đó do hiện tượng đường phân ở gan làm gia tăng acid béo ở gan. 1.1.3. Các nguyên nhân thƣờng gây ra gan nhiễm mỡ 1.1.3.1. Gan nhiễm mỡ do rượu Đây là nguyên nhân hàng đ u và có tính chất quan trọng nhất trong việc gây nên tình trạng gan nhiễm mỡ. Mức độ nặng hay nhẹ của bệnh ph thuộc vào thời gian m c chứng gan nhiễm mỡ và nồng độ rượu trong máu cao. 90% người uống rượu nhiều (đàn ông > 80 gam/ngày trong 5-10 năm, còn ph nữ là 40 gam/ngày) đều gây ra gan nhiễm mỡ và lâu dài s đưa đến xơ gan [31]. 1.1.3.2. Gan nhiễm mỡ không do rượu * Gan nhiễm mỡ do dinh dƣỡng Bao gồm thành ph n thức ăn không hợp lý, có nhiều chất béo, hấp thu quá nhiều đường, thói quen ăn uống không tốt , chế độ sinh hoạt không điều độ (ngồi nhiều, ít vận động, tinh th n suy nhược căng thẳng), di truyền (nếu trong gia đình có nhiều người bị béo phì) [22]. Trong đó béo phì là nguyên nhân gây ra gan nhiễm mỡ thường gặp ở các nước phương Tây [36]. Hiện nay béo phì cũng đang gia tăng ở các nước Châu Á như Nhật Bản, Hàn Quốc, Trung Quốc, nhất là các nước đang phát triển như Việt Nam [2], [12]. Điều đáng quan tâm hơn cả là trong nhiều nghiên cứu g n đây, các tác giả đều chỉ ra rằng gan nhiễm mỡ không do rượu đã xuất hiện ở trẻ em và trẻ vị thành niên [22], [59], [76], [83]. Tỉ lệ thừa cân và béo phì ở nước ta chiếm hơn 20% dân số [2], [31]. Gan nhiễm mỡ hiện diện ở 80 - 90% bệnh nhân m c bệnh béo phì và liên quan đến mức độ béo phì. Sự phân bố mỡ bất thường ở ổ b ng (trong bệnh béo phì nội tạng), biểu hiện ở sự tăng tỉ lệ vòng b ng và vòng mông, liên quan nhiều đến mức độ thoái hóa mỡ [11], [16]. Một nghiên cứu ở Ý cho thấy béo phì là yếu tố nguy cơ gây thoái hóa mỡ mạnh hơn so với nghiện rượu, bởi vì tỉ lệ lưu hành của bệnh thoái hóa mỡ ở những người béo phì không uống rượu cao hơn 1,6 l n so với những người uống rượu nhưng không béo phì. Tỉ lệ lưu hành của bệnh thoái hóa mỡ tăng lên một cách r nét trong nhóm những người uống rượu, béo phì. Bệnh đái tháo đường và tăng TG máu thường gặp k m theo ở những bệnh nhân này [26]. Cơ chế sinh bệnh học chính xác của gan ở bệnh nhân béo phì v n còn đang được tìm hiểu. Sự tăng tổng hợp acid béo là nguyên nhân chính gây nên sự tăng tiết lipoprotein giàu TG có liên quan đến di truyền ở chuột béo phì. Khối lượng mô mỡ tăng lên cùng với tăng tạo ra acid béo và kháng insulin là cơ chế khác của bệnh. Sự rối loạn chức năng của tế bào Kupffer được tìm thấy ở chuột Zucker tăng lipid máu, ĐTĐ, béo phì nhưng không thấy trên những chuột Zucker bình thường, có thể đóng một vai trò trong việc thoái hóa mỡ bằng cách cho phép các chuỗi cytokin, ví d như yếu tố hoại t u α (TNFα), kéo dài đáp ứng với nội độc tố [23]. Đây là nguyên nhân gây gan nhiễm mỡ thường gặp ở các nước Phương Tây trước đây, nhưng bây giờ béo phì cũng đang gia tăng ở các nước đang phát triển như Việt Nam, tỉ lệ tăng trọng lượng cơ thể và béo phì ở Việt Nam hiện nay là > 20% dân chúng[2]. * Gan nhiễm mỡ do nội tiết, do bệnh đái tháo đƣờng không lệ thuộc insulin Đây là thể đái tháo đường có tăng trọng lượng và béo phì, ngoài vai trò của béo phì ở đây còn có vai trò của tăng đề kháng insulin làm tăng TG máu, vấn đề thời sự hiện nay là hội chứng chuyển hóa [22], [23]. Bệnh GNM ít phổ biến ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 nhưng rất hay gặp ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, chiếm khoảng 50% các trường hợp. Nguyên nhân gây tình trạng thâm nhiễm mỡ ở gan trên những bệnh nhân ĐTĐ type 2 là do tăng chất béo và đường trong khẩu ph n ăn và sự tăng chuyển hóa với các acid béo. Sự biến mất của DNA ty lạp thể trong tế bào gan được tìm thấy ở m u sinh thiết gan trên những bệnh nhân ĐTĐ type 2 [5]. Phát hiện này gợi ý rằng chức năng của ty lạp thể bị hư hỏng có thể làm suy kém sự oxy hóa acid béo và góp ph n gây ra thoái hóa mỡ ở gan. GNM được cải thiện ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2 sau khi loại bỏ lượng mỡ và carbohydrat dư thừa trong khẩu ph n ăn và giảm trọng lượng cơ thể [17]. Kiểm soát tăng đường máu tốt và dùng thuốc để hạ lipid máu trong những trường hợp này s làm giảm nguy cơ GNM [38]. * Do thuốc hoặc sử dụng quá nhiều đƣờng Có nhiều loại thuốc có thể gây ra gan nhiễm mỡ như: corticoid (Prednisolon, Dexamethason), amiodaron (thuốc chống loạn nhịp), methotrexat (thuốc ức chế miễn dịch dùng trong điều trị ung thư), estrogen tổng hợp (thường dùng trong ngừa thai), tamoxifen citrate, DHEAH (4,4‟diethylamonorthoxyhexesterol), izoniazide, perhexilin (thuốc điều trị cơn đau th t ngực), tetracycline, puromycin, bleomycin, dichloethylene, ethionine, hydrazine, hypoglycine, L-asparaginase, azauridine và azaserine, phơi nhiễm kéo dài các chất từ công nghệ d u thô [36]. Hoặc s d ng đường quá nhiều, ăn quá nhiều đường hoặc ăn quá nhiều tinh bột cũng gây ra quá nhiều gan nhiễm mỡ do tăng tổng hợp acid béo từ hiện tượng quá đồng phân ở gan [31]. * Gan nhiễm mỡ ở phụ nữ có thai Thường xảy ra 3 tháng cuối thai k , k m theo với vàng da ứ mật. Bệnh thường giảm sau khi sinh 2 - 4 tu n và có thể tái phát những l n mang thai sau [31]. * Gan nhiễm mỡ trong viêm gan mạn virus c giai đoạn đầu [31] 1.1.4. Phân loại gan nhiễm mỡ Dựa vào kích thước các không bào mỡ và vị trí nhân tế bào gan khi quan sát dưới kính hiển vi quang học, người ta phân GNM ra làm 2 loại: GNM hạt to và GNM hạt nhỏ [31], hai loại này có thể phối hợp với nhau. 1.1.4.1. Gan nhiễm mỡ hạt to + Gan nhiễm mỡ hạt to, lan tỏa là dạng thường gặp trên lâm sàng. Các tế bào gan chứa các không bào mỡ có kích thước lớn hơn 25 micron và nhân bị đẩy lệch về một phía khi quan sát dưới kính hiển vi quang học. Sự tích t mỡ trong tế bào gan thay đổi từ nhẹ đến nặng nhưng thường không gây tổn thương các tế bào gan [31]. + Bệnh nhân GNM hạt to thường không có triệu chứng lâm sàng, đôi khi có cảm giác nặng tức vùng hạ sườn phải, thường liên quan đến sự tích t mỡ nhiều và nhanh trên những bệnh nhân nghiện rượu hoặc đái tháo đường type 2, thường k m theo gan to [36]. + Các rối loạn xét nghiệm chức năng gan thường không đi theo với tổn thương mô học gan. Chẩn đoán gan nhiễm mỡ hạt to bằng siêu âm, ch p Xquang c t lớp điện toán có độ chính xác cao. GNM hạt to có tiên lượng tốt, ph c hồi hoàn toàn nếu được phát hiện và điều trị tốt các nguyên nhân bệnh lý k m theo[38]. 1.1.4.2. Gan nhiễm mỡ hạt nhỏ + Gan nhiễm mỡ có nhiều nguyên nhân bệnh lý và có chung bệnh cảnh lâm sàng. GNM hạt nhỏ được xác định qua m u mô gan sinh thiết với hình ảnh các không bào mỡ có kích thước từ 3 – 5 micron vây quanh nhân tế bào gan ở giữa [38]. + Các bệnh lý GNM hạt nhỏ thường k m theo tình trạng rối loạn chức năng chuyển hóa của gan, đặc biệt là tổn thương ty lạp thể làm các quá trình oxy hóa bêta các acid béo bị ức chế, ngăn cản sự phóng thích chất béo ra khỏi gan làm tăng t TG trong gan. + Triệu chứng khởi đ u trên bệnh nhân GNM hạt nhỏ thường là: mệt mỏi, buồn nôn, nôn m a k m vàng da và rối loạn tri giác hoặc hôn mê. Suy thận và đông máu rải rác nội mạch, hạ đường huyết hoặc t c ngh n đường thở khi ngủ là biến chứng thường gặp. Gan không phải là cơ quan tổn thương duy nhất. Suy gan là một trong nhiều yếu tố gây t vong. + Chẩn đoán GNM hạt nhỏ bằng các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như X- quang c t lớp điện toán, ch p cộng hưởng từ có độ chính xác cao. Tuy nhiên sinh thiết gan v n là phương pháp chẩn đoán đặc hiệu [23]. 1.1.5. Hình ảnh gan nhiễm mỡ trên siêu âm 1.1.5.1. Hình dạng siêu âm + Những vi giọt mỡ s p xếp kế cận nhau tạo nên nhiều mặt phân cách cho sự phản hồi sóng âm, mỡ lại là môi trường có hệ số giảm âm cao. Đây là 2 cơ sở để lý giải hình ảnh siêu âm đặc thù của GNM [23], [30]. + Độ hồi âm của nhu mô gan gia tăng tạo nên hình ảnh đặc thù mà một số tác giả gọi là “gan sáng” (Bright liver), độ hồi âm của chủ mô gan chênh lệch rất nhiều so với độ hồi âm của chủ mô thận khi khảo sát ở cùng độ sâu, thông thường của các cấu trúc ống-mạch tương phản hẳn với nhu mô gan xung quanh, trong GNM thì sự tương phản này rất khó nhận ra cấu trúc ống-mạch trên nền GNM, thường được gọi là cấu trúc mạch máu thưa thớt [23], [30]. + Độ hút âm (làm suy giảm năng lượng sóng âm) của nhu mô gan gia tăng tạo nên hiện tượng là độ hồi âm của nhu mô gan giảm d n từ nông đến sâu, một số trường hợp dù đã bù gain (chế độ khuyếch đại gia tăng) ở mức tối đa mà v n không nhìn thấy r các cấu trúc ở sâu, ví d như không nhìn thấy được cơ hoành trên mặt c t dưới sườn. + M u hồi âm của gan nhiễm mỡ còn mang tính chất đồng nhất, mặc dù trong ph n lớn quá trình gan nhiễm mỡ thường có k m ít nhiều mô xơ vây quanh các vi bọt mỡ. + Kích thước gan có thể gia tăng, theo một số thống kê thì gan lớn gặp trong 75% trường hợp GNM. 1.1.5.2. Các hình thái siêu âm thường gặp + Gan nhiễm mỡ lan tỏa: gan echo dày, lan tỏa. Bình thường trên cùng một mặt c t siêu âm thì gan sáng hơn thận khoảng 2 độ trên thang xám (gray scale). Trong tình trạng GNM lan tỏa do bất k nguyên nhân gì cũng đều có chung một hình ảnh là tăng độ hồi âm lan tỏa (gan sáng hơn thận 2 độ xám), tăng hút âm phía sau, giảm số lượng mạch máu. Gan nhiễm mỡ lan tỏa thường được chia thành 3 mức độ: - Độ 1 (nhẹ) : độ hồi âm gan tăng nhẹ, hiện tượng hút âm ở ph n xa của gan nhẹ, vách tĩnh mạch c a trong gan còn thấy r . Hình 1.1. Gan nhiễm mỡ độ I - Độ 2 (trung bình): độ hồi âm gan tăng trung bình, hút âm trung bình, vách tĩnh mạch c a trong gan mờ. Hình 1.2. Gan nhiễm mỡ độ II - Độ 3 (nặng): độ hồi âm gan tăng mạnh, hút âm ph n xa mạnh (không quan sát được ph n xa của gan dù đã tăng độ khuyếch âm tối đa), rất khó xác định tĩnh mạch c a trong gan. Hình 1.3. Gan nhiễm mỡ độ III + Gan nhiễm mỡ khu trú: nền gan echo dày, có một hay nhiều nhân echo kém thường gặp ở các vị trí sau  Gường túi mật (phân thùy IV hoặc V).  Cạnh tĩnh mạch c a trong gan.  Cạnh dây chằng liềm. Đây là những vùng có phân bố mạch máu ít do đó nhiễm mỡ ít hơn vùng gan echo dày lân cận. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán GNM là sinh thiết gan. Tuy nhiên sinh thiết gan là một xét nghiệm xâm nhập, có biến chứng và giá thành cao. CT- Scanner và MRI cũng là phương tiện chẩn đoán tốt nhưng không kinh tế. Các nghiên cứu cho thấy rằng siêu âm có thể thay thế các thủ thuật can thiệp để chẩn đoán GNM. Siêu âm để chẩn đoán GNM có độ nhạy và độ đặc hiệu cao[23]. 1.1.6. Các xét nghiệm khác để chẩn đoán gan nhiễm mỡ 1.1.6.1. Chụp cắt lớp điện toán (CT- Scanner) Ch p X quang c t lớp điện toán không cản quang là kỹ thuật chẩn đoán không xâm nhập, đơn giản, hiệu quả để chẩn đoán GNM hạt to và hạt nhỏ vì có sự tương quan rất r giữa độ giảm quang của nhu mô gan và lượng tích t TG trong các tế bào gan. Với người bình thường, gan thường có độ tăng quang cao hơn lách từ 6 – 12 đơn vị Hounsfield. Khi GNM thì tỷ lệ này thay đổi ngược lại trên phim ch p X-quang c t lớp điện toán, lách có độ tăng quang hơn gan ít nhất 25 đơn vị Hounsfield. Hình minh họa 1.1.6.2. Chụp cộng hưởng từ hạt nhân Hình ảnh cộng hưởng từ có thể dùng thăm dò gan rất tốt. Tuy nhiên hình ảnh gan thu nhận được từ các thời điểm khác nhau đều có độ nhạy cảm kém trong GNM hạt to vì không ph thuộc vào mức độ nhiễm mỡ gan [23]. 1.1.6.3. Xạ hình gan Kỹ thuật này dựa trên nguyên t c s d ng các chất đồng vị phóng xạ được tiêm qua tĩnh mạch, đủ để xuyên qua hệ mao mạch phổi và được thực bào, sau đó định vị trong hệ v ng lưới nội mô của tế bào gan. S d ng chất đồng vị phóng xạ Xenon 113 trong chẩn đoán GNM thì đặc hiệu hơn so với Technetium 99 m, vì tính tan trong mỡ của Xenon 113 tốt hơn. Hình ảnh GNM biểu hiện bởi sự không đồng nhất và tỷ lệ ứ đọng Xenon 113 trong gan tăng cao hơn so với người bình thường. 1.1.6.4. Soi ổ bụng Là kỹ thuật đã được áp d ng lâu đời nhất trong nội soi tiêu hóa. Đây là một trong các biện pháp chẩn đoán chính xác khi kết hợp với sinh thiết trong các bệnh lý gan mạn tính. Theo nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước, nội soi ổ b ng trong chẩn đoán GNM có đối chiếu với chẩn đoán mô bệnh học gan đạt độ chính xác 96,5%. 1.1.6.5. Giải phẫu bệnh gan nhiễm mỡ [23], [37] Dựa vào kích thước các không bào mỡ và vị trí nhân tế bào gan khi quan sát dưới kính hiển vi quang học, GNM được phân ra làm hai loại: GNM hạt to và GNM hạt nhỏ. *Gan nhiễm mỡ hạt to Khi nhuộm bằng haemt yline eosine ghi nhận các thành ph n của tế bào gan bị đẩy ra ngoài, nhân bị đẩy ra ngoại biên, phối hợp với hoại t mỡ ở khoảng Disse, k m xơ hóa quanh tế bào. Tế bào gan bị căng phồng, và l ng đọng hyaline của thể Mallory, chung quanh tẩm nhuộm bạch c u trung tính. *Gan nhiễm mỡ hạt nhỏ Trên kính hiển vi điện t cho thấy nhiều giọt mỡ nhỏ ở khoảng Disse, hoại t tế bào gan đa dạng, đi từ nhẹ đến hoại t nặng khoảng Disse. Nhân tế bào gan nằm trung tâm, viêm tối thiểu, có thể ứ mật trung tâm, ty lạp thể bị căng phồng và thay đổi hình dạng. Hệ lưới nội bào tương gia tăng. Hình minh họa 1.2.Tổng quan về hội chứng chuyển hóa 1.2.1.Lịch sử Tulp Nicolaes (1593 – 1674) ghi nhận mối liên quan giữa tăng lipid máu, béo phì và khuynh hướng dễ chảy máu. Eskil Kylin (1920), người Th y Điển đề xuất một hội chứng bao gồm “ tăng huyết áp, tăng glucose và tăng acid uric” và Vague (1947) cho rằng béo phì dạng nam là loại béo phì thường phối hợp với những rối loạn chuyển hóa đó là đái tháo đường type 2 và bệnh tim mạch. Gerald Reaven (1988) giới thiệu lại khái niệm hội chứng bao gồm các yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp, bất thường dung nạp glucose, tăng TG, giảm HDL-C, đề kháng insulin [1], [3], [17]. Năm 1988 Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO: World Health Organization) đề nghị thống nhất dùng từ “ Hội chứng chuyển hóa” (HCCH) và là tổ chức đ u tiên đề ra các tiêu chí lâm sàng gợi ý những cá thể có khả năng bị hội chứng chuyển hóa. Năm 1999 EGIR (European Group for the study of Insulin Resistance). Năm 2001 NCEP (National Cholesterol Education Program) – ATPIII (Adult Treatment Panel). Năm 2002 AACE (American Asociation of Clinical Endocrinologist) cũng l n lượt đưa ra những định nghĩa riêng của họ về hội chứng chuyển hóa (HCCH). Năm 2005 IDF (International Diabetes Federation) đã đề ra một định nghĩa cho HCCH. Định nghĩa này có nhiều thuận lợi có thể nhận diện được những người có nguy cơ cao bị đái tháo đường type 2 và bị bệnh tim mạch, rất hữu ích với các bác sĩ và cho phép so sánh quốc tế. Năm 2007 IDF đưa ra định nghĩa HCCH áp d ng đối với trẻ em và người lớn. Ph n áp d ng cho người lớn cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán IDF 2005. Ph n áp d ng cho trẻ em chỉ khác người lớn ở chỉ số vòng b ng [3], [34]. 1.2.2.Dịch tể học T n suất và tỷ lệ HCCH ngày càng tăng và có khuynh hướng tăng d n theo tuổi. Tỷ lệ HCCH ở các nước công nghiệp phát triển cao hơn các nước đang phát triển, tỷ lệ này gia tăng song hành với quá trình công nghiệp hóa, hiện đại hóa. Tại Mỹ, theo cuộc điều tra 1988-1994 tỷ lệ lưu hành của HCCH là 23,7%, nhóm tuổi 20-29 chiếm 7%, nhóm tuổi 60-69 chiếm 44%, nhóm tuổi > 70 chiếm 42%[3]. Nhưng trong một báo cáo mới đây s d ng số liệu năm 1998-2002, tỷ lệ HCCH lên đến 34,5% khi dùng định nghĩa NCEP ATP III và 39% khi dùng định nghĩa IDF [17],[34]. Tại Pháp t n suất HCCH là 5,6% ở nhóm tuổi 30-39 tăng lên 17,5% ở nhóm tuổi 60-64[3]. Tỉ lệ HCCH thay đổi theo giới tính, tại Malaysia năm 2007 là 36,5% ở nam và 50,5% ở nữ theo IDF, 39% ở nam và 45,9% ở nữ theo NCEP ATP III, ở Ấn Độ là 28,8%, Philippin tỷ lệ m c HCCH là 28% [17], [34], [54]. Tỷ lệ m c HCCH thay đổi theo chủng tộc. Người Mỹ gốc Mexico có tỷ lệ HCCH là 31% ở nữ và 27,2% ở nam, người Mỹ bản xứ 57,5% ở nữ và 43,7% ở nam [1], [3]. Tại Việt Nam chưa có các nghiên cứu trên toàn quốc. Tại Thành Phố Hồ Chí Minh theo Lê Nguyễn Trung Đức Sơn tỷ lệ HCCH là 12% theo Trang HHD Nguyen tỷ lệ HCCH ở học sinh cấp III là 4,6%. Tại Thừa Thiên Huế có nghiên cứu của Hu nh Văn Minh và cộng sự cho kết quả tỷ lệ HCCH tại Tỉnh Thừa Thiên Huế là 12%, riêng tại Thành Phố Huế là 23,2%, tỷ lệ theo nhóm tuổi là: < 39 tuổi 3,6%, 40-50 tuổi 10%, 50-60 tuổi 17%, 60-70 tuổi 21,4%, và > 70 tuổi 28,1% [24]. 1.2.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán Nhìn chung các tác giả hoặc các nhóm tác giả đã xuất phát từ m c đích nghiên cứu của mình để đưa ra những tiêu chuẩn riêng biệt, ph c v cho m c đích phòng chống bệnh tật mà nhóm đó theo đuổi. Song thực tế ngoài ph n đặc điểm của riêng mình, họ đều có tiêu chuẩn chẩn đoán chung. Sau đây là một số tiêu chuẩn chẩn đoán khác nhau [17],[34]. 1.2.3.1.Tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO năm 1988 [17], [34] Đề kháng insulin (xác định bằng kỹ thuật kẹp, hoặc định nghĩa như sự hiện diện của rối loạn đường huyết lúc đói, rối loạn dung nạp đường, hay bệnh đái tháo đường type 2), và có hai trong các biểu hiện sau đây; - Huyết áp ≥ 140/90mmHg hoặc phải dùng thuốc hạ huyết áp. - Tăng Triglyceride ≥ 150mg/dl (1,7mmol/l). - Giảm HDL-C: Nam < 30mg/dl (0,9mmol/l), Nữ < 40mg/dl (1,0mmol/l). - Chỉ số khối cơ thể ≥ 30mg/m² hay tỷ lệ vòng b ng/vòng mông ≥ 0,9 (ở nam) hay 0 ≥ 8,5 (ở nữ). - Albumin niệu ≥ 20µg/phút, hay tỉ lệ albumin/creatinin ≥ 30mg/g. 1.2.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán của EGIR năm 1999 [17], [34] Tăng insulin máu (định nghĩa khi nồng độ insulin máu lúc đói ở mức hơn tứ phân vị của dân số không bị đái tháo đường) và có hai trong các biểu hiện sau đây; - Chu vi vòng b ng ≥ 94cm (ở nam), hay ≥ 80cm (ở nữ). - Tăng Triglyceride ≥ 180mg/dl (2mmol/l) và hoặc HDL-C <40mg/dl (1,0mmol/l) và hoặc đang điều trị rối loạn chuyển hóa lipid. - Huyết áp ≥ 140/90mmHg hoặc phải dùng thuốc hạ huyết áp. - Đường huyết đói ≥ 110mg/dl (6,1mmol/l). 1.2.3.3.Tiêu chuẩn chẩn đoán của APTIII năm 2001 [17], [34] Người được chẩn đoán là có HCCH khi có ít nhất 3 trong 5 tiêu chuẩn sau đây: - Béo phì vùng b ng: Vòng b ng ≥ 102cm (nam), hay ≥ 88cm (nữ). - Tăng triglyceride ≥ 150mg/dl (1,7mmol/l). - Giảm HDL-C: Nam < 40mg/dl (1,03mmol/l), Nữ < 50mg/dl (1,29mmol/l). - Huyết áp ≥ 130/80mmHg. - Đường huyết đói ≥ 100mg/dl (5,6mmol/l). 1.2.3.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán của AACE năm 2002 [17], [34] Tiêu chuẩn lâm sàng đối với hội chứng đề kháng insulin. Chẩn đoán tùy thuộc đánh giá lâm sàng - Rối loạn đường huyết lúc đói (khi đường huyết lúc đói) trong khoảng 100-126mg/dl (5,6-7,0mmol/l) hoặc đường huyết 2 giờ sau khi uống 75g glucose ≥ 140mg/dl (7,8mmol/l). - Huyết áp ≥ 130/85mmHg. - Béo phì b ng khi vòng b ng ≥ 102cm (ở nam), ≥ 88cm (ở nữ). - HDL-C: Nam < 40mg/dl (1,03mmol/l), Nữ < 50mg/dl (1,29mmol/l). - Chỉ số khối cơ thể ≥ 25kg/m². - Các yếu tố nguy cơ khác: Tiền s gia đình có đái tháo đường type 2, tăng huyết áp, bệnh tim mạch, hội chứng đa nang buồng trứng, cao tuổi ít hoạt động thể lực, nhóm s c tộc có nguy cơ cao bị đái tháo đường type 2 và bệnh tim mạch. 1.2.3.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán của IDF năm 2005 [17], [34] Tiêu chuẩn b t buộc: Béo phì vùng b ng (thay đổi tùy theo s c dân) cộng với 2 trong các thành tố sau đây: - Tăng Triglyceride ≥ 150mg/dl (1,7mmol). - Giảm HDL-C: Nam < 40mg/dl (1,03 mmol/l), Nữ < 50mg/dl (1,29mmol/l). - Tăng huyết áp: Huyết áp tâm thu ≥ 130mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≥ 85mmHg, hoặc đã có điều trị tăng huyết áp. - Tăng đường huyết đói: Khi đường huyết đói ≥ 100mg/dl (5,6mmol/l) hoặc đã được chẩn đoán đái tháo đường thể 2. Bảng 1.1. Tiêu chuẩn béo phì vùng bụng theo IDF năm 2005 Vòng b ng Châu Á (da tr ng) Nữ Nam ≥ 94cm (37 inches) ≥ 80cm (31 inches) Nam Á (Việt Nam) ≥ 90cm (35 inches) ≥ 80cm (31 inches) Trung Quốc ≥ 90cm (35 inches) ≥ 80cm (31 inches) Nhật ≥ 85cm (33 inches) ≥ 90cm (35 inches) 1.2.3.6. Tiêu chuẩn chẩn đoán của AHA năm 2006 [17], [34] Người ta chẩn đoán có HCCH khi có ít nhất 3 trong 5 tiêu chuẩn sau đây: - Vòng eo tăng: Nam ≥ 102 cm, hay nữ ≥ 88 cm . - Tăng triglyceride máu ≥ 150mg/dl. - Giảm HDL-C: Nam < 40mg/dl (1,03mmol), Nữ < 50mg/dl (1,29mmol/l). - Tăng huyết áp ≥ 130/85mmHg. - Đường máu đói ≥ 100mg/dl (5,6mmol/l). 1.2.3.7. Tiêu chuẩn chẩn đoán của IDF năm 2007 [17], [34] Áp d ng cho trẻ em và người lớn: Béo phì b ng cộng với 2 trong 4 yếu tố còn lại. Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán của IDF năm 2007 Béo phì (vòng bụng) ≥ 94cm nam, ≥ 80cm nữ (Châu Âu). Thay đổi tùy theo s c dân. Triglyceride ≥ 1,7mmol/l hay điều trị tăng Triglyceride. HDL-C Huyết áp Glucose máu < 1,03mmol/l ≥ Glucose máu (nam) 130/85mmHg đói ≥ <1,29mmol/l hay đã chẩn 5,6mmol/l (nữ) đoán và điều hay đang hay đang trị tăng huyết điều bị đái điều trị giảm áp. đường type 2. HDL-C 1.2.4. Cơ chế bệnh sinh[34] Hiện nay nhiều nghiên cứu đã chứng minh được mỡ tạng còn gọi là mỡ trung tâm hay mỡ b ng có hoạt động chuyển hóa khác với mỡ dưới da. Mỡ tạng đề kháng với tác d ng của insulin (insulin ức chế sự ly giải của mô mỡ), do đó khi khối mỡ tạng gia tăng s có một lượng lớn acid béo lưu hành tăng cao đưa đến đề kháng insulin tại gan và cơ vân. Lúc đó gan s tăng tân sinh đường từ acid béo tự do, cơ vân s oxy hóa acid béo thay vì s d ng glucose, và chính vì vậy mà sự thu nạp glucose qua trung gian insulin s giảm. Mặt khác mỡ thừa tại tế bào mỡ cũng gây đề kháng insulin ở tế bào này. Khi tế bào mỡ phì đại do dự trữ quá nhiều acid béo thì chúng không thể dự trữ thêm mỡ. Khi đó mỡ s được dự trữ trong cơ, gan và cả trong tế bào bêta của t y đưa đến trình trạng đề kháng insulin tại các cơ quan này. Mỡ tạng còn là nơi phóng thích ra: + 11 Bêtahydroxysteroid - dehydrogenaza-1 (11 HSD-1) là chất xúc tác cho sự chuyển cortisone không hoạt động thành dạng hoạt động cortisol. Cortisol s tái phân bố mỡ và gây ra một số thay đổi về chuyển hóa, càng làm nặng thêm tình trạng đề kháng insulin. + Yếu tố ức chế hoạt động plasminogen PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1), yếu tố hoại t u alpha (TNF α), interleukin 6 (IL-6), resistin và angiotensinogen, các chất này có hoạt tính viêm, gây ra rối loạn chức năng nội mạc, khuynh hướng tạo c c máu đông. Bên cạnh đó, sự gia tăng khối mỡ tạng cũng liên hệ với giảm tiết adiponectin, là chất được xem như một yếu tố bảo vệ vì có tác d ng kích hoạt tác d ng của insulin, có tính kháng viêm trên nội mạc và tăng thanh lọc acid béo, triglyceride. Tất cả các yếu tố trên cho thấy có một mối liên hệ giữa mô mỡ với đề kháng insulin. 1.2.5. Ý nghĩa các thành tố HCCH 1.2.5.1. Béo phì dạng nam là tiêu chí quyết định của HCCH theo IDF Do có sự tương quan giữa béo phì dạng nam với sự phân bố mỡ trong phủ tạng. Mô mỡ trước đây chỉ được xem như nơi dự trữ năng lượng. Từ năm 1987 người ta đã biết mô mỡ như một nơi chuyển hóa chủ yếu các hormon sinh d c và sản xuất chất Adipsin (yếu tố nội tiết làm giảm cân). Năm 1994, chất leptin cũng được phát hiện, khẳng định mô mỡ là cơ quan nội tiết. Hiện nay mô mỡ được biết là nơi tiết ra nhiều loại peptide khác nhau có hoạt tính sinh học đó là những Adipokine có tác d ng tại chỗ (autocrine/paracrine) cũng như toàn thân (endocrin)[3], [34]. Ngoài các biểu hiện trên, mô mỡ còn có nhiều th thể đáp ứng với các hormon kinh điển đến từ các tuyến nội tiết cũng như từ hệ th n kinh trung ương. Như vậy, ngoài chức năng dự trữ và phóng thích năng lượng, mô mỡ còn có chức năng như một bộ máy chuyển hóa cho phép đưa thông tin đến các cơ quan xa kể cả hệ th n kinh trung ương. Tuy nhiên phân bố mô mỡ dưới da b ng và nội tạng có khác nhau vì vậy sự phân bố các hormon và các yếu tố viêm có khác nhau và nguy cơ khác nhau giữa hai tổ chức này. Sự tương tác như nói trên mô mỡ các cơ quan này đều tham dự vào các tiến trình sinh học khác nhau bao gồm chuyển hóa năng lượng, chức năng th n kinh nội tiết và chức năng miễn dịch [4]. Để đánh giá béo phì dạng nam tiến hành đo chỉ số vòng b ng. Vòng b ng được đo ngang qua rốn và điểm cong nhất của xương sống, trong trường hợp bệnh nhân có b ng quá sệ, vòng b ng được đo ngang qua trung điểm xương sườn cuối cùng và mào chậu[34]. Tiêu chí đánh giá béo phì dạng nam: Chỉ số vòng b ng được đánh giá béo phì dạng nam theo tiêu chuẩn IDF năm 2005 [2], [5]. 1.2.5.1. Các cytokine của tổ chức mỡ (Adipocytokin) Hiện nay tổ chức mỡ được xem như là một cơ quan có chức năng nội tiết[34]. Nhiều nghiên cứu ghi nhận mô mỡ là nguồn sản xuất một số chất trung gian. Tế bào mỡ hiện nay đóng một vai trò trong viêm và xúc tiến quá trình viêm có thể d n đến xơ vữa động mạch và đái tháo đường type 2[4]. Có