Nghiên cứu chỉ số LDH, B2M và ALB ở bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin tại bệnh viện TƯ 108

  • Số trang: 84 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 56 |
  • Lượt tải: 1
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THÙY DƯƠNG NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ LDH, B2M VÀ ALB Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THÙY DƯƠNG NGHIÊN CỨU CHỈ SỐ LDH, B2M VÀ ALB Ở BỆNH NHÂN U LYMPHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH HÓA SINH MÃ SỐ: 60720408 Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thị Minh Phương TS. Nguyễn Thị Lập HÀ NỘI 2013 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Phòng Sau đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, Ban Giám đốc Bệnh viện, phòng Kế hoạch tổng hợp và tập thể cán bộ nhân viên khoa Huyết học lâm sàng và ung thư Bệnh viện Trung ương quân đội 108 đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: TS. Nguyễn Thị Minh Phương TS. Nguyễn Thị Lập Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, động viên tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thiện luận văn này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Bộ môn Hóa sinh – Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình chỉ bảo và đóng góp những ý kiến quý báu để luận văn được thành công. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè và những người thân đã ở bên tôi, động viên, giúp đỡ và chia sẻ những khó khăn trong cuộc sống để tôi có thể hoàn thành tốt nhiệm vụ học tập của mình. Hà Nội, ngày 25 tháng 7 năm 2013 Học viên Bùi Thùy Dương MỤC LỤC Lời cảm ơn Mục lục Danh mục các từ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................ 3 1.1. Bệnh u lympho ác tính không Hodgkin ......................................................... 3 1.1.1. Dịch tễ học u lympho ác tính không Hodgkin .......................................... 3 1.1.2. Nguyên nhân, bệnh sinh của u lympho ác tính không Hodgkin ............... 4 1.1.3. Các phương pháp chẩn đoán u lympho ác tính không Hodgkin.............. 7 1.1.4. Phân chia giai đoạn và thể bệnh u lympho ác tính không Hodgkin ...... 10 1.1.5. Các phương pháp điều trị u lympho ác tính không Hodgkin ................. 13 1.2. Một số chỉ số hóa sinh trong u lympho ác tính không Hodgkin ................... 16 1.2.1. Lactate dehydrogenase .......................................................................... 16 1.2.2. β2 - microglobulin ................................................................................... 22 1.2.3. Albumin .................................................................................................. 23 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 25 2.1. Đối tượng, thời gian, địa điểm ...................................................................... 25 2. 1.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 25 2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ............................................................. 25 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................. 25 2.1.4. Tiêu chuẩn chẩn đoán ............................................................................ 25 2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................... 26 2.2.1. Phương pháp chọn mẫu ......................................................................... 26 2.2.2. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................... 26 2.2.3. Phương pháp định lượng LDH, B2M, albumin ..................................... 27 2.2.4. Phương pháp đánh giá kết quả .............................................................. 31 2.2.5. Phương pháp xử lí số liệu ...................................................................... 33 2.2.6. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................... 34 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 35 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ................................................................... 35 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của các bệnh nhân ULAKH ........................... 35 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân nghiên cứu............................... 35 3.2. Khảo sát sự biến đổi các chỉ số LDH, B2M, albumin trước, trong và sau điều trị. ................................................................................................................. 37 3.2.1. Nồng độ LDH trước điều trị theo giai đoạn bệnh.................................. 37 3.2.2. Biến đổi nồng độ LDH trong quá trình điều trị hóa chất theo giai đoạn và độ ác tính của bệnh. ........................................................................... 38 3.2.3. Biến đổi nồng độ LDH, Albumin trước và trong từng chu kì điều trị hóa chất ............................................................................................................ 39 3.2.4. Nồng độ β2 – microglobulin trước và sau điều trị ................................ 40 3.3. Liên quan giữa các chỉ số LDH, B2M và albumin với kết quả điều trị bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin. ...................................................... 41 3.3.1. Liên quan nồng độ LDH, B2M, albumin trước điều trị và đáp ứng điều trị .............................................................................................................. 41 3.3.2. Đánh giá tương quan giữa sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh theo mức LDH, albumin trước điều trị. ........................................................... 43 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .............................................................................. 46 4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. ............................................................ 46 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu .............................. 46 4.1.2. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ...................................... 47 4.2. Khảo sát sự biến đổi các chỉ số LDH, B2M, albumin .................................. 50 4.2.1. Biến đổi nồng độ LDH trong quá trình điều trị hóa chất theo giai đoạn và độ ác tính của bệnh ............................................................................ 50 4.2.2. Biến đổi nồng độ LDH, Albumin trước và trong từng chu kì điều trị hóa chất ............................................................................................................ 52 4.2.3. Biến đổi nồng độ β2 – microglobulin trong quá trình điều trị hóa chất theo giai đoạn và độ ác tính của bệnh. ............................................................ 53 4.3. Liên quan giữa các chỉ số LDH, B2M, albumin với kết quả điều trị bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin. ............................................................... 54 4.3.1. Liên quan nồng độ LDH trước điều trị và đáp ứng điều trị .................. 54 4.3.2. Liên quan nồng độ β2 – microglobulin và đáp ứng điều trị .................. 55 4.3.3. Liên quan nồng độ Albumin trước điều trị và đáp ứng điều trị............. 56 4.3.4. Tương quan giữa sống thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh với mức LDH. ................................................................................................................. 56 4.3.6. Tương quan giữa sống thêm toàn bộ với mức Albumin ......................... 58 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 59 KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ALB Albumin B2M β2 - Microglobulin BN Bệnh nhân BT Bình thường BTT Bệnh tiến triển DFS Disease Free Survival ( thời gian sống thêm không bệnh) ĐƯHT Đáp ứng hoàn toàn ĐƯMP Đáp ứng một phần IARC International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế KĐƯ Không đáp ứng LDH Lactate dehydrogenase NCI National Cancer Institute (Viện nghiên cứu ung thư) NST Nhiễm sắc thể OS Overal Survival (thời gian sống thêm toàn bộ) TM Tĩnh mạch ULAKH U lympho ác tính không Hodgkin WF Working Formulation for clinical usage (công thức thực hành lâm sàng) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1. Bảng tiên lượng Quốc tế 1993 20 Bảng 1.2. Bảng tiên lượng theo trung tâm Memorial Sloan – Ketting 20 Bảng 1.3. Bảng tiên lượng của Bệnh viện M.D. Andersonl 21 Bảng 1.4. Kết quả điều trị theo nhóm tiên lượng của bệnh viện M.D. Andersonl 21 Bảng 2.1. Đánh giá đáp ứng với điều trị theo tiêu chuẩn của WHO 31 Bảng 2.2. Bảng giới hạn bình thường của một số chỉ số hóa sinh 32 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của các bệnh nhân ULAKH 35 Bảng 3.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của các bệnh nhân nghiên cứu 35 Bảng 3.3. Phân bố bệnh nhân theo vị trí tổn thương 36 Bảng 3. 4. Phân bố thể mô bệnh học theo phân loại Working Fomulation 36 Bảng 3.5. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh và độ ác tính 37 Bảng 3.6. Nồng độ LDH trước điều trị theo giai đoạn bệnh 37 Bảng 3.7. Biến đổi nồng độ LDH trước, sau 3 chu kì và 6 chu kì hóa chất ở các bệnh nhân phân giai đoạn bệnh theo Ann Arbor 38 Bảng 3.8. Biến đổi nồng độ LDH trước, sau 3 chu kì và 6 chu kì hóa chất ở các bệnh nhân theo độ ác tính 39 Bảng 3.9. Biến đổi nồng độ LDH trước và trong từng chu kì điều trị hóa chất ở các bệnh nhân có LDH tăng 39 Bảng 3.10. Nồng độ Albumin trong từng chu kì điều trị hóa chất 40 Bảng 3.11. Nồng độ β2 – microglobulin trước điều trị theo giai đoạn bệnh, độ ác tính 40 Bảng 3.12. Biến đổi nồng độ β2 – microglobulin trước và sau điều trị 41 Bảng 3.13. Liên quan nồng độ LDH trước điều trị và đáp ứng điều trị 41 Bảng 3.14. Liên quan nồng độ β2 – microglobulin và đáp ứng điều trị 42 Bảng 3.15. Liên quan nồng độ Albumin trước điều trị và đáp ứng điều trị 42 Bảng 3.16. Tương quan giữa sống thêm toàn bộ với mức LDH trước điều trị 43 Bảng 3.17. Tương quan giữa sống thêm không bệnh với mức LDH trước điều trị 44 Bảng 3.18. Tương quan giữa sống thêm toàn bộ với mức albumin 45 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 27 Hình 3.1. Biểu đồ sống thêm toàn bộ theo mức LDH trước điều trị 43 Hình 3.2. Biểu đồ sống thêm không bệnh theo mức LDH trước điều trị 44 Hình 3.3. Biểu đồ sống thêm toàn bộ theo mức albumin 45 ĐẶT VẤN ĐỀ U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là bệnh ác tính phát sinh từ tế bào lympho. Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống bạch huyết. Tuy nhiên tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên ULAKH cũng có thể phát sinh ở các hệ thống ngoài hạch và ngoài tổ chức bạch huyết như xương, dạ dày, ruột, vú, tuyến giáp trạng, não…[10]. ULAKH có chiều hướng gia tăng trong những năm gần đây. Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC International Agency for Research on Cancer) 2008, trên thế giới có 355900 ca mắc mới và 191400 ca tử vong do ULAKH [51]. ULAKH nếu được phát hiện sớm và điều trị đúng phương pháp thì khả năng chữa khỏi cao và thời gian bệnh ổn định cũng kéo dài trong nhiều năm. Các phương pháp điều trị ULAKH bao gồm: phẫu thuật, tia xạ, hóa chất, điều trị sinh học, miễn dịch và ghép tế bào gốc tạo máu. Do bệnh có tính chất hệ thống nên hóa chất vẫn là phương pháp điều trị chính đối với tất cả các giai đoạn và các thể bệnh, các phương pháp điều trị khác có vai trò hỗ trợ, lựa chọn cho các trường hợp cụ thể [20]. Hóa trị liệu bệnh ULAKH đã có những tiến bộ đáng kể. Trước năm 1970, ULAKH chỉ được điều trị bằng đơn hóa chất, hiếm khi điều trị khỏi. Sau đó nhiều phác đồ phối hợp đa hóa chất ra đời như MACOP – B, DHAP, CHOP, CHOP- Bleo… đã giúp cải thiện rõ rệt thời gian sống thêm của bệnh nhân. Hiện nay phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristin và prednisolon) được coi là phác đồ điều trị “chuẩn” đối với ULAKH [2], [47], [55], [80]. Vài năm gần đây phác đồ phối hợp các kháng thể đơn dòng với CHOP như R-CHOP (Rituximab + CHOP) đã nâng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm không bệnh (DFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) của bệnh nhân. 1 ULAKH đáp ứng rất tốt với hóa trị liệu do đó việc theo dõi tình trạng đáp ứng với hóa chất, sự biến mất hoàn toàn khối u cũng như phát hiện sớm tái phát thông qua các chất chỉ điểm khối u và các chỉ số hóa sinh là rất quan trọng và cần thiết. Những biến đổi của một số chỉ số hóa sinh đã giúp hỗ trợ chẩn đoán và đặc biệt β2-microglobulin (B2M), Lactate dehydrogenase (LDH) và albumin (Alb) huyết thanh là các yếu tố quan trọng trong tiên lượng bệnh. Vì vậy việc nghiên cứu tổng thể sự biến đổi của các chỉ số β2microglobulin, Lactate dehydrogenase và albumin huyết thanh trong bệnh ULAKH là rất cần thiết và hiện tại chưa có nhiều đề tài nghiên cứu sâu về vấn đề này. Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu chỉ số LDH, B2M và Alb ở bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin tại bệnh viện Trung ương quân đội 108” với hai mục tiêu sau : 1. Khảo sát sự biến đổi các chỉ số lactate dehydrogenase (LDH), β2microglobulin (B2M) và albumin (Alb) trước, trong và sau điều trị ở bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin điều trị tại Bệnh viện TƯQĐ 108. 2. Đánh giá mối liên quan giữa LDH, B2M và Alb với kết quả điều trị bệnh nhân u lympho ác tính không Hodgkin. 2 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Bệnh u lympho ác tính không Hodgkin 1.1.1. Dịch tễ học u lympho ác tính không Hodgkin U lympho ác tính không Hodgkin (ULAKH) là một trong những bệnh ung thư hay gặp. Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC International Agency for Research on Cancer) 2008, trên thế giới có 355900 ca mắc mới và 191400 ca tử vong do ULAKH. Tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 6,1/100000 dân ở nam, 4,2/100000 dân ở nữ, đứng thứ 12 trong các loại ung thư [51]. Tỉ lệ mắc ULAKH thay đổi ở các quốc gia và khu vực địa lí. Tỉ lệ mắc cao nhất được thông báo ở Bắc Mỹ, châu Úc, châu Âu trong khi tỉ lệ mắc thấp hơn ở châu Á. Nhìn chung, tỉ lệ mắc ở châu Phi thấp ngoại trừ một số khu vực có tỉ lệ mắc u lympho Burkitt cao ở trẻ em gây ra bởi virus EBV. Tỉ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ, vùng thành thị cao hơn vùng nông thôn [62], [69], [74]. Ở Việt Nam theo nghiên cứu của Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng giai đoạn 2001-2004 tỉ lệ mắc các bệnh hạch ác tính trong tổng số các bệnh ung thư là 3,3%, xếp cao thứ 7. Trong đó tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi trên 100000 dân ở các tỉnh thành phố như sau: Hà Nội ở nam là 7,2 xếp thứ 7 và ở nữ là 4,0 xếp thứ 8; tại Hải Phòng ở nam là 4,0 xếp thứ 4 và ở nữ là 2,9 xếp thứ 7; tại Thái Nguyên ở nam là 3,0 xếp thứ 7 và ở nữ là 2,3 xếp thứ 9; tại Huế ở nam là 3,8 xếp thứ 5 và nữ là 1,4 xếp thứ 12 [8]. Tại thành phố Hồ Chí Minh, tỉ lệ mắc ULAKH chuẩn theo tuổi giai đoạn 1995 – 1998 là 3,9 ở nam [12]. Tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong do ULAKH đang tăng lên mặc dù tỉ lệ tử vong tăng ít hơn so với tỉ lệ mắc. Xu hướng tử vong cũng như xu hướng mắc bệnh với sự gia tăng đặc biệt ở nhóm người cao tuổi [51]. Tỉ lệ tử vong gia tăng đột biến vào những năm 1980, chững lại vào những năm 1990 [31]. Tỉ lệ 3 sống sót cũng đang tăng lên. Trước những năm 1970, phần lớn bệnh nhân ULAKH đều dẫn đến tử vong, nhưng sau đó với sự phát triển của đa hóa trị liệu đã chữa trị thành công nhiều bệnh nhân ở giai đoạn muộn. Ở một số nước đang phát triển như Thái Lan, Uganda, ULAKH tăng do tình hình nhiễm HIV-AIDS tăng [60], [78]. Tỉ lệ mắc ULAKH tăng lên một phần là do sự tiến bộ của các phương tiện chẩn đoán, sự thay đổi của các hệ thống phân loại, do tình hình nhiễm HIV-AIDS tăng. 1.1.2. Nguyên nhân, bệnh sinh của u lympho ác tính không Hodgkin 1.1.2.1. Nguyên nhân Cho đến nay, nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của ULAKH vẫn chưa rõ ràng. Một số giả thuyết đề cập đến nhiều yếu tố, song những giả thuyết này đều chưa chứng minh được mối quan hệ nhân quả của những yếu tố gọi là nguyên nhân với quá trình phát sinh bệnh lí, mà chỉ dựa vào một số quan sát về mối liên quan nhất định nào đó như: - Những người bị bệnh suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải đều có nguy cơ cao mắc ULAKH. Mất điều hòa giãn mạch liên quan đến nguy cơ mắc ULAKH cao hơn 250 lần bình thường. Hội chứng Wiskott – Aldrich là một rối loạn lặn liên quan đến nhiễm sắc thể X. Hội chứng này liên quan đến nguy cơ mắc bệnh ác tính cao gấp 100 lần chủ yếu là ULAKH, thường là ULAKH ngoài hạch và ULAKH hệ thần kinh trung ương. Nguy cơ mắc ULAKH tăng 30-40 lần đối với hội chứng Sjogren, cao gấp 2 lần với những người viêm khớp dạng thấp. Nguy cơ mắc ULAKH cũng tăng ở người nhiễm HIV-AIDS và sau ghép tạng. Thống kê ở Mỹ năm 1992 cho thấy khoảng 827% ULAKH mới mắc liên quan đến nhiễm HIV. Kiểm tra ở 6297 người được ghép thận, Hoover và Froumeni (1973) thấy rằng nguy cơ mắc các bệnh máu ác tính của những người này cao gấp 35 lần so với tỉ lệ chung [24]. - Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thường của nhiễm sắc thể (NST), đặc biệt là nhiễm sắc thể 14, 17, 18. Sự đổi đoạn trên NST 11, 18 có liên quan 4 tới ULAKH tế bào B, chuyển đoạn gen trên NST 7,14 liên quan tới ULAKH tế bào T. Một số nghiên cứu cho thấy nguy cơ mắc ULAKH cao ở những cặp anh em sinh đôi cùng trứng hoặc anh em ruột có người mắc ULAKH hoặc các bệnh về máu ác tính [24]. - Yếu tố nhiễm khuẩn: Virus Epstein-Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt ở trẻ em châu Phi. Nhiều nghiên cứu ở đây cho thấy ở trẻ em có hàm lượng kháng thể kháng EBV cao thì nguy cơ mắc ULAKH cao hơn so với nhóm chứng. Virus HTLV-I (Human T-cell lymphotropic virus type I) là một dạng Retrovirus typ C ở người, lây qua đường quan hệ tình dục, qua các chế phẩm máu và bú sữa, là tác nhân liên quan đến u lympho T ở da. Virus HHV-8 (Human Herpesvirus-8). Virus này ban đầu phát hiện thấy ở tổn thương Kaposi sarcoma do AIDS. Cơ chế kích thích tăng sinh của HHV-8 chưa rõ mặc dù có một số giả thuyết cho rằng HHV-8 cần thiết cho sự chuyển dạng của EBV. Cũng có những bằng chứng liên quan giữa nhiễm virus viêm gan C và ULAKH. Một vài phân tích đã chứng minh tỉ lệ nhiễm HCV cao hơn có ý nghĩa ở bệnh nhân ULAKH loại tế bào lympho B so với chứng [21], [27]. Nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori làm tăng nguy cơ mắc ULAKH tế bào B độ ác tính thấp ở dạ dày (MALT). - Yếu tố phóng xạ: Tỷ lệ ULAKH và bạch cầu cấp tăng cao sau vụ ném bom nguyên tử ở Hiroshima (Nhật Bản) và sau sự cố nổ nhà máy điện nguyên tử ở Chernobyl (Nga). - Một số tác nhân môi trường như: Hoá chất Dioxin, diphenylhydantoin và các thuốc độc tế bào, thuốc trừ sâu…được cho là đóng vai trò trong bệnh nguyên của ULAKH. Cũng có thông báo nguy cơ mắc ULAKH tăng liên quan đến thuốc nhuộm tóc và nước uống có nồng độ nitrat cao [65]. 5 - Tác động của chế độ ăn và một số yếu tố khác: Nghiên cứu quần thể và nghiên cứu bệnh – chứng gợi ý rằng nguy cơ mắc ULAKH cao xấp xỉ gấp 2 lần liên quan đến chế độ ăn nhiều thịt và mỡ [24]. 1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh Ở ULAKH, thấy tăng sinh mạnh các tế bào thuộc dòng lympho, hình thái tế bào bị biến đổi mang đặc điểm của tế bào ung thư. Sự tăng sinh này làm đảo lộn, phá vỡ cấu trúc của hạch. Các vỏ của bao hạch bị phá vỡ. Cũng giống như các loại ung thư khác, cơ chế sinh bệnh ULAKH cho đến nay vẫn còn nhiều điều chưa biết rõ. Cơ chế biến đổi gen được đề cập. Tổn thương gen dẫn đến rối loạn sự phân chia làm cho mất kiểm soát sự tăng sinh tế bào. Trong ULAKH các tổn thương gen này liên quan đến sự kích hoạt các tiền gen ung thư, bất hoạt các gen ức chế khối u [39]. - Kích hoạt tiền gen ung thư do chuyển đoạn nhiễm sắc thể (NST): Chuyển đoạn NST là cơ chế chính kích hoạt các tiền gen ung thư trong ULAKH [36], [40], [59]. Tiền gen ung thư là một nhóm các gen trong bộ gen của người, mã hóa các protein có vai trò sinh lí bình thường trong tăng sinh và biệt hóa tế bào. Khi những tiền gen ung thư bị đột biến gây sự tăng sinh tế bào không kiểm soát được [48]. Các tiền gen ung thư liên quan đến ULAKH là các yếu tố sao chép gen hoặc là các gen chống chết tự nhiên. Trong ULAKH có sự hoán vị các vật chất di truyền giữa 2 NST. Hậu quả của chuyển đoạn NST là sự mất điều hòa của các tiền gen ung thư theo 2 cơ chế: mất điều hòa ở cùng vị trí và mất điều hòa sai vị trí. Một tiền gen ung thư được cho là liên quan đến bệnh sinh của ULAKH là bcl-1 (gen D1). Bcl-1 kiểm soát quá trình phân chia tế bào, chuyển đoạn NST t(11;14)(q13;3) dẫn đến mất kiểm soát bcl-1 [36], [48]. Một số tiền gen ung thư khác như: MALT-1, bcl-10, AP12 trên NST11 trong ULAKH thể MALT; PAX-5 trong lympho tương bào; NPM, ALK trong u lympho loại tế bào T [23]. 6 Bcl-6 đóng vai trò là một yếu tố ức chế sao chép (ức chế sự sao chép tuần tự từ một DNA ban đầu và ức chế sao chép từ các gen liên kết ban đầu). Biểu hiện của bcl-6 bị giới hạn ở các tế bào trung tâm mầm trưởng thành dòng tế bào B. Người ta cho rằng sự sắp xếp lại bcl-6 quan sát thấy trong ULAKH lan tỏa tế bào B lớn và ULAKH thể nang làm cho các tế bào ở trung tâm mầm không thể biệt hóa tiếp [36]. C-myc là một protein nhân, đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm soát sự tăng sinh, biệt hóa và chết tự nhiên của tế bào. Biểu hiện của c-myc được kiểm soát rất chặt chẽ. Chuyển đoạn NST 8q24 dẫn đến việc mất kiểm soát c-myc. Hiện tượng này quan sát thấy ở 100% bệnh nhân lympho nguyên bào tương, 30% ở ULAKH tế bào B lớn liên quan đến AIDS. Gen bcl-2 mã hóa một protein màng ngoài của ty lạp thể, protein này ngăn chặn quá trình chết tự nhiên. Chuyển đoạn t(14;18) dẫn đến việc mất kiểm soát bcl-2 (nằm tại 18q21) quan sát thấy ở 70-90% bệnh nhân ULAKH thể nang và 20% bệnh nhân ULAKH lan tỏa tế bào B [36], [48]. - Bất hoạt ổ gen ức chế u: Các gen ức chế khối u rất quan trọng cho biệt hóa tế bào và kiểm soát phát triển tế bào. Các gen ức chế u là những gen bình thường có nhiệm vụ làm chậm sự phân bào, sửa chữa các lỗi của DNA và truyền lệnh khi nào thì tế bào chết. Bất hoạt, phá vỡ ổ gene ức chế u trong ULAKH xuất hiện thông qua cơ chế giống như trong các ung thư khác và nhìn chung dẫn đến bất hoạt 2 alen. Thường gặp nhất là mất đoạn 1 alen và biến đổi 1 alen khác. Gen ức chế khối u thường gặp nhất trong bệnh sinh ULAKH là P53, P16 và ATM. Thêm vào đó, ULAKH thường có mất đoạn NST nên có thể suy đoán rằng có những vị trí mà chưa xác định được ổ gen ức chế u bị mất đoạn. 1.1.3. Các phương pháp chẩn đoán u lympho ác tính không Hodgkin 1.1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng Biểu hiện lâm sàng của ULAKH rất đa dạng: 7 - Triệu chứng điển hình là hạch to, rắn không đau (mang đặc điểm của hạch ác tính). Đây là triệu chứng cơ bản và thường gặp nhất. Vị trí hạch có thể xuất hiện ban đầu ở bất cứ vị trí nào ở ngoại vi hoặc nội tạng (trung thất, ổ bụng), nhưng trong phần lớn các trường hợp là từ vùng cổ, thượng đòn, nách, bẹn. Khoảng 20 – 30% các trường hợp ULAKH có biểu hiện tổn thương ngoài hạch ngay từ đầu: Da, đường tiêu hoá, xương, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú…Cần lưu ý là trong những thể ngoài hạch hoặc những trường hợp hạch to xuất phát từ nội tạng hoặc ở sâu như: hạch vùng trung thất, ổ bụng, mạc treo, dạ dày, ruột, tuỷ xương... thì việc xác định hạch bằng phương pháp khám lâm sàng là rất khó khăn, mà phải áp dụng các biện pháp kỹ thuật hiện đại [7]. - Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”: Sốt không rõ nguyên nhân, vã mồ hôi về đêm, sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng gần nhất mà không lý giải được là 1 triệu chứng quan trọng để tiên lượng bệnh. Đôi khi có sẩn ngứa ở da. Ngứa không đáp ứng với các thuốc kháng Histamin. Cơ chế của ngứa hiện tại chưa giải thích được, một số tác giả cho rằng có thể do tế bào ác tính thâm nhiễm vào tổ chức da. - Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng chèn ép. Tổn thương ở trung thất, phổi có thể chèn ép gây khó thở, phù kiểu áo khoác, tràn dịch màng phổi… Tổn thương ổ bụng, đường tiêu hóa có thể chèn ép gây tắc ruột, đau bụng… Tổn thương trong hố mắt có thể gây lồi mắt mà không giảm thị lực. Tổn thương não, tủy sống, cột sống có thể gây bại liệt. Hạch cổ to, amydal to có thể chèn ép gây khó thở. - Triệu chứng của các mô, cơ quan tổn thương: thâm nhiễm các tế bào ác tính tới các cơ quan có thể gây những triệu chứng đặc trưng của cơ quan đó như: lan tràn vào gan gây vàng da, tắc mật, đau gan. Lan tràn vào thận gây suy thận. Lan tràn vào thần kinh trung ương gây các triệu chứng về thần kinh…[7]. 8 1.1.3.2. Chẩn đoán mô bệnh học, chẩn đoán tế bào học - Sinh thiết hạch chẩn đoán mô bệnh học là xét nghiệm có giá trị quyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh. Trong các trường hợp u sâu ở não, trung thất, không thể sinh thiết hạch được, chẩn đoán dựa vào chọc hút tế bào dưới siêu âm hoặc CT scaner [75]. - Hoá mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại chính xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước đây không phân loại được. 1.1.3.3. Chẩn đoán hình ảnh - X quang thường quy: chụp X quang tim, phổi cho kết quả nhanh, rẻ, giúp phát hiện các tổn thương ở phổi và trung thất. Tuy nhiên với sự ra đời của nhiều kĩ thuật chẩn đoán hình ảnh khác, vai trò của X quang thường quy trong chẩn đoán ULAKH giảm một cách đáng kể. - Chụp bạch mạch: chụp bạch mạch bằng thuốc cản quang cho phép đánh giá sự phát triển của hệ thống hạch vùng ổ bụng (hố chậu, hạch trước cột sống, cuống gan…). Tuy nhiên trong những năm gần đây, nhờ chụp cắt lớp vi tính, vai trò của chụp bạch mạch trong ULAKH bị thu hẹp hơn. - Siêu âm: siêu âm có thể phát hiện ra những ổ tổn thương trong ổ bụng, trong gan, lách, thận… phát hiện các hạch bệnh lí của hệ hạch dọc động mạch chủ bụng, động mạch chậu, quanh rốn gan, lách, thận, hạch ở cổ, bẹn… phát hiện tràn dịch màng phổi, màng tim, thành ngực, u tiểu khung… Trong điều kiện nước ta hiện nay, siêu âm vẫn là phương pháp chẩn đoán mức độ lan tràn của các tổn thương hạch và ngoài hạch có giá trị về chuyên môn và phù hợp về điều kiện kinh tế. - Chụp cắt lớp vi tính: chụp cắt lớp vi tính cung cấp hình ảnh chất lượng cao của từng cơ quan khác nhau, phân biệt được chính xác các hạch và tổn thương bất thường. Cắt lớp vi tính có ưu việt hơn hẳn siêu âm trong việc xác định các tổn thương ở phổi, não, hạch sâu trong ổ bụng, trung thất, tiểu khung 9 - Chụp cộng hưởng từ: chụp cộng hưởng từ có độ nhạy cao hơn chụp cắt lớp vi tính trong phát hiện ra các hạch bệnh lí và các ổ tổn thương ở các cơ quan ngoài hạch. Chụp cộng hưởng từ có ưu thế trong chẩn đoán các tổn thương ở xương, sọ não, cột sống [37]. - Chụp xạ hình là kỹ thuật y học hạt nhân sử dụng các chất đánh dấu có đặc điểm về sinh hóa học khác nhau đặc hiệu cho từng cơ quan, từng tổ chức. Kĩ thuật ghi hình cắt lớp bằng bức xạ photon đơn thuần (single – photon emission –SPECT) hay ghi hình cắt lớp bằng bức xạ positon (positon emission tomography – PET) cho phép phát hiện nhiều tổn thương mà các phương pháp kinh điển đã bỏ qua [72], [77]. 1.1.3.4. Chẩn đoán huyết học, hóa sinh [5]. - Huyết tủy đồ: thường làm trước điều trị, để đánh giá tình trạng tủy xương và xác định sự thâm nhiễm các tế bào lympho ác tính. Phân biệt ULAKH với các bệnh bạch cầu cấp và mãn. - Sinh thiết tủy: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương và xác định sự thâm nhiễm tủy xương của các tế bào lympho ác tính. - Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: Định lượng Ure máu, Creatinine máu, enzym Transaminase… đánh giá sự lan tràn của bệnh đến gan, thận và là xét nghiệm bắt buộc trước điều trị hóa chất. - Chất chỉ điểm u: β2-Microglobulin: giá trị bình thường < 3 mg/l LDH (Lactate dehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dù không đặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc type giải phẫu bệnh. Định lượng LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết quả điều trị và phát hiện tái phát sớm. Giá trị bình thường 1 – 250 U/l 1.1.4. Phân chia giai đoạn và thể bệnh u lympho ác tính không Hodgkin 1.1.4.1. Xếp giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971) [1], [3], [18]. 10
- Xem thêm -