Tài liệu Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tá dược từ nguồn nguyên liệu xenluloza và các loại tinh bột sắn có trong nước

BỘ CÔNG THƯƠNG TẬP ĐOÀN HÓA CHẤT VIỆT NAM CHƯƠNG TRÌNH KH&CN TRỌNG ĐIỂM QUỐC GIA PHÁT TRIỂN CÔNG NGHIỆP HÓA DƯỢC ĐẾN NĂM 2020 BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU HOÀN THIỆN QUI TRÌNH CÔNG NGHỆ SẢN XUẤT TÁ DƯỢC TỪ NGUỒN NGUYÊN LIỆU XENLULOZA VÀ CÁC LOẠI TINH BỘT SẴN CÓ TRONG NƯỚC Mã số đề tài: CNHD.ĐT.002/08-11 Chủ nhiệm đề tài: (ký tên) Cơ quan chủ trì đề tài: (ký tên và đóng dấu) Ban chủ nhiệm chương trình Bộ Công Thương 8944 Hà Nội - 2011 MỤC LỤC MỞ ĐẦU………………………………………………………………………...1 MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA ĐỀ TÀI…………………………………….3 TỔNG QUAN.......................................................................................................5 1. Nhu cầu tá dược tại Việt Nam ..........................................................................5 2. Giới thiệu về tá dược có nguồn gốc từ tinh bột: Amidon TS, tinh bột natri glycolat, tinh bột hồ hoá trước, tinh bột hồ hoá trước một phần, Dextrin…........6 3.Tình hình nghiên cứu sản xuất tá dược từ tinh bột...........................................12 4.Tá dược tinh bột natri glycolat và các phương pháp tổng hợp........................18 5. Xenlulo vi tinh thể (MCC) và các phương pháp điều chế...............................26 6. Dextrin và các phương pháp điều chế.............................................................30 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……...………………..40 1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................40 2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................41 2.1. Phương pháp nghiên cứu sản xuất tá dược Amidon TS...............................41 2.2. Phương pháp nghiên cứu sản xuất tinh bột natri glycolat...........................46 2.3. Phương pháp nghiên cứu sản xuất tá dược tinh bột hồ hoá trước và tinh bột hồ hoá trước một phần…………………………………..................54 2.4. Phương pháp nghiên cứu sản xuất tá dược Dextrin..................................,..57 2.5. Phương pháp nghiên cứu sản xuất sản xuất tá dược MCC...........................59 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN...........................................................................63 1. Kết quả nghiên cứu công nghệ sản xuất tá dược Amidon TS........................63 1.1. Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sản xuất tá dược Amidon TS............................................................................................ 63 1.1.1. Khảo sát chất lượng nguồn nguyên liệu tại các địa phương......................63 1.1.2. Nghiên cứu hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất Amidon TS qui mô phòng thí nghiệm (0.5-2kg/mẻ)...........................................66 1.1.3. Nghiên cứu hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất Amidon TS qui mô 20kg/mẻ...................................................................................................79 1.1.4. Nghiên cứu hoàn thiện qui trình công nghệ sản xuất Amidon TS qui mô 200 kg/mẻ………………………………………………………………81 1.2. Đề xuất qui trình công nghệ sản xuất Amidon qui mô 200 kg/mẻ ..............82 1.2.1. Sơ đồ công nghệ........................................................................................82 1.2.2 . Qui trình công nghệ sản xuất Amidon qui mô 200kg/mẻ........................82 1.3. Sản xuất 5.000 kg sản phẩm Amidon...........................................................86 1.4. Thử nghiệm ứng dụng trong bào chế thuốc viên nén...................................86 2. Kết quả nghiên cứu công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat .....................86 2.1. Kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tạo liên kết ngang......................................................................................................87 2.1.1. Khảo sát sự ảnh hưởng của pH..................................................................87 2.1.2. Khảo sát sự ảnh hưởng của các yếu tố: nhiệt độ, thời gian và tỷ lệ tác nhân..................................................................................................87 2.2. Khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng cacboximetyl hoá...........92 2.2.1. Khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ..........................................................93 2.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian phản ứng............................................94 2.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất phản ứng. ...................................95 2.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố Vnước/Vetanol, nNaOH/nAGU và nSMCA/nAGU .....................................................................................................97 2.3. Tinh chế sản phẩm tinh bột natri glycolat.................................................102 2.3.1. Ảnh hưởng của thành phần dung môi đến độ tinh khiết của sản phẩm tinh bột natri glycolat........................................................................102 2.3.2. Ảnh hưởng của lượng dung môi lọc rửa đến độ tinh khiết của sản phẩm tinh bột natri glycolat.................................................................103 2.3.3. Quy trình tinh chế sản phẩm tinh bột natri glycolat...............................103 2.4. Quy trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat quy mô phòng thí nghiệm….………………………………………………....104 2.5. Kết quả phổ hồng ngoại và SEM................................................................105 2.6. Hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat quy mô 20 kg/mẻ……………………………………………………………...106 2.6. Công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat qui mô 20kg/mẻ...................................................................................................92 2.6.1. Danh mục các thiết bị cho sản xuất pilot.................................................106 2.6.2. Các thí nghiệm hoàn thiện quy trình sản xuất tinh bột natri glycolat qui mô 20 kg/mẻ..........................................................................107 2.6.3. Quy trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat qui mô 20kg/mẻ.................................................................................................111 2.7. Sản xuất 200 kg tinh bột natri glycolat quy mô 20 kg /mẻ ........................113 2.8. Thử nghiệm và ứng dụng...........................................................................113 3. Nghiên cứu công nghệ sản xuất tá dược tinh bột hồ hoá trước và tinh bột hồ hoá trước một phần....................................................................115 3.1. Nghiên cứu sản xuất tinh bột gạo làm nguyên liệu cho sản xuất tá dược .115 3.1.1. Nghiên cứu lựa chọn loại gạo phù hợp cho sản xuất tá dược..................115 3.1.2. Nghiên cứu công nghệ sản xuất tinh bột gạo đảm bảo chất lượng làm tá dược......................................................................................118 3.1.3. Nghiên cứu điều kiện kỹ thuật để sản xuất tinh bột gạo.........................119 3.1.4. Kiểm tra chất lượng tinh bột thành phẩm...............................................124 3.1.5. Theo dõi bảo quản tinh bột......................................................................125 3.2. Nghiên cứu công nghệ biến tính tinh bột để sản xuất tá dược dạng tinh bột hồ hoá trước.....................................................................................125 3.2.1. Nghiên cứu sản xuất tinh bột hồ hoá trước bằng phương pháp sấy phun cho sấy phun..............................................................125 3.2.2. Nghiên cứu sản xuất tinh bột hồ hoá trước trên thiết bị sấy tang trống................................................................................131 3.2.3. Phân tích chất lượng sản phẩm tinh bột hồ hoá trước………………….133 3.2.4. Quy trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước………………..….134 3.3. Nghiên cứu công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước một phần………138 3.3.1. Nghiên cứu lựa chọn nguyên liệu...........................................................138 3.3.2. Nghiên cứu tạo độ đồng đều và kích thước hạt cho sản phẩm…………....139 3.3.3. Nghiên cứu thu hồi và bảo quản sản phẩm.............................................141 3.3.4. Phân tích chất lượng sản phẩm...............................................................142 3.3.5. Nghiên cứu lựa chọn thiết bị sản xuất cho sản xuất tá dược dạng tinh bột hồ hoá trước một phần................................................................ 142 4. Kết quả nghiên cứu công nghệ sản xuất tá dược Dextrin.............................148 4.1. Nghiên cứu công nghệ tổng hợp Dextrin...................................................148 4.1.1. Thuỷ phân tinh bột bằng axit...................................................................148 4.1.2. Nghiên cứu quá trình trung hoà...............................................................159 4.1.3. Nghiên cứu quá trình tinh chế sản phẩm đạt tiêu chuẩn dược dụng........160 4.1.4. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian sấy lên độ nhớt của sản phẩm ….161 4.2. Xây dựng quy trình công nghệ sản xuất Dextrin công suất 100 tấn/năm......................................................................................................163 4.2.1. Luận cứ thiết kế dây chuyền công nghệ sản xuất công suất 100 tấn/năm......................................................................................................163 4.2.2. Thiết kế dây chuyền công nghệ sản xuất công suất 100 tấn/năm............163 4.3. Quy trình công nghệ sản xuất Dextrin……………………………………171 5. Kết quả nghiên cứu công nghệ sản xuất tá dược MCC.................................172 5.1. Nghiên cứu thủy phân cắt mạch xenlulo....................................................172 5.1.1. Sử dụng axít thủy phân điều chế α-xenlulo từ bông................................172 5.1.2. Sử dụng kiềm thủy phân điều chế α-xenlulo từ bột giấy.........................177 5.2. Hoàn thiện công nghệ sản xuất CMC....................................................... 179 5.2.1. Công nghệ điều chế MCC từ bột giấy.....................................................179 5.2.2. Công nghệ điều chế MCC từ bông..........................................................180 5.2.3. Tẩy màu MCC trong quá trình phản ứng bằng tác nhân ôxy hóa...........181 5.3. Quy trình công nghệ sản xuất MCC quy mô 20 kg/mẻ..............................183 6. Các dạng sản phẩm khác...............................................................................186 7. Tác động đối với kinh tế xã hội và môi trường ............................................187 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.........................................................................188 TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................190 PHỤ LỤC LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện đề tài, chúng tôi đã nhận được sự ủng hộ và giúp đỡ hiệu quả và tích cực của nhiều cơ quan, đơn vị, cá nhân. Thay mặt cho tập thể cán bộ của đề tài xin bày tỏ lòng biến ơn chân thành đến: • Bộ Công Thương • Ban Điều hành Chương trình Hóa dược • Văn phòng Chương trình Hóa dược • Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam • Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam • Viện Công nghiệp Thực phẩm Xin chân thành cảm ơn tất cả các bạn bè và đồng nghiệp đã tham gia tích cực, góp phần thiết thực vào thành công của đề tài này! Chủ nhiệm đề tài ThS. Vũ Văn Hà 1 MỞ ĐẦU Nước ta nằm ở vùng khí hậu nhiệt đới gió mùa, rất thuận lợi cho việc phát triển nhiều loại cây trồng, trong đó các loại cây lương thực chiếm một vị trí quan trọng trong sản xuất nông nghiệp và là nguồn nguyên liệu chủ yếu của công nghiệp sản xuất tinh bột. Tinh bột là nguồn thực phẩm nuôi sống con người và là một trong những nguyên liệu quan trọng cho nhiều ngành công nghiệp như công nghiệp thực phẩm, dược phẩm, công nghiệp giấy, dệt, keo dán nhờ những tính chất đặc trưng của nó như khả năng tạo hình, tạo khung, tạo độ dẻo, độ dai, độ đàn hồi, độ xốp và có khả năng tạo gel, tạo màng cho nhiều sản phẩm. Ở Việt Nam có nhiều nguồn tinh bột khác nhau như : tinh bột gạo, bột ngô, bột sắn, bột khoai lang…, với ưu điểm về giá thành và số lượng lớn, hiện nay tinh bột đang được quan tâm nghiên cứu ứng dụng cho các ngành công nghiệp khác nhau, trong đó có ngành công nghiệp dược phẩm. Công nghệ sản xuất các loại tinh bột biến tính làm tá dược từ các nguồn tinh bột trong nước đã bước đầu phát triển ở nước ta nhưng do mức độ đầu tư cho nghiên cứu và trang thiết bị còn hạn chế, quy trình công nghệ chưa hoàn thiện, chất lượng sản phẩm thiếu ổn định. Nguồn nguyên liệu xenlulo và tinh bột các loại trong nước rất dồi dào và giá rẻ, trong khi đó chúng ta phải hoàn toàn nhập ngoại các loại tá dược với giá cao. Vì vậy với mục đích xây dựng và hoàn thiện được quy trình sản xuất tá dược từ tinh bột sắn, tinh bột gạo và xenlulo có sẵn trong nước đạt tiêu chuẩn Dược điển Châu Âu và Mỹ, Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam đã được Ban điều hành Chương trình Hoá dược - Bộ Công thương giao thực hiện đề tài “Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tá dược từ nguồn nguyên liệu xenluloza và các loại tinh bột sẵn có trong 2 nước” theo Hợp đồng Nghiên cứu Khoa học và Phát triển Công nghệ số 002/2008/HĐ-ĐTCNHD tháng 10 năm 2008 . Đề tài được thực hiện với sự cộng tác của nhiều đơn vị nghiên cứu và các cơ quan phối hợp: Viện Hóa học Công nghiệp Việt Nam chủ trì thực hiện 03 đề tài nhánh: + Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột sạch (Amidon TS) qui mô 200 kg/mẻ + Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat (Explotab) qui mô 20 kg /mẻ + Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất xenlulo vi tinh thể (Avicel) qui mô 20 kg /mẻ Viện Hoá học – Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam chủ trì 01 đề tài nhánh: + Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất Dextrin qui mô 100 tấn/năm”. Viện Công nghiệp thực phẩm chủ trì 02 đề tài nhánh: + Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước (Era-gel) qui mô 20 kg /mẻ + Nghiên cứu hoàn thiện quy trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá một phần (Lycatab) qui mô 20 kg /mẻ. 3 MỤC TIÊU VÀ NỘI DUNG CỦA ĐỀ TÀI 1. Mục tiêu đề tài Nghiên cứu hoàn thiện các qui trình công nghệ sản xuất các tá dược đạt tiêu chuẩn dược dụng từ nguồn nguyên liệu xenluloza và các loại tinh bột sẵn có trong nước. 2. Nội dung đề tài 2.1. Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất Amidon TS quy mô 200 kg/mẻ. - Nghiên cứu hoàn thiện và ổn định công nghệ chế biến tinh bột đạt tiêu chuẩn Dược điển làm tá dược và làm nguyên liệu để sản xuất tá dược tinh bột natri glycolat. - Phân tích kiểm định đánh giá chất lượng sản phẩm. - Thử nghiệm điều chế dược phẩm dạng viên nén. - Xây dựng qui trình công nghệ và triển khai sản xuất Amidon TS công suất 200 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn dược dụng và làm nguyên liệu để sản xuất tá dược tinh bột natri glycolat. - Sản xuất 5000 kg Amidon TS đạt tiêu chuẩn dược dụng . 2.2. Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất tinh bột natri glycolat quy mô 20 kg/mẻ. - Nghiên cứu hoàn thiện và ổn định công nghệ chuyển hóa tinh bột thành sản phẩm tinh bột natri glycolat làm tá dược rã đạt tiêu chuẩn sử dụng trong bào chế dược phẩm. - Phân tích kiểm định đánh giá chất lượng sản phẩm. - Thử nghiệm điều chế dược phẩm dạng viên nén. - Xây dựng qui trình công nghệ và triển khai sản xuất tinh bột natri glycolat công suất 20 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn dược dụng. - Sản xuất 200 kg tinh bột natri glycolat đạt tiêu chuẩn dược dụng. 4 2.3. Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất xenlulo vi tinh thể quy mô 20 kg/mẻ. - Nghiên cứu hoàn thiện công nghệ sản xuất xenlulo vi tinh thể làm tá dược, tá dược dập thẳng đạt tiêu chuẩn sử dụng trong bào chế dược phẩm. - Xây dựng qui trình công nghệ và triển khai sản xuất xenlulo vi tinh thể công suất 20 kg/mẻ đạt tiêu chuẩn dược dụng. - Phân tích kiểm định đánh giá chất lượng sản phẩm. - Thử nghiệm các tính chất cơ bản của sản phẩm. 2.4. Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước quy mô 20 kg/mẻ. - Nghiên cứu sản xuất tinh bột từ gạo. - Nghiên cứu công nghệ biến tính tinh bột để sản xuất tá dược tinh bột hồ hoá trước - Phân tích chất lượng tinh bột biến tính tinh bột hồ hoá trước . - Xây dựng sơ đồ dây chuyền thiết bị sản xuất tinh bột hồ hoá trước - Sản xuất thử tinh bột hồ hoá trước qui mô 20 kg/mẻ 2.5. Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất tinh bột hồ hoá trước một phần quy mô 20 kg/mẻ. - Nghiên cứu công nghệ sản xuất tá dược tinh bột hồ hoá trước một phần. - Phân tích kiểm định đánh giá chất lượng sản phẩm. - Nghiên cứu lựa chọn thiết bị sản xuất. - Xây dựng sơ đồ dây chuyền thiết bị sản xuất tinh bột hồ hoá trước một phần. - Sản xuất thử qui mô 20 kg/mẻ. 2.6. Xây dựng qui trình công nghệ sản xuất Dextrin quy mô 100 tấn/năm. - Nghiên cứu biến tính tinh bột bằng phương pháp xử lí axit. - Nghiên cứu các tính chất chức năng của tinh bột biến tính bằng axit sử dụng trong dược phẩm. 5 - Đề xuất quy trình công nghệ sản xuất Dextrin quy mô 100 tấn/năm. - Sản xuất 5 tấn sản phẩm Dextrin đạt tiêu chuẩn dược phẩm. CHƯƠNG I TỔNG QUAN 1. Nhu cầu tá dược tại Việt Nam Hiện nay thuốc sản xuất trong nước đã có những bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam. Nhưng nhìn chung thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập. Việc thâm nhập ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức kho khăn và hiện tại có thể nói là gần như chưa thể. Năng lực cạnh tranh yếu của thuốc Việt Nam có thể có nhiều nguyên nhân, nhưng chắc chắn có nguyên nhân cơ bản là chất lượng thuốc chưa cao. Một trong những nguyên nhân dẫn đến chất lượng thuốc của Việt Nam chưa cao là do nguyên phụ liệu sản xuất trong nước cho ngành còn hạn chế, chất lượng thấp, thiếu ổn định. Vì vậy đặt ra yêu cầu cấp bách cần nghiên cứu phát triển những sản phẩm hóa dược có tính đột phá về chất lượng mà trước mắt là sản xuất các tá dược có nguồn gốc tự nhiên như là tinh bột, celluloza… Ngành công nghiệp hóa dược của nước ta còn non trẻ, mức đóng góp cho nền kinh tế chưa cao, qui mô còn nhỏ bé, nghèo nàn về chủng loại sản phẩm. Giá trị sản phẩm của ngành hóa dược còn thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm phát triển, sản lượng của ngành hóa dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi ngày càng tăng của xã hội. Hiện trên cả nước có khoảng gần 600 cơ sở sản xuất thuốc. Giá trị sản xuất thuốc trong nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước đạt trên 50% nhu cầu sử dụng, trong khi hầu hết các nguyên liệu để phục vụ cho các cơ sở này đều phải nhập ngoại. Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập khẩu nguyên phụ liệu cho ngành dược đạt 160 triệu USD. Cũng theo số liệu thống kê của tổng cục thống kê thì 6 năm 2010 nước ta nhập khẩu 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược và dược phẩm nhập về là 1.242,958 triệu USD. [10] Như vậy nhu cầu về nguyên phụ liệu cho sản xuất thuốc là rất lớn và ngày càng tăng, tá dược Amidon, tinh bột natri glycolat, xenlulo vi tinh thể, Dextrin, tinh bột hồ hoá trước , tinh bột hồ hoá trước một phần là thành phần quan trọng trong sản xuất nhiều loại thuốc viên. Nó đóng vai trò là chất độn, tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn trong công thức viên uống. 2. Giới thiệu về tá dược có nguồn gốc từ tinh bột: Amidon TS, tinh bột natri glycolat, tinh bột hồ hoá trước , tinh bột hồ hoá trước một phần, Dextrin Đã từ lâu tinh bột với cấu trúc phân tử là các glucoza liên kết với nhau tạo ra những polymer tự nhiên amyloza và amylopectin được dùng làm tá dược cho rất nhiều dòng thuốc với các tác dụng làm chất độn, chất dính, gắn và chất tạo độ rã nhanh trong các viên thuốc. Khoa học phát triển đã tạo ra một dòng tá dược mới ưu việt hơn tinh bột ban đầu đó là tinh bột biến tính. Ngày nay, tinh bột biến tính đã trở thành một trong những tá dược có giá trị cao được sử dụng rộng rãi trong các công thức bào chế thuốc. Tinh bột biến tính được sản xuất bằng các phương pháp khác nhau : lý học, hoá học, sinh học làm thay đổi cấu trúc ban đầu của tinh bột tạo thành các dẫn xuất tuyệt vời cho sản xuất thuốc. Các tính chất như : khả năng gắn kết cao, chịu được lực nén mạnh, tạo màng bao, cho độ rã nhanh, làm bóng bề mặt viên thuốc, thay thế được đường sacaroza... đã làm cho tinh bột biến tính đang dần dần thay thế tinh bột thường và thậm chí các tá dược khác với những ưu điểm vượt trội [17], [38], [39]. Trên thế giới, tinh bột biến tính hiện nay được tiêu thụ với khối lượng lớn chiếm 2,5 tỷ đô la, tăng trưởng hàng năm vào khoảng 4-5%. Chỉ tính riêng Thái Lan lượng xuất khẩu tinh bột biến tính bao gồm các loại Era-Pac, Era-gel , Eratab, Di-tab...) không ngừng tăng lên. Năm 1993, tổng khối lượng xuất khẩu là 7 195.100.000 tấn đến năm 1997 đã là 264.100.000 tấn. Đến nay, lượng tinh bột này đã đạt tới trên 300.000.000 tấn [18]. Tinh bột biến tính dùng cho công nghiệp dược được sản xuất ở hầu hết các nước như Bỉ, Mỹ, Nhật, Hungari, Thái Lan, Trung Quốc...Các sản phẩm tinh bột biến tính được sử dụng làm tá dược được thương mại hoá như: Spress, Maltrin, Pure-dent, Pure-cote, instant Pure-cote, Pure-gel của Grain Processing Corporation, hãng liên doanh giữa Mỹ và Canada, Era-tab của Thái Lan. Công ty Remy industries của Bỉ, Công ty Hungrana Starch and Isosugar Manufacturing and Trading Hungari là các công ty chuyên sản xuất tá dược từ tinh bột và tinh bột biến tính [45],[46]. Sản lượng tá dược năm 2004 từ tinh bột của công ty Remy industries đạt khoảng 1,105 triệu tấn. Công ty Hungrana Starch and Isosugar Manufacturing and Trading mỗi năm sản xuất khoảng 117.000 tấn tá dược từ tinh bột. Tại Trung quốc, hàng năm ngành công nghiệp dược phẩm sản xuất khoảng 40.000 tấn tinh bột biến tính [51],[75]. 2.1. Amidon TS Amidon TS là sản phẩm tá dược có nguồn gốc tự nhiên đầu tiên mà con người sử dụng cho tới nay. Nó được sử dụng phổ biến nhất bởi tính an toàn và giá thành cạnh tranh cũng như hiệu quả mà nó mang lại cho các sản phẩm thuốc. Nó có bản chất là tinh bột, có độ tinh khiết cao được sử dụng nhiều trong sản xuất dược phẩm làm tá dược độn, tá dược rã, tá dược dính [61]. 2.2. Tinh bột natri glycolat Tinh bột natri glycolat là sản phẩm tinh bột cacboximetyl hóa liên kết ngang một phần bởi cầu photphat được sử dụng làm tá dược siêu rã trong dược phẩm. Hiện nay, tinh bột biến tính nói chung và tinh bột natri glycolat nói riêng ngày càng được sử dụng rộng rãi làm tá dược thay cho tinh bột. Việc sử dụng tinh bột làm tá dược có ưu điểm là rẻ tiền, dễ kiếm, không có tác dụng dược lý riêng, không độc, dễ dập viên. Nhưng nhược điểm của tinh bột là độ trơn chảy và 8 chịu nén kém, dễ hút ẩm làm cho viên thuốc bở dần ra và dễ bị nấm mốc, khó bảo quản. Khi dùng tinh bột, thường phải phối hợp với 30% bột đường để đảm bảo độ chắc của viên. Tinh bột natri glycolat khắc phục được những nhược điểm trên. Chúng chịu nén và trơn chảy tốt hơn tinh bột nguyên khai. Chúng tan từng phần vào trong nước [17]. Tinh bột natri glycolat là tá dược gây rã viên rất nhanh do khả năng trương nở mạnh trong nước (tăng thể tích lên nhiều lần so với khi chưa hút nước), khả năng rã ít bị ảnh hưởng bởi lực nén. Tỷ lệ thường dùng là 2 – 6%. [70]. Ngoài ra, khi bào chế những dược phẩm dạng hydrogel, viên nén, tinh bột natri glycolat còn được sử dụng với những vai trò khác như chất kết dính hoặc tác nhân làm bền nhũ hoặc huyền phù [69]. Trong dược phẩm dạng gel, tinh bột natri glycolat có tác dụng tạo huyền phù do nó trương nở dễ dàng trong nước. Khả năng trương nở cao nhất trong nước là ở môi trường pH 5,5 – 7,5. Tinh bột natri glycolat tan trong nước thành dạng gel. Khả năng trương nở của nó giảm tỷ lệ với giá trị pH. Nhân tố xác định giá trị nồng độ tạo gel của polime là hình dạng và tính đối xứng của các tiểu phân polime. Nồng độ này đối với các tinh bột natri glycolat được xác định là lớn hơn hoặc bằng 1,5% theo khối lượng. Hiệu quả của những loại dược phẩm khi được chế thành dạng hyđrogel có liều lượng phụ thuộc vào sự giải phóng thuốc từ hydrogel, mà điều này lại phụ thuộc vào độ nhớt của hyđrogel. Vì vậy đã có những nghiên cứu xác định nồng độ tối ưu của tinh bột natri glycolat trong dạng dược phẩm này [69]. 2.3. Tinh bột hồ hoá trước Tinh bột hồ hoá trước là sản phẩm biến tính của tinh bột được dùng nhiều trong các ngành công nghiệp khác nhau, là một trong những nguyên liệu tá dược được sử dụng nhiều hiện nay. Tinh bột hồ hoá trước của công ty Era-tab Thái Lan ký hiệu NF,BP. Nguồn nguyên liệu để sản xuất tinh bột hồ hoá trước dùng trong công nghiệp dược phẩm là tinh bột gạo. Tinh bột hồ hoá trước là một loại 9 tinh bột biến tính ưa nước, có độ nhớt lớn, có khả năng tạo huyền phù trong nước ở nồng độ thấp và tạo paste ở nồng độ cao. Tính ưu việt của tinh bột hồ hoá trước là có thể bào chế paste ở nhiệt độ phòng đồng thời có thể phối trộn khô với các tá dược khác sau đó với nước, vì vậy rất dễ dàng kiểm tra khả năng kết dính của viên thuốc khi dùng một lượng khô tinh bột hồ hoá trước và nước [22], [37]. 2.4. Tinh bột hồ hoá trước một phần Tinh bột hồ hoá trước một phần là sản phẩm tá dược phát triển từ tinh bột hồ hoá trước, nhằm kết hợp tính chất của tinh bột và tinh bột hồ hóa trước, làm tăng tính chịu nén của tá dược, có tính chất giống như Era-pac của Thái Lan. Theo “Tá dược và Chất phụ gia dùng trong dược phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm”, tên của nó là Lycatab PGS. Dạng tinh bột biến tính hồ hoá trước một phần thường được dùng để dập viên (viên nén hay viên nang uống) tạo tá dược kết dính, độn và rã. Sản phẩm này ở dạng bột màu trắng, không mùi, có vị nhẹ đặc biệt. So với tinh bột thường, tinh bột hồ hoá trước một phần có tính trơn chảy và tính chịu nén tốt hơn, vì vậy chất này có thể dùng làm tá dược dính trong quá trình dập viên khô trực tiếp có bổ sung axit stearic. Ngoài ra tinh bột hồ hoá trước một phần cũng có thể dùng trong quá trình tạo hạt ướt. Đây là tá dược không độc và không kích ứng.[22], [48]. 2.5. Dextrin Dextrin là sản phẩm thu được của quá trình thủy phân tinh bột bởi axit hoặc men. Dextrin có trong lượng phân tử thấp hơn tinh bột, chúng có khả năng tan trong nước. Sản phẩm Dextrin được dùng làm tá dược độn và kết dính trong tạo hạt thuốc viên tham gia vào thành phần bao viên để làm dẻo và dính và làm chất cố định cho hỗn dịch [16]. Ngoài ra, Dextrin được sử dụng làm tá dược dính và tá dược độn. Dextrin tạo cho viên nén có độ bền rã cao hơn so với tinh bột tự nhiên, độ bền rã tăng tuyến tính theo mức độ kết tinh. Tinh bột được thủy phân trong khoảng thời gian phù hợp cũng tạo được viên nén có độ bền rã phù hợp mà không cần áp dụng lực nén dư. Quá trình sấy phun cũng cho phép thu được tinh 10 bột biến tính có khả năng chảy phù hợp để nén trực tiếp. Sử dụng Dextrin làm tá dược trong thuốc viên có thể làm tăng các tính chất của thuốc như độ bền va đập, độ bền nén. Ngoài ra, Dextrin còn có thể điều khiển quá trình khuếch tán và nhả thuốc trong các điều kiện khác nhau. Có nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng Dextrin có lợi cho sức khỏe vì nó có khả năng làm tăng số lượng lợi khuẩn trong ruột, đặc biệt là làm tăng lactobacilli, một loại vi khuẩn có tác dụng làm tăng khả năng tiêu hóa của người. Dextrin giúp loại vi khuẩn này phát triển trong ruột già. Khi các vi khuẩn có lợi phát triển sẽ làm giảm số lượng các vi khuẩn có hại [7]. Dextrin còn có khả năng làm giảm lượng cholesterol trong tế bào và máu, giảm béo phì vì Dextrin giúp cải thiện các quá trình chuyển hóa cacbohydrat làm giảm mức cholesterol. Dextrin làm giảm cholesterol LDL (loại có hại) nhưng vẫn giữ được lượng cholesterol HDL (loại tốt). Bằng cách giảm lượng đường trong máu, Dextrin được cho là có thể ngăn ngừa béo phì ở một số động vật và giảm mức độ của chất béo trong các cơ quan nội tạng [17]. Dextrin loại bỏ chất độc từ các chất xơ khó tiêu hóa có gắn một loạt các độc tố trong cơ thể (nghiên cứu đặc biệt theo dõi sự kết hợp của nó với PBC hoặc biphenyl đã polyclo hóa) và đào thải chúng qua hệ bài tiết và hệ tiêu hoá. Dextrin giảm rủi ro bệnh mạch vành và nguy cơ của các bệnh liên quan [18]. . Bên cạnh đó Dextrin làm giảm nguy cơ của bệnh đại tràng. Thứ nhất, vì là một chất xơ, Dextrin có khả năng thải một loạt các chất độc ra khỏi ruột kết. Thứ hai, vì trọng lượng phân tử của Dextrin thấp, nó trôi rất nhanh qua ruột kết và không đọng lại ở đó. Nó không tạo ra khí nhiều như các loại sợi khác khi bị lên men vì nó lên men từ từ [6]. Dextrin có rất nhiều tính chất ưu việt như trên, hơn nữa nó có khả năng làm chất kết dính, an toàn, rẻ tiền và có lợi cho cơ thể nên Dextrin được sử dụng rất nhiều trong dược phẩm nói chung và tá dược nói riêng [17]. 11 2.6. Xenlulo vi tinh thể Xenlulo vi tinh thể (MCC- microcrystalline cellulose) có tên thương mại là Avicel dùng cho sản xuất dược phẩm. Nó là sản phẩm thu được của quá trình thủy phân alpha xenlulo bởi axit hoặc men, có độ trùng hợp dP = 200-400, dạng bột màu trắng, được sử dụng rộng rãi trong sản xuất thuốc viên nén, viên nang, làm tá dược độn [61]. MCC hoặc cellulose gel thường được sử dụng làm chất trợ lắng trong dịch lỏng y tế. Đối với thuốc viên, MCC là tá dược kết dính, chất gắn đặc biệt trong công nghệ dập thẳng nhờ tính chất ổn định, an toàn, trơ về mặt hoá học và sinh lý học nên ít tương tác với dược chất vì vậy làm tăng tuổi thọ của thuốc. MCC được đánh giá có khả năng chịu nén, hoà loãng tốt nhất trong các tá dược dập thẳng nhờ cấu trúc tự nhiên của MCC. Khả năng tạo liên kết hidro giữa các nhóm hydroxyl với nhau là nguyên nhân chính giải thích tính chịu nén và khả năng tạo kết cấu bền chắc cho viên thuốc của MCC. Khi bị nén các tiểu phân MCC bị biến dạng dẻo do sự trượt trên các lớp bề mặt tinh thể, sự trượt này diễn ra trên quy mô lớn trên toàn khối. Kết quả là một loạt các bề mặt mới, sạch, được tạo thành và tiếp xúc với nhau, tại đó tạo nên các liên kết hidro mới. Các nguyên nhân quyết định khả năng hoà loãng tốt của MCC với các tá dược khác là do tỷ trọng của chúng thấp và kích thước tiểu phân phân bố trong một khoảng rộng. Tỷ trọng thấp thể hiện khả năng hoà loãng lớn theo tỷ lệ khối lượng và kích thước tiểu phân phân bố trong một khoảng rộng cho một khả năng tối ưu để bao phủ các tá dược khác. Một ưu điểm nữa của MCC là hệ số ma sát nhỏ, nên bản thân chúng không đòi hỏi phải thêm các chất làm trơn khi dập. Tuy nhiên nếu dược chất và các tá dược khác được sử dụng hơn 20% thì cần thiết phải thêm tá dược trơn. Mặt khác, khi trộn với các tá dược trơn, MCC ít bị tác dụng làm giảm độ chắc của viên do chúng gây ra. 12 Nhược điểm của MCC khi dùng làm tá dược thuốc viên là viên bị giảm độ cứng khi bảo quản trong môi trường độ ẩm cao, điều này là do MCC hấp thụ hơi ẩm và làm giảm lực liên kết hydro, tuy nhiên viên có thể trở lại tình trạng ban đầu khi chuyển sang môi trường mới có độ ẩm thấp hơn. Khi bảo quản luân phiên trong môi trường ẩm và khô thì cân bằng về độ cứng của viên có thể thay đổi, tăng hoặc giảm tuỳ theo từng công thức. Một nhược điểm khác là khi sử dụng trên 80% MCC trong công thức với các dược chất khó tan trong nước thì thuốc chậm hoà tan trong nước. Đó là do sự bao bọc vật lý các hạt nhỏ dược chất trong mạng lưới liên kết của các tiểu phân MCC làm chậm quá trình thấm ướt và hoà tan. Nhược điểm đó có thể được khắc phục bằng việc thêm vào công thức một lượng nhỏ tá dược tan trong nước [1],[72]. 3. Tình hình nghiên cứu và sản xuất tá dược từ tinh bột Tinh bột tự nhiên và biến tính ngoài những ứng dụng cho các ngành công nghiệp thực phẩm, giấy, dệt và keo dán còn được sử dụng rộng rãi làm chất kết dính trong dược phẩm [16], làm thành phần rã trong thuốc viên [18], hoặc làm tá dược trong các thành phần nhả thuốc có kiểm soát [43]. Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu ứng dụng các sản phẩm tinh bột khác nhau trong ngành công nghiệp dược được quan tâm đặc biệt. Trước đây chỉ một số loại tinh bột như khoai tây, ngô được tập trung nghiên cứu để sản xuất tá dược cho thuốc viên do các loại tinh bột này được trồng phổ biến ở những nước phát triển như Mỹ và Châu Âu. Tuy nhiên, nhờ những tiến bộ rất nhanh về mặt khoa học và công nghệ ở các nước thuộc Châu Á, Châu Phi và Mỹ La Tinh khoảng chục năm trở lại đây mà một số loại tinh bột phổ biến ở các vùng này như tinh bột sắn, khoai lang, gạo …đã được nghiên cứu để mở rộng phạm vi ứng dụng cho nhiều lĩnh vực quan trọng như tạo các loại màng từ tinh bột, các sản phẩm ghép lên tinh bột và đặc biệt là làm tá dược cho thuốc viên và viên nang. Thời gian gần đây, các công ty dược rất chú trọng việc ứng dụng rộng rãi nhiều loại tinh bột biến tính khác nhau trong nhiều công đoạn của công nghệ sản 13 xuất thuốc viên và viên nang. Theo xu hướng này, lượng tinh bột biến tính được sử dụng trong công nghiệp dược phẩm làm thành phần bổ trợ cũng tăng lên. Các thành phần bổ trợ trong thuốc viên có tác dụng tạo cho hỗn hợp ban đầu có những tính năng công nghệ cần thiết để cung cấp một liều lượng chính xác, độ bền cơ học, đặc tính phân rã và sự ổn định cho các viên nén trong quá trình bảo quản. Tuỳ thuộc vào các mục đích sử dụng khác nhau, các thành phần bổ trợ lại được chia thành các nhóm nhỏ. Bảng 1.1: Các thành phần tá dược cho thuốc viên Chức năng Kết dính Thành phần Tinh bột, tinh bột biến tính; nước cất, etanol, sirô, cacboximetyl xenlulozơ, gelatin, hidroxymetyl xenlulozơ, PVP, PVA, axit alginic Chất làm trương nở Tinh bột, tinh bột biến tính; pectin, gelatin, metyl cenlulozo, aga- aga. Chất tạo khí Natri hidrocacbonat trộn với axit xitric hoặc axit tactaric. Chất làm ướt Tinh bột, tinh bột biến tính; đường glucozơ. Chất bôi trơn Axit steric, canxi sterat, magie sterat. Chất chống dính Tinh bột, tinh bột biến tính, đá tan, axit steric. Chất độn Tinh bột, tinh bột biến tính, glucozơ, lactozơ, gelatin, cenlullozơ và dẫn xuất của nó, Dextrin, amylopectin, sorbitol, mannitol, pectin. Phân tích các dữ liệu trong bảng 1.1 cho thấy tinh bột và tinh bột biến tính nằm ở hầu hết các nhóm tá dược, do đó nó đóng một vai trò cực kỳ quan trọng trong ngành công nghiệp dược phẩm. Các loại tinh bột biến tính đang thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu để phát triển dược phẩm với thành phần và tính 14