BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN HỒNG UYÊN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI – 2015
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN HỒNG UYÊN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS. Vũ Thị Thu Giang
2. DS. Nguyễn Văn Khanh
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Bào chế
2. Viện kiểm nghiệm Thuốc
Trung ương
HÀ NỘI - 2015
LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới:
TS. Vũ Thị Thu Giang
DS. Nguyễn Văn Khanh
là người đã trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ cùng các thầy cô,
anh chị kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt thời
gian thực hiện khóa luận.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới Th.S Nguyễn Văn Hà cùng toàn thể các
anh chị trong Viện Kiểm Nghiệm Thuốc Trung Ương đã phối hợp và tạo điều kiện
cho tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện đề tài.
Nhân dịp này tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu cùng toàn thể các thầy cô
giáo trường
ại học Dược Hà Nội đã dạy d và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi
trong thời gian tôi học tập tại trường.
Và cuối cùng là lời cảm ơn tôi gửi tới gia đình và bạn b đã động viên, giúp
đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.
Do thời gian làm thực nghiệm cũng như kiến thức c a bản thân có hạn, khóa
luận này còn có nhiều thiếu sót. Tôi rất mong nhận được sự góp
c a các thầy cô,
bạn b để khóa luận được hoàn thiện hơn.
Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015
Sinh viên
Nguyễn Hồng Uyên
MỤC LỤC
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ và đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN .................................................................................................... 2
1.1. Thông tin về dƣợc chất venlafaxin ........................................................................... 2
1.1.1. Công thức và tính chất l hóa .................................................................................... 2
1.1.2. Dược động học .............................................................................................................. 2
1.1.3. Tác dụng dược l .......................................................................................................... 3
1.1.4. Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường ................................................. 4
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài............................................................................................. 5
1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài .................................................................... 5
1.2.2. Phân loại ......................................................................................................................... 5
1.2.3. Ưu nhược điểm c a thuốc giải phóng kéo dài ........................................................ 5
1.3. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ............................................................................... 6
1.3.1. Khái niệm ....................................................................................................................... 6
1.3.2 Phân loại ......................................................................................................................... 6
1.3.3. ặc điểm c a một số loại bơm cơ bản ..................................................................... 7
1.3.4. Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống .................................................. 14
1.4. Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin ........................ 14
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 19
2.1. Nguyên liệu và thiết bị ................................................................................................ 19
2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu ................................................................. 19
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu .................................................................................... 19
2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................................... 20
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu .......................................................................................... 20
2.3.1. Phương pháp bào chế ................................................................................................ 20
2.3.2. Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn chất lượng của viên venlafaxin bào chế
................................................................................................................................................... 23
Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..................................... 27
3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng venlafaxin ..................................................... 27
3.2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên đối chiếu ..................................... 27
3.3. Khảo sát ảnh hưởng của thông số kỹ thuật trong quá trình bao viên ............. 29
3.3.1. Khảo sát chọn các thông số kỹ thuật khi vận hành thiết bị bao ......................... 29
3.3.2. Nghiên cứu ảnh hưởng độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất ... 31
3.3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng kích thước miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng
dược chất ................................................................................................................................. 33
3.4. Xây dựng công thức viên nhân venlafaxin............................................................. 35
3.4.1. Lựa chọn tá dược trương nở cho công thức viên nhân venlafaxin ................... 35
3.4.2. Nghiên cứu ảnh hưởng c a tá dược tạo áp suất thẩm thấu đến tốc độ giải
phóng dược chất ..................................................................................................................... 38
3.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của màng bao bảo vệ đến tốc độ giải phóng dược
chất
41
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASTT
Áp suất thẩm thấu
BP
Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)
CA
Cellulose acetat
CPOP
Bơm thẩm thấu tự tạo l xốp (controlled porosity osmotics
pumps)
CTPT
Công thức phân tử
DC
Dược chất
EOP
Bơm thẩm thấu qui ước (Elementary osmotic pump)
GP
Giải phóng
GPDC
Giải phóng dược chất
GPKD
Giải phóng kéo dài
HPMC
Hydroxy propyl methyl cellulose
NaCMC
Natri carboxymethyl cellulose
NSX
Nhà sản xuất
ODV
O-desmethylvenlafaxin
PPOP
Bơm thẩm thấu kéo – đẩy (Push pull osmotic pumps)
PEO 5
Polyethylen oxid 5 000 000
Ptl
Phân tử lượng
SSRIs
Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin
TCAs
Thuốc chống trầm cảm 3 vòng
TKHH
Tinh khiết hóa học
USP
Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoei)
VH
Venlafaxin hydroclorid
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1
Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường
4
1.2
Một số chất hay được sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu
11
1.3
Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt được
12
2.1
Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
19
2.2
Yêu cầu về độ hòa tan theo tiêu chuẩn cơ sở c a viên đốichiếu
24
3.1
ộ hấp thụ c a dãy dung dịch chuẩn venlafaxin.HCl
27
3.2
Phần trăm dược chất giải phóng từ viên đối chiếu
28
3.3
Các điều kiện khảo sát khi bao
29
3.4
Kết quả khảo sát các điều kiện bao viên
30
Phần trăm giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng bao
3.5
khác nhau
Phần trăm giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích thước
3.6
miệng giải phóng khác nhau
3.7
Công thức viên nhân chứa các loại tá dược trương nở khác nhau
3.8
3.9
3.10
3.11
Phần trăm giải phóng dược chất từ các mẫu có tá dược trương
nở khác nhau
Công thức viên nhân với tỷ lệ tá dược tạo ASTT khác nhau
Phần trăm giải phóng dược chất từ các mẫu có tỷ lệ tá dược tạo
ASTT khác nhau
Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao bảo vệ và viên
không bao bảo vệ (V8)
32
34
36
36
39
39
41
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình
Tên hình
Trang
1.1
Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu qui ước (EOP)
7
1.2
Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu kéo đẩy (PPOP)
12
1.3
Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu tự tạo l xốp (CPOP)
13
2.1
Sơ đồ nguyên tắc hoạt động c a máy khoan laser
22
ồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ
3.1
venlafaxine.HCl và mật độ quang đo được tại bước sóng
27
235 nm
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
3.9
ồ thị giải phóng dược chất viên đối chiếu
Ảnh SEM bề dày màng bao bán thấm mẫu VB2
ồ thị giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng bao
khác nhau
ồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích thước
miệng giải phóng khác nhau
ồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu có tá dược trương
nở khác nhau
ồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu có tỷ lệ PEO5 khác
nhau
ồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu có tỷ lệ tá dược tạo
ASTT khác nhau
ồ thị giải phóng dược chất từ viên bao bảo vệ (VBV), viên
không bao bảo vệ và viên đối chiếu Effexor
28
30
32
34
37
37
40
42
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Khoảng vài chục năm gần đây, số người bị rối loạn trầm cảm ngày càng
chiếm tỷ lệ cao ở hầu hết các nước trên thế giới. Theo ước tính c a Tổ chức Y tế
Thế giới, khoảng 5% dân số trên hành tinh c a chúng ta có rối loạn trầm cảm rõ rệt.
Ở nước ta đã có nhiều công trình nghiên cứu dịch tễ về bệnh trầm cảm. Trong một
nghiên cứu dịch tễ lâm sàng về rối loạn tâm thần thường gặp ở 8 vùng sinh thái do
Trần Văn Cường và cộng sự thực hiện năm 2001 cho thấy tỷ lệ mắc trầm cảm là
2,8% dân số.
Venlafaxin là một chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin và norepinephrin và
cũng ức chế yếu tái hấp thu dopamin được sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm. Thời
gian bán thải c a venlafaxin là 5 giờ, do đó nếu điều trị bằng các dạng thuốc qui
ước cần chỉ định 2-3 lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu q a c a thuốc.
ể
tránh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc
trong vùng điều trị, việc bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin là
cần thiết. Hơn nữa việc sử dụng thuốc với dạng bào chế giải phóng kéo dài sẽ làm
giảm tác dụng không mong muốn là buồn nôn và chóng mặt khi dùng venlafaxin.
Trong số các thuốc giải phóng kéo dài, thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ
chế bơm thẩm thấu là một dạng có ưu điểm: tốc độ giải phóng dược chất theo động
học bậc 0 và ổn định. Chính vì thế dạng thuốc này hay được ứng dụng trong thực tế
và nghiên cứu. Hiện nay, trong nước đã có một vài công ty sản xuất viên giải phóng
kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu nhưng chưa nhiều và chưa phát triển mạnh. Việc
nghiên cứu phát triển và ứng dụng công nghệ bào chế dạng thuốc này có
nghĩa
quan trọng trong ngành công nghiệp bào chế dược phẩm.
Xuất phát từ nhu cầu thực tế và phát huy ưu điểm c a dạng viên giải phóng
kéo dài chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải
phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu” với mục tiêu nghiên cứu:
Xây dựng được công thức bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ
theo cơ chế bơm thẩm thấu.
2
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Thông tin về dƣợc chất venlafaxin
1.1.1. Công thức và tính chất lý hóa
Công thức
Me 2 N
CH 2
CH
OH
MeO
·
HCl
CTPT: C17H27NO2. HCl
Ptl: 313.9
Tên
khoa
học:
1-[(1RS)-2-(Dimethylamino)-1-methoxyphenyl)ethyl]
cyclohexanol hydrochlorid.
Tính chất: Venlafaxin là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan trong
nước, methanol và acid acetic.
ộ hòa tan trong nước là 572 mg/ml và
khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [12], [31].
1.1.2. Dược động học
Hấp thu: Venlafaxin được hấp thu tốt qua đường uống, ít nhất 92% c a liều
dùng được hấp thu.
Chuyển hóa: Venlafaxin HCl bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển
hóa chính c a nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế
tái hấp thu serotonin và norepinephrin như venlafaxin.
Phân bố:
3
+ Liên kết protein huyết tương c a venlafaxin và ODV lần lượt là 27% và
30%.
+ Nồng độ đỉnh plasma c a venlafaxin và ODV tương ứng là từ 33 đến 172
ng/ml và từ 61 đến 325 ng/ml.
Thải trừ:
+ Venlafaxin và ODV được bài tiết qua đường nước tiểu.
+ Thời gian bán thải c a venlafaxin và ODV lần lượt là 5 và 11 tiếng, vì vậy
cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu
phù hợp [17].
1.1.3. Tác dụng dược lý
Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt
động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương. Các nghiên cứu lâm sàng cho
thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính c a nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là
các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự
tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với
norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin.
Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc
không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tương tác với các
thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc
serotoninergic. Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh c a tế bào tim và
do vậy có thể tránh được độc tính lên tim như khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin
không ức chế hoạt động c a monoamine oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm làm
giảm đáp ứng c a thụ thể β-adrenergic sau khi dùng trường diễn. Venlafaxin là
thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng c a thụ thể
β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin
được cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác.
Giống như SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh
natri nhanh do đó nó có phạm vi điều trị rộng. Trong một đánh giá lâm sàng,
4
venlafaxin được sử dụng với liều lên tới 675 mg nhưng không để lại hậu quả
nghiêm trọng nào.
Tác dụng phụ thường gặp nhất c a venlafaxin là buồn nôn (18,5%), hoa mắt,
chóng mặt (14,8%) và buồn ng (12,6%). Giống như các SSRI, venlafaxin có thể
tạo ra rối loạn về sinh dục sau vài tuần điều trị.
Liều dùng thông thường là 75 mg/ngày, chia làm 2 lần (37,5 mg/lần). Sau vài
tuần, tùy theo đáp ứng lâm sàng có thể tăng lên 150 mg/ngày (chia làm 2 lần/ngày)
thậm chí 225 mg/ngày. Liều dùng tối đa được khuyến cáo là 375 mg/ngày. Việc
tăng, giảm liều lượng nên được điều chỉnh từ từ, phù hợp với đáp ứng và khả năng
chịu đựng c a bệnh nhân [17].
1.1.4. Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường
Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường
Dạng bào chế
Tên biệt dƣợc
Hàm lƣợng
Hãng sản xuất
Viên nén
Viên nang giải
phóng chậm
Viên nang giải
phóng chậm
Venlafaxin
STADA
75 mg
STADA
Torrent
Venlift OD
75 mg
Pharmaceuticals
limitted
Effexor XR
75 mg
Wyeth Co.Ltd
Sun
Viên nang GPKD
Veniz XR
375 mg
pharmaceuticals
industries Co.ltd
Intas
Viên nén GPKD
Ventab XL
75 mg
pharmaceuticals
Pvt.ltd
Viên nang GPKD
Venlor XR
37,5 mg
Cipla
Pharmaceuticals
5
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài
1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài
Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng
và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đính kéo dài thời gian điều trị, giảm
số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn nâng cao hiệu
quả điều trị của thuốc [1], [2].
1.2.2. Phân loại
Theo cơ chế giải phóng dược chất, thuốc GPKD có thể được phân loại như sau: [1]
Hệ khuếch tán: Hệ màng bao khuếch tán
Hệ cốt trơ khuếch tán
Hệ hòa tan:
Hệ màng bao hòa tan
Hệ cốt thân nước
Hệ cốt sơ nước ăn mòn.
Hệ GPKD theo cơ chế trao đổi ion.
Hệ GPKD theo cơ chế thẩm thấu.
1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài
a. Ƣu điểm
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được
dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy) do đó giảm
được tác dụng không mong muốn c a thuốc
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên
thuốc, bỏ thuốc... từ đó đảm bảo được sự tuân th c a người bệnh theo chế độ liều
đã được chỉ định, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị c a thuốc.
- Nâng cao được sinh khả dụng c a thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn,
triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp, tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần
điều trị, phát huy được tối đa tác dụng c a thuốc.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một
liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước, nhưng giá thành c a đợt điều trị lại giảm.
6
b. Hạn chế của thuốc giải phóng kéo dài
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu
thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
- Thuốc GPKD là những dạng thuốc đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao. Khi uống
quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó, nếu có sai sót trong
kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn
đến những thất bại điều trị trong đáp ứng lâm sàng so với
đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất thuận lợi để bào chế dưới dạng giải phóng kéo
dài.
- Lâu đạt được nồng độ điều trị trong máu [1].
1.3. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống
1.3.1. Khái niệm
-
Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng áp suất thẩm thấu làm động
lực để giải phóng dược chất, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lượng
nước đi vào từ đó kiểm soát áp suất th y động được tạo ra bên trong và do đó kiểm
soát được dược chất giải phóng.
-
Kỹ thuật bào chế: dược chất được bào chế thành viên sau đó bao ngoài viên
một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất [4].
1.3.2
Phân loại
Hệ thẩm thấu dùng đường uống ch yếu được phân loại như sau:
Hệ thẩm thấu một ngăn:
-
Bơm thẩm thấu qui ước (Elementary osmotic pump – EOP).
Hệ thẩm thấu hai ngăn:
-
Bơm thẩm thấu không mở rộng lớp thứ hai (Osmotic Pump with Non
Expanding Second Chamber).
-
Bơm thẩm thấu kéo – đẩy (Push-pull osmotic pump -PPOP)
Hệ thẩm thấu biến đổi:
-
Bơm thẩm thấu tự tạo l xốp (Controlled Porosity Osmotic Pump - CPOP)
-
Bơm thẩm thấu cho thuốc không tan (Osmotic Pump for Insoluble Drugs)
7
-
Hệ thống giải phóng chậm nhiều hạt (Multiparticulate Delayed-Release
Systems).
-
Hệ thống thẩm thấu đồng nhất (Monolithic Osmotic tablet Systems -MOTS)
-
Hệ thống thẩm thấu đường uống hướng đích đại tràng (OROS-CT)
-
Bơm thẩm thấu kiều sandwich (Sandwiched osmotic tablets - SOTS).
-
Hệ thống thẩm thấu chất lỏng đường uống (L-OROS)
-
Viên cốt thẩm thấu (Osmotic Matrix Tablets - OSMAT) [13], [16].
1.3.3. Đặc điểm của một số loại bơm cơ bản
1.3.3.1. Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pump – EOP)
a. Cấu tạo
Nhân tạo ASTT
Hình 1.1: Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu qui ước (EOP)[16]
Cấu tạo c a bơm thẩm thấu qui ước gồm 3 thành phần:
-
Viên nhân: thường là dạng viên nén, thành phần gồm dược chất, tá dược tạo
áp suất thẩm thấu (ví dụ: NaCl, KCl,…) và tá dược thuốc viên nén thích hợp
khác.
-
Màng bao bán thấm: viên nhân được bao bằng màng polyme (thường là dẫn
chất cenlulose) có đặc tính bán thấm. Màng bao loại này có đặc tính chỉ cho
nước đi qua để hòa tan dược chất, chất tạo áp suất để tạo sự chênh lệch áp
suất giữa hai bên màng, không cho các chất tan phân cực đi qua.
8
-
Miệng giải phóng: là nơi dược chất dưới dạng hòa tan được giải phóng ra
môi trường bên ngoài, có kích thước thay đổi được tạo ra bằng phương pháp
khoan cơ học hoặc tia lazer.
Do có cấu tạo như trên nên sự giải phóng dược chất được kiểm soát bởi 3
loại yếu tố: thành phần viên nhân (đặc biệt là yếu tố tạo áp suất thẩm thấu), thành
phần màng bao bán thấm và kích thước miệng giải phóng dược chất [13], [16].
b. Quá trình giải phóng dƣợc chất
Quá trình giải phóng dược chất từ hệ trải qua 3 bước sau [4], [14], [21]:
Bước 1: Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào viên.
Bước 2: Nước hòa tan dược chất và tá dược tạo áp suất lớn bên trong khoang màng
bao.
Bước 3: Dung dịch dược chất được đẩy ra môi trường bên ngoài qua miệng giải
phóng đến khi đạt được sự cân bằng áp suất bên trong và ngoài viên.
Sự giải phóng dược chất được kiểm soát bởi lượng môi trường qua màng bán
thấm và dược chất qua miệng. Lượng môi trường qua màng bán thấm được tính
toán theo công thức:
Trong đó:
dV/dt: Tỷ lệ lượng môi trường qua màng bán thấm
k:
Khả năng thấm c a màng.
A:
Diện tích bề mặt phẳng
h:
độ dày màng
: Chênh lệch ASTT và áp suất th y động trong và ngoài màng.
Khi đường kính miệng giải phóng đ rộng thì sự chênh lệch áp suất th y động trong
và ngoài màng không đáng kể
→0 thì công thức 1 trở thành:
(CT.2)
Lượng dược chất giải phóng được tính theo công thức:
9
Trong đó:
dM/dt: Lượng dược chất giải phóng.
Cs: Nồng độ dược chất được phân phối trong một đơn vị thể tích.
c. Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất
Màng bao, tính chất bán thấm c a màng bao ảnh hưởng lớn đặc tính kiểm
soát giải phóng c a hệ. Các yếu tố ảnh hưởng chính là: loại và đặc tính tự nhiên c a
polyme tạo màng, bề dầy màng và các tá dược thêm vào (loại và đặc tính c a chất
hóa dẻo…). Tính bán thấm c a màng có thể tăng hoặc giảm bằng cách lựa chọn
polyme tạo màng, loại và lượng chất hóa dẻo thích hợp. Các loại polyme thường
được sử dụng để tạo màng bán thấm bao gồm các este c a cenlulose như: cenlulose
acetat, cenlulose propionat, cenlulose acetat butyrat … Trong thực tế, cenlulose
acetat được sử dụng rộng rãi nhất do có ưu điểm là có khả năng bán thấm tương đối
cao vầ điều chế dễ dàng. Ethyl cenlulose, Eudragit cũng là nguyên liệu bao màng
thông dụng nhưng ít dùng cho dạng thẩm thấu vì khả năng thấm nước thấp.
Các tá dược dùng trong màng bao cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng
dược chất từ hệ, đặc biệt là loại và lượng các chất hóa dẻo sử dụng (dùng loại hòa
tan trong nước (ví dụ: PEG) hay dùng loại không tan trong nước (ví dụ: dầu thầu
dầu)).
Bề dày màng bao cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng, tốc độ giải
phóng dược chất tỷ lệ nghịch với bề dày màng bao.
ể giải phóng dược chất, hệ cần 1 khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ)
để nước thấm qua màng, hòa tan và bơm dược chất ra ngoài với lượng vừa đ để
hấp thu cho tác dụng điều trị [8].
ộ tan c a dược chất ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng dược chất từ hệ
thẩm thấu. Mức độ giải phóng tỷ lệ thuận với độ tan c a dược chất trong nhân. Nhìn
chung, cả những dược chất có khả năng hòa tan trong nước cao hoặc thấp đều
không thích hợp bào chế dưới dạng viên thẩm thấu. Các dược chất ít tan (độ tan
<100mg/ml) không tạo được áp suất thẩm thấu đ mạnh đề giải phóng dược chất
10
đạt đến nồng độ điều trị. Các dược chất có độ tan qua lớn thì khó kéo dài được tác
dụng điều trị và tốc độ giải phóng không ổn định. Kết quả cho thấy dược chất tan từ
100-300 mg/ml nước là thích hợp nhất [8].
Nếu được dùng ở liều thấp không tạo ra được áp suất đ mạnh để giải phóng
dược chất thì người ta cho thêm vào hệ các chất dễ tan đề tạo ra áp suất thẩm thấu
[28]. Các chất này được gọi là tác nhân tạo áp suất thẩm thấu, được sử dụng để tăng
cường tốc độ giải phóng dược chất. Các tá dược tạo áp suất thẩm thấu thường dùng
là Kali clorid, Natri clorid, Manitol…
Với các dược chất ít tan, thường sử dụng một số phương pháp làm thay đổi
độ tan như:
-
Kết hợp với các tá dược để điều chỉnh độ tan c a dược chất trong nhân (kết
hợp với các polyme, các tác nhân tạo phức, chất diện hoạt…)
-
Bào chế nhân dưới dạng phân tán rắn.
-
Sử dụng các dẫn chất, các dạng thù hình dễ tan c a dược chất ít tan.
Miệng giải phóng dược chất cũng ảnh hưởng lớn tới tốc độ giải phóng dược
chất. Nếu miệng đường kính quá nhỏ thì khó giải phóng đ lượng dược chất để gây
ra tác dụng điều trị.
ường kính miệng giải phóng dược chất quá lớn thì sự giải
phóng dược chất khó qua duy trì ở mức hằng định.
ường kính miệng giải phóng
phải thỏa mãn 2 điều kiện:
-
Phải nhỏ hơn kích thước tối đa để giảm tối đa lượng dược chất ra khỏi hệ do
sự khuếch tán qua miệng phân phối.
-
ồng thời phải có đường kính lớn hơn kích thước tối thiểu với mục đích
giảm tối đa áp suất th y tĩnh bên trong hệ thống.
ường kính miệng giải phóng dược chất thường từ 0,25- 0,5 mm là thích
hợp với nhiều loại dược chất.
Một số phương pháp có thể tạo l trên màng:
-
Khoan cơ học
-
Khoan lazer:
ây là phương pháp phù hợp với các đường kính dưới 1
milimet. Sử dụng phương pháp này hiệu quả cao, đồng đều.
11
-
Ch lõm không bao: Miệng lõm này được tạo ra trong quá trình dập nhân
viên bằng việc thay đổi chày cối – thêm một mấu nhỏ ở trên bề mặt chày
trên. Ch lõm này sẽ không được ph kín trong quá trình bao tạo thành
miệng giải phóng dược chất
-
Sử dụng các chất tạo l xốp trên màng bán thấm ví dụ như trong hệ thẩm
thấu tự tạo l xốp [8].
Áp suất thẩm thấu: Tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với ASTT được
hình thành trong nhân. Nếu áp suất thẩm thấu trong hệ đạt giá trị hằng định thì dược
chất giải phóng sẽ tuân theo dược động học bậc 0. Muốn duy trì áp suất thẩm thấu
hằng định thì phải duy trì nồng độ bão hòa c a chất tạo áp suất thẩm thấu trong
viên. Với những dược chất không tạo được áp suát đ mạnh phải thêm vào công
thức các chất tạo ASTT. Một số chất hay được sử dụng để tăng ASTT được nêu
trong bảng 1.2. Một số tác nhân tạo áp suất thẩm thấu thường dùng ghi trong bảng
1.3 [8].
Bảng 1.2: Một số chất hay được sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu[28]
Tác nhân tạo áp suất thẩm
Ví dụ
thấu
Muối tan trong nước c a các
Magnesi clorid hoặc sulfat, Natri hoặc kali
acid vô cơ
clorid, natri hoặc kali sunfat, natri hoặc kali
hydrophosphat ...
Muối tan trong nước c a acid
hữu cơ
Carbonhydrat
Natri và kali acetat, magnesi succinat, natri
benzoat, natri citrat, natri ascorbat,…
Ribose, xylose, glucose, fructose, maltose,
lactose...
Acid amin tan trong nước
Glycin, luecin, alanin, methionin...
Những tác nhân thẩm thấu
NaCMC,
polyme hữu cơ.
methylcenlulose,
HPMC,
PVP
hydroxyethyl
liên
polyethylen oxyd, Carbopol,…
kết
chéo,
12
Bảng 1.3: Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt được [14]
Chất tạo áp suất thẩm thấu
Mức áp suất đạt đƣợc (atm)
Lactose - Fructose
500
Dextrose - Fructose
450
Sucrose - Fructose
430
Manitol - Fructose
415
NaCl
356
KCl
245
Sucrose
150
Manitol-Lactose
130
Dextrose
82
Kali sulfat
39
Manitol
38
Natri triphosphat.12H2O
36
Natri diphosphat.7H2O
31
Natri diphosphat.12H2O
31
Natri diphosphat khan
29
Natri monophosphat.H2O
28
1.3.3.2. Bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP-Push pull osmotic pumps)
a. Cấu tạo
Hình 1.2: Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu kéo đẩy (PPOP)[16]
- Xem thêm -