Nghiên cứu chuyển hóa vài azomethin từ glucosamin Luận văn ThS. Hóa học

  • Số trang: 260 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 31 |
  • Lượt tải: 0
tailieuonline

Đã đăng 27462 tài liệu

Mô tả:

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ===  === Nguyễn Thị Hà NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ AZOMETHIN TỪ GLUCOSAMIN LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội – 2013 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ===  === Nguyễn Thị Hà NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA MỘT SỐ AZOMETHIN TỪ GLUCOSAMIN Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ Mã số : 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Cán bộ hướng dẫn: GS. TS. Nguyễn Đình Thành Hà Nội – 2013 LỜI CẢM ƠN Luận văn tốt nghiệp này được hoàn thành tại Phòng thí nghiệm Tổng Hợp Hữu Cơ 1, Bộ môn Hoá hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội. Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng, lời cảm ơn chân thành đến: GS. TS Nguyễn Đình Thành đã tin tưởng giao đề tài, tận tình hướng dẫn và tạo các điều kiện nghiên cứu thuận lợi giúp tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Đồng thời tôi cũng gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo, các nghiên cứu sinh, các bạn học viên cao học K22 và các em sinh viên trong Phòng Tổng Hợp Hữu Cơ 1 đã tạo môi trường nghiên cứu khoa học thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành tốt bản luận văn này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới anh chị em đồng nghiệp tại Viện Dược liệu - nơi tôi công tác đã chia sẻ công việc, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian tôi học cao học. Hà Nội, tháng 12 năm 2013 Học viên Nguyễn Thị Hà DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Các gốc tự do tiêu biểu thường gặp.................................................................. 40 Bảng 1.2. Sự phân giải hydroperoxide và hydro peroxide.................................................. 42 Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các azomethin thế từ D-glucosamin....................................... 57 Bảng 3.2. Dữ liệu phổ IR của các hợp chất azomethin....................................................... 59 Bảng 3.3. Kết quả khảo sát với hai tác nhân khử hóa khác nhau......................................... 67 Bảng 3.4. Kết quả tổng hợp các 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose............... 68 Bảng 3.5. Dữ liệu phổ IR của các hợp chất 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose69 Bảng 3.6. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-Dglucopyranose ............................................................................................................... 73 Bảng 3.6 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxyα-D-glucopyranose ........................................................................................................ 74 Bảng 3.6 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxyα-D-glucopyranose ........................................................................................................ 75 Bảng 3.7. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α -Dglucopyranose ............................................................................................................... 77 Bảng 3.7 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxyα-D-glucopyranose ........................................................................................................ 78 Bảng 3.7 (tiếp). Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của 2-(N-aralkylamino)-2-deoxyα-D-glucopyranose ........................................................................................................ 79 Bảng 3.8. Kết quả tương tác xa proton và carbon trong phổ HMBC của 2-(N-4’ methoxy benzyl amino)- 2-deoxy-α-D-glucopyranose............................................................................... 83 Bảng 3.9.Số liệu phổ khối của các dẫn xuất 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 85 Bảng 3.10. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa của các dẫn xuất...................................... 88 Bảng 3.11. Số liệu các thông số tối ưu hóa ....................................................................... 90 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3.1.Phổ IR của hợp chất 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose61 Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose.70 Hình 3.3. Phổ 1H NMR của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose... 71 Hình 3.4. Công thức của 2-(N-(4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose....... 72 Hình 3.5. Phổ 13C NMR của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose... 76 Hình 3.6. Phổ COSY của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose...... 80 Hình 3.7. Phổ HSQC của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-lucopyranose......... 81 Hình 3.8. Phổ HMBC của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose...... 82 Hình 3.9. Tương tác xa proton và carbon (HMBC) của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxyα-D-glucopyranose......................................................................................................... 84 Hình 3.10. Phổ ESI-MS (M+H)+● của 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2- deoxy-α-Dglucopyranose................................................................................................................ 84 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT 13 1 C NMR: 13C NuclearMagnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) H NMR: 1H Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) AM: Austin Model 1 (Một phương pháp tính toán bán thực nghiệm trong hoá lượng tử) COSY: Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H) DABCO: 1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octane DCM: Dicloromethan DMF: Dimetylformamid DMSO: Dimetyl sunfoxide DPPH: 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl Đnc: Điểm nóng chảy Đs: Điểm sôi ESI-MS: Electrospray Ionisation Mass Spectrometry (Phổ khối lượng phun mù electron) EtOH: Ethanol HMBC: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13C-1H) HSQC: Heteronuclear Single QuantumCorrelation (Phổ tương tác gần 13C-1H) HOMO: Highest Occupied Molecular Orbital (Obitan phân tử bị chiếm cao nhất) IR: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) LUMO: Lowest Unoccupied Molecular Orbital (Obitan phân tử không bị chiếm thấp nhất) MeOH: Methanol OD: optical density (là giá trị mật độ quang) QSAR: Quantitative structure-activity relationship (Mối tương quan định lượng cấu trúc-hoạt tính sinh học. SC: Scavenging capacity (Khả năng bắt gốc tự do) SKC: Sắc kí cột SKLM: Sắc kí lớp mỏng. UV: Ultraviolet (Tia tử ngoại) : độ âm điện của nguyên tố MỤC LỤC MỞ ĐẦU....................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN......................................................................................... 2 1.1. TỔNG QUAN VỀ D-GLUCOSAMIN .............................................................. 2 1.1.1. Phân loại và danh pháp ................................................................................ 2 1.1.2. Sự phân bố trong thiên nhiên....................................................................... 3 1.1.3. Phương pháp tổng hợp aminomonosaccaride.............................................. 3 1. Amino phân các ester của sulfo acid.............................................................. 4 2. Amino phân các anhydromonosaccaride ....................................................... 5 3. Khử hóa oxim của các ozulose ...................................................................... 5 4. Phương pháp tổng hợp 2-amino-2-deoxymonosaccaride .............................. 6 1.1.4. Tính chất của các aminomonosaccaride ...................................................... 9 1. Tính chất của nhóm amino............................................................................. 9 2. Tính chất của monosaccaride ....................................................................... 12 1.2. TỔNG QUAN VỀ AZOMETHIN ................................................................... 13 1.2.1. Các phương pháp tổng hợp azomethin ...................................................... 13 1.2.2. Cơ chế phản ứng giữa aldehyd và amin bậc nhất ...................................... 15 1.2.3. Phản ứng của các azomethin...................................................................... 16 1. Phản ứng của azomethin với các hợp chất có nguyên tử hydro linh động .. 17 2. Phản ứng của azomethin với diazomethan................................................... 18 3. Phản ứng của azomethin với dihalogencarben............................................. 18 4. Phản ứng của azomethin với các hợp chất cơ phosphor .............................. 19 5. Phản ứng của azomethin với các dẫn xuất của acid isocyanic và isothiocyanic .......................................................................................................................... 20 6. Phản ứng của azomethin với các ether không no (phản ứng Diels- Alder) . 21 7. Phản ứng của azomethin với keten và diketen............................................. 22 8. Phản ứng của azomethin với dẫn xuất của acid carboxylic no .................... 23 9. Phản ứng của azomethin với acetylen và các dẫn xuất của nó .................... 24 10. Phản ứng của azomethin với các acid -thiolcarboxylic ........................... 25 11. Phản ứng của azomethin với muối pyrili ................................................... 25 12. Phản ứng của azomethin với anhydrid của acid carboxylic....................... 25 13. Phản ứng của azomethin với các haloanhydrid của acid carboxylic ......... 26 14. Phản ứng Refomatski của các azomethin .................................................. 27 15. Phản ứng của azomethin với các hợp chất cơ kim..................................... 27 16. Phản ứng của azomethin với các nitroalkan .............................................. 28 17. Phản ứng của azomethin với acid cyanhydric............................................ 29 1.2.4. Cấu trúc electron, tính base và phổ của các azomethin ............................. 29 1. Cấu trúc electron, hình học và tính base của azomethin.............................. 29 2. Phổ của azomethin ....................................................................................... 30 1.3. VÀI NÉT VỀ PHẢN ỨNG KHỬ HÓA AZOMETHIN.................................. 32 1.3.1. Phản ứng khử hóa oxim ............................................................................. 32 1.3.2. Phản ứng khử hóa tạo thành amin từ hợp chất carbonyl .......................... 32 1.3.3. Quá trình khử hóa- alkyl hóa của amin ..................................................... 36 1.3.4. Quá trình khử hóa-alkyl hóa của hydrazin ................................................ 36 1.3.5. Quá trình deoxy hóa adehyd và keton ....................................................... 37 1.4. VÀI NÉT VỀ HOẠT TÍNH CHỐNG OXY HÓA .......................................... 38 1.4.1. Gốc tự do là gì ........................................................................................... 38 1.4.2. Một số gốc tự do thường gặp ..................................................................... 40 1.4.3. Ảnh hưởng của gốc tự do........................................................................... 40 1.4.4. Một số cơ chế chính của gốc tự do ............................................................ 41 1.4.5. Các chất chống oxy hóa ............................................................................. 41 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM .................................................................................. 43 2.1. DỤNG CỤ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................................... 43 2.2. TỔNG HỢP CÁC AZOMETHINBENZYLIDEN D-D-GLUCOSAMIN ...... 44 2.2.1. Điều chế -D-D-glucosamin hydroclorid.................................................. 44 2.2.2. Quy trình chung điều chế các azomethin................................................... 45 2.2.3. Tổng hợp 2-(2’-hydroxibenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose.. 45 2.2.4. Tổng hợp 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 45 2.2.5. Tổng hợp 2-(4’-methybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose .... 46 2.2.6. Tổng hợp 2-(4’-isopropylbenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose46 2.2.7. Tổng hợp 2-(benzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose ................... 46 2.2.8. Tổng hợp 2-(3’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 46 2.2.9. Tổng hợp 2-(2’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose 47 2.2.10. Tổng hợp 2-(2’-clorobenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose .... 47 2.2.11. Tổng hợp 2-(3’-clorobenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose .... 47 2.3. CHUYỂN HÓA AZOMETHIN THÀNH CÁC DẪN XUẤT KHÁC NHAU ................................................................................. Error! Bookmark not defined. 2.3.1. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-Dglucopyranose ...................................................................................................... 47 2.3.2. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose .......................................................... 48 1. Tổng hợp 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranose .............................................................................................. 48 2. Tổng hợp thiazolidin-4-on từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose....................................................... 49 2.3.3. Tổng hợp β-lactam từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,2,4,6tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose....................................................................... 49 2.3.4. Khử hóa dẫn xuất azomethin với tác nhân khử hóa là NaBH4 .................. 50 1. Khử hóa 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranose với tác nhân khử hóa là NaBH4 ............................................... 50 2. Khử hóa 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose với tác nhân khử hóa là NaBH4.................................................................................... 51 2.3.5. Khử hóa các dẫn xuất azomethin với tác nhân khử hóa là NaBH3CN ...... 51 1. Tổng hợp natri cyanoborohydride (NaBH3CN)........................................... 51 2. Qui trình phản ứng chung để tổng hợp 2-(N-aralkylamino)-2-deoxy-α-Dglucopyranose .................................................................................................. 52 a. Tổng hợp 2-(N-2’-hydroxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose .. 52 b. Tổng hợp 2-(N-4’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose . 53 c. Tổng hợp 2-(N-4’-methylbenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose .... 53 d. Tổng hợp 2-(N-4’-isopropylbenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose 53 e. Tổng hợp 2-(N-benzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose .................... 53 f. Tổng hợp 2-(N-3’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose.. 54 g. Tổng hợp 2-(N-2’-methoxybenzylamino)-2-deoxy-α-D-D-glucosamin.. 54 h. Tổng hợp 2-(N-2’-clorobenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose ....... 54 i. Tổng hợp 2-(N-3’-clorobenzylamino)-2-deoxy-α-D-glucopyranose........ 54 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.............................................................. 55 3.1. TỔNG HỢP CÁC AZOMETHIN THẾ ........................................................... 55 3.2. VÀI NÉT VỀ CÁC PHẢN ỨNG TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THIAZOLIDIN-4-ON VÀ β-LACTAM................................................................. 59 3.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidin-4-on từ 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino2-deoxy-β-D-glucopyranose ................................................................................ 59 3.2.2. Tổng hợp dẫn xuất thiazolidin-4-on từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2deoxy-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose ............................................... 60 3.2.3. Về tổng hợp β-lactam từ 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4.6tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose....................................................................... 62 3.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 2-(N-ARALKYLAMINO)-2-DEOXY-α-DGLUCOPYRANOSE .............................................................................................. 63 3.3.1. Khử hóa các azomethin thế với tác nhân khử hóa là NaBH4 .................... 63 1. Khử hóa 2-(2’-hydroxybenzyliden)imino-2-deoxy-1,3,4.6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranose .................................................................................................. 63 2. Khử hóa 2-(4’-methoxybenzyliden)imino-2-deoxy-β-D-glucopyranose .... 65 3.3.2. Khử hóa các azomethin thế với tác nhân khử hóa là NaBH3CN............... 65 3.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA DẪN XUẤT 2-(N-ARALKYLAMINO)-2DEOXY-α-D-GLUCOPYRANOSE ....................................................................... 86 3.4.1. Hóa chất và dụng cụ thí nghiệm ................................................................ 86 1. Hóa chất ....................................................................................................... 86 2. Dụng cụ thí nghiệm...................................................................................... 86 3.4.2. Cách tiến hành ........................................................................................... 86 1. Chuẩn bị mẫu ............................................................................................... 86 2. Phương pháp tiến hành................................................................................. 86 3.4.3. Kết quả....................................................................................................... 87 3.5. NGHIÊN CỨU QSAR THEO PHƯƠNG PHÁP HANSCH ........................... 89 KẾT LUẬN ................................................................................................................. 93 TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................... 94 PHỤ LỤC Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 MỞ ĐẦU Monosaccaride là hợp chất quan trọng của carbohydrat. Nhiều dẫn xuất của chúng có những hoạt tính sinh học đáng chú ý. Các hợp chất được tổng hợp từ Dglucosamin như là D-glucosamin sulfat được biết đến với các ứng dụng lớn trong y học như chữa thấp khớp, các bệnh về thận, điều trị ung thư [38, 49, 50, 69]. Vì vậy, việc nghiên cứu và tổng hợp dãy hợp chất này của monosaccaride có nhiều ý nghĩa về mặt lý thuyết và ứng dụng thực tế [55, 65]. Các azomethin là một trong dẫn xuất của D-glucosamin có chứa hợp phần monosaccaride (D-glucose) chưa được nghiên cứu nhiều, chỉ có một số ít công trình khoa học đề cập đến hướng nghiên cứu này [15, 30, 40, 47, 55]. Đã có một số công trình khoa học đã công bố về việc tiến hành chuyển hóa một số azomethin của Dglucosamin, tuy nhiên hiện nay còn rất hạn chế. Đặc biệt là sự chuyển hóa thành các dẫn xuất có hoạt tính sinh học từ chúng đang là vấn đề quan tâm hiện nay. Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hoá học các monosaccaride và nghiên cứu các dẫn xuất mới của D-glucosamin, nguồn nguyên liệu dễ kiếm từ vỏ tôm phế thải, trong khoá luận này tôi đã chọn đề tài: “Nghiên cứu chuyển hóa một số azomethin từ D-glucosamin”. Các nhiệm vụ chính để thực hiện đề tài này như sau: + Nghiên cứu tổng hợp một số azomethin từ -D-glucosamin hydroclorie và các benzaldehyd thế khác nhau. + Nghiên cứu chuyển hóa các azomethin đã tổng hợp được. + Nghiên cứu xác định cấu trúc của sản phẩm chuyển hóa trên. + Nghiên cứu hoạt tính chống oxy hóa của các sản phẩm chuyển hóa. + Sử dụng mô hình Hansch để đánh giá mối tương quan cấu trúc-tác dụng sinh học của chúng Luận văn Thạc sĩ 1 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ D-GLUCOSAMIN 1.1.1. Phân loại và danh pháp 1. Aminosaccaride là các monosaccaride trong đó một hay một số nhóm hydroxyalcohol được thay thế bằng các nhóm amino bậc một, bậc hai hay bậc ba. Các dẫn xuất của monosaccaride có chứa nhóm amino liên kết với nguyên tử carbonglycoside được gọi là các glycosylamin hay N-glycoside [28]. Phụ thuộc vào vị trí của nhóm amino trong phân tử aminomonosaccaride mà người ta phân biệt 2-amino, 3-amino, 5-aminomonosaccaride...Khi áp dụng danh pháp hiện nay chúng được gọi là các aminodeoxy-monosaccaride, điều này chỉ ra rằng nhóm amino chiếm vị trí của nhóm hydroxy vắng mặt, chẳng hạn: 2-amino-2deoxy-D-galactose (I) hay 2,6-diamino-2,6-dideoxy-D-glucose (II), vv… HO HO HO H H H NH2 H NH2 HO H NH2 HO H OH HO HO OH I H H H NH2 OH HO (H3C)2(N) H H H OH OH III II Danh pháp thông thường của các aminosaccaride xuất phát từ các tên gọi của các monosaccaride tương ứng, thêm vào đó từ căn cứ thứ hai amino, chẳng hạn: Dglucosamin, galactosamin…Cả hai danh pháp đều bỏ qua hóa lập thể của monosaccaride. Nếu trong phân tử monosaccaride, cùng với nhóm amino, một nhóm thế bất kì được đưa vào thì monosaccaride đó được gọi tên theo quy tắc chung của danh pháp các hydrocarbon. Chẳng hạn, monosaccaride (III) được tách ra từ kháng sinh carbomisin, được gọi là 3-N,N-dimetylamino-3,6-dideoxy-D-glucopyranose. Nhưng đối với các aminosaccaride “không bình thường” như vậy thường người ta thường sử dụng tên gọi thông thường. Luận văn Thạc sĩ 2 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 1.1.2. Sự phân bố trong thiên nhiên Aminosaccaride được phân bố rộng rãi trong thiên nhiên và đóng vai trò rất quan trọng trong các quá trình sống. Chúng là các đơn vị cấu trúc cần thiết của các mucopolisaccaride và các biopolymer hỗn tạp. Thường gặp nhất trong tự nhiên là Dglucosamin. Chitin, polymer của D-glucosamin, tạo thành bộ khung bảo vệ của các động vật giáp xác khác nhau. Thuộc về các aminomonosaccaride tách ra được từ nấm là 2-amino-2-deoxy-D-glucose (IV) (nhóm kháng sinh streptotroxyn), 2- methylamino-2-deoxy-L-glucose (V) (streptomixin), 3-amino-3-deoxy (VI) và 6amino-6-deoxy-D-glucose (VII) (kanamixin). H OH H OH HO HO HO H H H NH2 HO HO HO H H OH IV H NH OH CH3 V H OH HO H2N HO H H H OH OH VI 1.1.3. Phương pháp tổng hợp aminomonosaccaride Các phương pháp chủ yếu tổng hợp các aminomonosaccaride dựa trên cơ sở các chuyển hóa monosaccaride và có thể chia thành ba nhóm [28, 29]. a) Các phương pháp cho phép đưa nhóm amino vào vị trí bất kì của phân tử monosaccaride. b) Các phương pháp cho phép đưa nhóm amino chỉ vào vị trí xác định của phân tử monosaccaride. c) Các phương pháp không có liên quan đến việc đưa nhóm amino, mà chỉ sử dụng việc chuyển hóa trong phân tử aminomonosaccaride. Luận văn Thạc sĩ 3 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 Các phương pháp nhóm thứ ba được xem như là sự chuyển hóa thông thường các monosaccaride: sự phân cắt và sự phân hủy mạch carbon của aminomonosaccaride, sự quay cấu hình ở các mắt xích riêng biệt và các phản ứng khác. Các phương pháp đầu bao gồm sự amino phân của các ester của sulfo acid, sự amino phân của anhydromonosaccaride và khử hóa các oxim nhận được từ ketose. 1. Amino phân các ester của sulfo acid a) Khả năng của nhóm thế sulfo ester tham gia vào trong phản ứng thế nucleophil là cơ sở của phương pháp. Sự tác dụng của amoniac lên các tosylat và các mesylat của monosaccaride, nhờ đó nhóm amino được đưa một cách trực tiếp vào trong phân tử monosaccaride, thì tiến hành khó khăn và thực tế không được sử dụng. Thay cho amoniac, người ta thường sử dụng các tác nhân nucleophil mạnh hơn, như hydrazin và natri azide. Các ester tosylat và mesylat của các monosaccaride tương ứng khi đun nóng với hydrazin chuyển hóa dễ dàng với sự quay cấu hình thành các hydrazino-monosaccaride mà khi hydro hóa trên Raney Ni thì hợp chất này chuyển thành aminomonosaccaride. Sự thế nhóm sulfo ester bậc một bằng nhóm hydrazino xảy ra dễ dàng hơn so với nhóm sunfo ester bậc hai, đặc biệt với nhóm sulfo ester có cản trở không gian thì cần phải đun nóng lâu ở nhiệt độ cao. Chẳng hạn, nhóm tosyloxy trong dẫn xuất diisopropylidenglucose chiếm vị trí exo, vì vậy sự tấn công theo C3 từ phía sau bị cản trở mạnh, tuy vậy sau một thời gian đun nóng phản ứng vẫn xảy ra với hiệu suất cao. H3C H3C O O H3C H3C O OTs O O O O NH2NH2 CH3 CH3 H3C H3C O OTs NH2 O O CH3 CH3 O O O NH3 O NH2 O CH3 CH3 b) Dẫn xuất 3-deoxy-3-hydrazino-D-allose được khử hóa thành 3-amino-3deoxy-5,6-diisopropyliden-D-allose [75]. c) Vì hydrazin là một base mạnh, tác dụng của nó có thể kèm theo khó khăn, Luận văn Thạc sĩ 4 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 nên thường thay cho hydrazin người ta sử dụng natri azide trong dimethylformamid hay dimethylsulfoxide với natri azide, một tác nhân nuleophil nhạy với sự cản trở không gian hơn so với hydrazin [75]. 2. Amino phân các anhydromonosaccaride a) Khi cho amoniac hay các amin bậc một và bậc hai tác dụng lên -oxide của monosaccaride được tạo thành thì mở vòng nucleophil của vòng epoxide xảy ra theo kiểu trans-diaxial, còn tỷ lệ các đồng phân nhận được, được xác định bằng sự chuyển hóa cấu dạng (H1  1H) của dẫn xuất anhydro ban đầu. Chẳng hạn, khi cho amoniac tác dụng lên 2,3-anhydro-4,6-O-benzyliden--methyl-D-allopyranose trong MeOH thì chủ yếu dẫn xuất 2-amino-2-deoxy-D-altrose được tạo thành. O CH2 O CH2 O O O Ph Ph OCH3 O NH2 OCH3 O OH b) Trong các điều kiện tương tự, 2,3-anhydro-4,6-O-benzyliden--methyl-Dmanopyranose cho chủ yếu dẫn xuất 3-amino-3-deoxy với cấu hình D-altro và lượng không đáng kể dẫn xuất 2-amino-2-deoxy với cấu hình D-gluco [42, 43]. O CH2 O CH2 O O OH O Ph O CH2 O O OCH3 Ph OCH3 O NH2 Ph NH2 OCH3 O OH Khi thủy phân acid dẫn xuất 2-amino-2-deoxy với cấu hình D-glucosamin này thì nhận được D-glucosamin tổng hợp, đồng nhất với D-glucosamin tự nhiên. Sự mở vòng epoxide có thể tiến hành bằng natri azide với sự hydro hóa tiếp theo azide nhận được. 3. Khử hóa oxim của các ozulose Phương pháp tổng hợp aminomonosaccaride này đáng chú ý ở chỗ các ozulose Luận văn Thạc sĩ 5 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 dễ dàng nhận được bằng phản ứng oxy hóa các dẫn xuất monosaccaride khác nhau. Chẳng hạn, khi oxy hóa bằng oxy không khí trên xúc tác platin thì 1,6-anhydro-Dgalactose chuyển hóa thành ozulose mà khi hydro hóa oxim của nó sẽ tạo thành 1,6anhydro-3-amino-3-deoxy-D-galactose [19, 26, 34]. H2 C H2 C O OH O O O H2 C [O] O OH OH O H 2C O O OH NH2 OH OH O HON OH OH OH Ngoài hydro hóa xúc tác để khử hóa các oxim, người ta còn sử dụng LiAlH4. 4. Phương pháp tổng hợp 2-amino-2-deoxymonosaccaride a. Phương pháp cyanhydrin Theo Fischer, phương pháp này dựa trên sự tương tác của các aldose với amoniac và với acid cyanhydric, tạo thành nitril của acid 2-amino-2-deoxyaldonic, nitril này được chuyển thành lacton và sau đó khử hóa tiếp theo bằng hỗn hống natri đến 2-amino-2-deoxyaldose [50, 51], đã cải tiến phương pháp trên khi cho aldose phản ứng với amoniac và acid cyanhydric và khử hóa tiếp theo aminonitril nhận được bằng cách hydro hóa xúc tác trên palladi trong môi trường acid. CHO (CHOH)n RNH2 CN CHO CHNHR CHNHR (CHOH)n HCl CH2OH CH2OH H2/Pd (CHOH)n CH2OH R = alkyl, aryl Cũng có thể sử dụng anilin hay amin thơm khác thay cho amoniac trong tổng hợp trên. Ngoài ra, phần nhân thơm dễ dàng được tách ra khỏi nhóm amino khi hydro hóa xúc tác cùng với sự khử hóa nhóm nitril. Benzylamin và 9-aminofluoren đặc biệt thuận lợi cho mục đích này. Ý nghĩa của phương pháp cyanhydrin khi tổng hợp Luận văn Thạc sĩ 6 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 amino monosaccaride xác định là ở chỗ hiệu suất của nitril tương ứng, vì phản ứng dẫn đến hỗn hợp hai epimer. Việc sử dụng amin thơm dẫn đến chủ yếu epimer với cấu hình treo ở C2và C3. Chẳng hạn, từ pentose dãy D tạo thành các hexosamin với cấu hình D-altro, D-gluco, D-ido và D-glacto. Các epimer với cấu hình erytro ở C2 và C3 (D-allo, D-mano, D-gulo, D-malo) nhận được từ N-benzyl và Nfluorenylaminonitril bằng cách epimer hóa chúng. Như vậy, bằng phương pháp này người ta có thể tổng hợp tất cả các 2-deoxy-2-aminohexose. b. Phương pháp đi từ nitroolefin Về cơ bản, phương pháp này bao gồm các phản ứng sau [39]: H2C NO2 CHO 1.CH3NO2 (CHOH)n 2. Ac2O HC NO2 *CHOAc NaHCO3 CNHR H2C NO2 NH3 CHO * CHNH2 CHNH2 (CHOAc)n (CHOAc)n (CHOAc)n (CHOH)n CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH Phản ứng của aldose với nitromethan trong sự acetyl hóa tiếp theo dẫn đến hỗn hợp các epimer 1-deoxy-1-nitropolyol đã acetyl hóa, chúng dễ dàng tách phân tử acid acetic và chuyển thành nitropoliol không no. Hợp chất này cộng hợp với amoniac và tạo thành dẫn xuất 2-amino-2-deoxy của nitroalcohol và qua phản ứng Neff tiếp theo sẽ cho 2-amino2-deoxyaldose. Phương pháp này được sử dụng để tổng hợp D-mannosamin từ D-arabinose và D-gulose từ D-xylose. Sự cộng hợp của amoniac vào nitropolyol không no xảy ra đặc thù lập thể và tuân theo quy tắc Cram. Chẳng hạn, 1-nitro-3,4,5,6-Otetraacetyl-D-arabinohexos-1-en cho chủ yếu sản phẩm với cấu hình D-manno. O2N H H C OH H C NH3 H CH2NO2 OH H2N H R CH2NO2 H2N HO R R Luận văn Thạc sĩ 7 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 c. Phương pháp glycal Glycal là các dẫn xuất không no của monosaccaride, trong đó nguyên tử carbon-glycoside tham gia vào việc tạo thành liên kết đôi C=C. Người ta biết hai dạng glycal: hợp chất không chứa nhóm thế ở C2 và các dẫn xuất của 2-oxyglycal, còn gọi là 1,2-glycogen. CH2OAc O CH2OAc O OAc OAc OAc OAc OAc Phương pháp này dựa trên phản ứng cộng hợp của nitrosyl cloride vào glycal: đây là một trong các phương pháp tốt nhất để tổng hợp 2-amino-2-deoxymonosaccaride [39]. Sự cộng hợp của nitrosyl cloride vào tri-O-acetyl-D-glucal được tiến hành trong những điều kiện nhẹ nhàng với hiệu suất toàn lượng. Khi khử hóa dẫn xuất cloronitroso bằng kẽm trong acid acetic với sự chế hóa tiếp theo bằng acid clohydric sẽ tạo thành D-D-glucosamin với hiệu suất cao. CH2OAc O CH2OAc O NOCl CH2OH O Zn, H+ OAc OAc OH Cl OAc OAc H OH OH NO NH2 Bằng cách tương tự, từ D-galactal đã điều chế được D-galactosamin với hiệu suất 84%. Đây là một phương pháp cải biến cho phép điều chế các epimer của aminomonosaccaride. CH2OAc O OAc CH2OAc O OAc CH2OAc O OAc OAc OAc OAc Cl H H NO H OH H.OAc H H NO H NOH CH2OH O OH NH2 H.OH H Như vậy, hợp chất cloronitroso dưới tác dụng của trimethylamin thì tách hydro Luận văn Thạc sĩ 8 2013 Nguyễn Thị Hà Cao học Hóa K22 cloride và chuyển hóa dễ dàng thành dẫn xuất nitroso không no với liên kết đôi được hoạt hóa. Sự cộng hợp của acid acetic vào dẫn xuất này xảy ra toàn lượng với sự tạo thành oxim mà khi hydro hóa xúc tác trên palladi với sự deacetyl hóa tiếp theo khi đun nóng với acid clohydric thì oxim này chuyển thành D-mannosamin. Bằng cách tương tự, từ D-galactal điều chế được D-talosamin với hiệu suất 80%. Tính ưu việt của phương pháp glycal là ở chỗ cho phép điều khiển hóa lập thể của phản ứng khử hóa để tạo ra nhóm amino. Phương pháp này thuận lợi cho việc tổng hợp -Dglucosaminid (glycoside của 2-amino-2-deoxyaldose). Chẳng hạn, 2-nitroso-2-deoxy3,4,6-tri-O-acetyl--D-glucopyranosyl cloride có thể được chuyển hóa thành các D-glucosaminid khác nhau theo sơ đồ sau. CH2OAc O CH2OAc O OAc OAc Cl OAc H2/Pd OAc OR NOH OAc NO CH2OAc O OR OAc NH2 Sự cộng hợp của alcohol với sự tạo thành oxim tương ứng xảy ra đặc thù về mặt lập thể. 1.1.4. Tính chất của các aminomonosaccaride Sự có mặt của nhóm amino trong phân tử của monosaccaride làm thay đổi cơ bản tính chất hóa học của bản thân monosaccaride. Khi xem xét đặc tính của aminomonosaccaride thì ta cần phải phân biệt các tính chất vốn có của chúng, như tính chất của nhóm chức amin, với các tính chất đặc trưng cho các hydrocarbon thông thường và các tính chất đặc thù gây nên bởi sự gần nhau về mặt không gian của các nhóm hydroxy, amino và aldehyd trong phân tử hợp chất này. 1. Tính chất của nhóm amino Các aminomonosaccaride có các tính chất đặc trưng của nhóm chức amin. Chúng là các base mạnh và dễ dàng tạo muối bền. Các aminomonosaccaride ở dạng Luận văn Thạc sĩ 9 2013
- Xem thêm -