Nghiên cứu bào chế viên Venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu

  • Số trang: 56 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 21 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG UYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG UYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN VENLAFAXIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI THEO CƠ CHẾ BƠM THẨM THẤU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: 1. TS. Vũ Thị Thu Giang 2. DS. Nguyễn Văn Khanh Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Bào chế 2. Viện kiểm nghiệm Thuốc Trung ương HÀ NỘI - 2015 LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn sâu sắc nhất tôi xin gửi tới: TS. Vũ Thị Thu Giang DS. Nguyễn Văn Khanh là người đã trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ cùng các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới Th.S Nguyễn Văn Hà cùng toàn thể các anh chị trong Viện Kiểm Nghiệm Thuốc Trung Ương đã phối hợp và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình nghiên cứu, thực hiện đề tài. Nhân dịp này tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu cùng toàn thể các thầy cô giáo trường ại học Dược Hà Nội đã dạy d và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian tôi học tập tại trường. Và cuối cùng là lời cảm ơn tôi gửi tới gia đình và bạn b đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Do thời gian làm thực nghiệm cũng như kiến thức c a bản thân có hạn, khóa luận này còn có nhiều thiếu sót. Tôi rất mong nhận được sự góp c a các thầy cô, bạn b để khóa luận được hoàn thiện hơn. Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Hồng Uyên MỤC LỤC Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ và đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ ......................................................................................................................... 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN .................................................................................................... 2 1.1. Thông tin về dƣợc chất venlafaxin ........................................................................... 2 1.1.1. Công thức và tính chất l hóa .................................................................................... 2 1.1.2. Dược động học .............................................................................................................. 2 1.1.3. Tác dụng dược l .......................................................................................................... 3 1.1.4. Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường ................................................. 4 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài............................................................................................. 5 1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài .................................................................... 5 1.2.2. Phân loại ......................................................................................................................... 5 1.2.3. Ưu nhược điểm c a thuốc giải phóng kéo dài ........................................................ 5 1.3. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống ............................................................................... 6 1.3.1. Khái niệm ....................................................................................................................... 6 1.3.2 Phân loại ......................................................................................................................... 6 1.3.3. ặc điểm c a một số loại bơm cơ bản ..................................................................... 7 1.3.4. Ưu nhược điểm hệ thẩm thấu dùng đường uống .................................................. 14 1.4. Một số nghiên cứu về hệ giải phóng kéo dài chứa venlafaxin ........................ 14 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 19 2.1. Nguyên liệu và thiết bị ................................................................................................ 19 2.1.1. Nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu ................................................................. 19 2.1.2. Thiết bị, dụng cụ nghiên cứu .................................................................................... 19 2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................................... 20 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu .......................................................................................... 20 2.3.1. Phương pháp bào chế ................................................................................................ 20 2.3.2. Phương pháp đánh giá các tiêu chuẩn chất lượng của viên venlafaxin bào chế ................................................................................................................................................... 23 Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..................................... 27 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng venlafaxin ..................................................... 27 3.2. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên đối chiếu ..................................... 27 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của thông số kỹ thuật trong quá trình bao viên ............. 29 3.3.1. Khảo sát chọn các thông số kỹ thuật khi vận hành thiết bị bao ......................... 29 3.3.2. Nghiên cứu ảnh hưởng độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất ... 31 3.3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng kích thước miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng dược chất ................................................................................................................................. 33 3.4. Xây dựng công thức viên nhân venlafaxin............................................................. 35 3.4.1. Lựa chọn tá dược trương nở cho công thức viên nhân venlafaxin ................... 35 3.4.2. Nghiên cứu ảnh hưởng c a tá dược tạo áp suất thẩm thấu đến tốc độ giải phóng dược chất ..................................................................................................................... 38 3.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của màng bao bảo vệ đến tốc độ giải phóng dược chất 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................43 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASTT Áp suất thẩm thấu BP Dược điển Anh (Bristish Pharmacopoeia) CA Cellulose acetat CPOP Bơm thẩm thấu tự tạo l xốp (controlled porosity osmotics pumps) CTPT Công thức phân tử DC Dược chất EOP Bơm thẩm thấu qui ước (Elementary osmotic pump) GP Giải phóng GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose NaCMC Natri carboxymethyl cellulose NSX Nhà sản xuất ODV O-desmethylvenlafaxin PPOP Bơm thẩm thấu kéo – đẩy (Push pull osmotic pumps) PEO 5 Polyethylen oxid 5 000 000 Ptl Phân tử lượng SSRIs Thuốc ức chế tái hấp thu serotonin TCAs Thuốc chống trầm cảm 3 vòng TKHH Tinh khiết hóa học USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoei) VH Venlafaxin hydroclorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1 Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường 4 1.2 Một số chất hay được sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu 11 1.3 Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt được 12 2.1 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 19 2.2 Yêu cầu về độ hòa tan theo tiêu chuẩn cơ sở c a viên đốichiếu 24 3.1 ộ hấp thụ c a dãy dung dịch chuẩn venlafaxin.HCl 27 3.2 Phần trăm dược chất giải phóng từ viên đối chiếu 28 3.3 Các điều kiện khảo sát khi bao 29 3.4 Kết quả khảo sát các điều kiện bao viên 30 Phần trăm giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng bao 3.5 khác nhau Phần trăm giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích thước 3.6 miệng giải phóng khác nhau 3.7 Công thức viên nhân chứa các loại tá dược trương nở khác nhau 3.8 3.9 3.10 3.11 Phần trăm giải phóng dược chất từ các mẫu có tá dược trương nở khác nhau Công thức viên nhân với tỷ lệ tá dược tạo ASTT khác nhau Phần trăm giải phóng dược chất từ các mẫu có tỷ lệ tá dược tạo ASTT khác nhau Phần trăm dược chất giải phóng từ viên bao bảo vệ và viên không bao bảo vệ (V8) 32 34 36 36 39 39 41 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình Trang 1.1 Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu qui ước (EOP) 7 1.2 Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu kéo đẩy (PPOP) 12 1.3 Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu tự tạo l xốp (CPOP) 13 2.1 Sơ đồ nguyên tắc hoạt động c a máy khoan laser 22 ồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ 3.1 venlafaxine.HCl và mật độ quang đo được tại bước sóng 27 235 nm 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 ồ thị giải phóng dược chất viên đối chiếu Ảnh SEM bề dày màng bao bán thấm mẫu VB2 ồ thị giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng bao khác nhau ồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích thước miệng giải phóng khác nhau ồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu có tá dược trương nở khác nhau ồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu có tỷ lệ PEO5 khác nhau ồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu có tỷ lệ tá dược tạo ASTT khác nhau ồ thị giải phóng dược chất từ viên bao bảo vệ (VBV), viên không bao bảo vệ và viên đối chiếu Effexor 28 30 32 34 37 37 40 42 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Khoảng vài chục năm gần đây, số người bị rối loạn trầm cảm ngày càng chiếm tỷ lệ cao ở hầu hết các nước trên thế giới. Theo ước tính c a Tổ chức Y tế Thế giới, khoảng 5% dân số trên hành tinh c a chúng ta có rối loạn trầm cảm rõ rệt. Ở nước ta đã có nhiều công trình nghiên cứu dịch tễ về bệnh trầm cảm. Trong một nghiên cứu dịch tễ lâm sàng về rối loạn tâm thần thường gặp ở 8 vùng sinh thái do Trần Văn Cường và cộng sự thực hiện năm 2001 cho thấy tỷ lệ mắc trầm cảm là 2,8% dân số. Venlafaxin là một chất ức chế mạnh tái hấp thu serotonin và norepinephrin và cũng ức chế yếu tái hấp thu dopamin được sử dụng để điều trị bệnh trầm cảm. Thời gian bán thải c a venlafaxin là 5 giờ, do đó nếu điều trị bằng các dạng thuốc qui ước cần chỉ định 2-3 lần một ngày để duy trì nồng độ có hiệu q a c a thuốc. ể tránh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, việc bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin là cần thiết. Hơn nữa việc sử dụng thuốc với dạng bào chế giải phóng kéo dài sẽ làm giảm tác dụng không mong muốn là buồn nôn và chóng mặt khi dùng venlafaxin. Trong số các thuốc giải phóng kéo dài, thuốc kiểm soát giải phóng theo cơ chế bơm thẩm thấu là một dạng có ưu điểm: tốc độ giải phóng dược chất theo động học bậc 0 và ổn định. Chính vì thế dạng thuốc này hay được ứng dụng trong thực tế và nghiên cứu. Hiện nay, trong nước đã có một vài công ty sản xuất viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu nhưng chưa nhiều và chưa phát triển mạnh. Việc nghiên cứu phát triển và ứng dụng công nghệ bào chế dạng thuốc này có nghĩa quan trọng trong ngành công nghiệp bào chế dược phẩm. Xuất phát từ nhu cầu thực tế và phát huy ưu điểm c a dạng viên giải phóng kéo dài chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu” với mục tiêu nghiên cứu: Xây dựng được công thức bào chế viên venlafaxin giải phóng kéo dài 24 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Thông tin về dƣợc chất venlafaxin 1.1.1. Công thức và tính chất lý hóa  Công thức Me 2 N CH 2 CH OH MeO · HCl CTPT: C17H27NO2. HCl Ptl: 313.9  Tên khoa học: 1-[(1RS)-2-(Dimethylamino)-1-methoxyphenyl)ethyl] cyclohexanol hydrochlorid.  Tính chất: Venlafaxin là bột kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà, tan trong nước, methanol và acid acetic. ộ hòa tan trong nước là 572 mg/ml và khoảng nhiệt độ nóng chảy từ 115 đến 1170C [12], [31]. 1.1.2. Dược động học  Hấp thu: Venlafaxin được hấp thu tốt qua đường uống, ít nhất 92% c a liều dùng được hấp thu.  Chuyển hóa: Venlafaxin HCl bị chuyển hóa ở gan bởi CYP2D6, chất chuyển hóa chính c a nó là O-desmethylvenlafaxin (ODV) là chất cũng có tác dụng ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin như venlafaxin.  Phân bố: 3 + Liên kết protein huyết tương c a venlafaxin và ODV lần lượt là 27% và 30%. + Nồng độ đỉnh plasma c a venlafaxin và ODV tương ứng là từ 33 đến 172 ng/ml và từ 61 đến 325 ng/ml.  Thải trừ: + Venlafaxin và ODV được bài tiết qua đường nước tiểu. + Thời gian bán thải c a venlafaxin và ODV lần lượt là 5 và 11 tiếng, vì vậy cần thiết phải sử dụng thuốc từ 2 đến 3 lần/ngày để duy trì nồng độ thuốc trong máu phù hợp [17]. 1.1.3. Tác dụng dược lý Venlafaxin có tác dụng chống trầm cảm do có khả năng tác dụng trên hoạt động dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy venlafaxin và chất chuyển hóa chính c a nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là các chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin. Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs), nó ít hoặc không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tương tác với các thụ thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic. Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh c a tế bào tim và do vậy có thể tránh được độc tính lên tim như khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt động c a monoamine oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng c a thụ thể β-adrenergic sau khi dùng trường diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng c a thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin được cho là có thời gian khởi đầu chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác. Giống như SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri nhanh do đó nó có phạm vi điều trị rộng. Trong một đánh giá lâm sàng, 4 venlafaxin được sử dụng với liều lên tới 675 mg nhưng không để lại hậu quả nghiêm trọng nào. Tác dụng phụ thường gặp nhất c a venlafaxin là buồn nôn (18,5%), hoa mắt, chóng mặt (14,8%) và buồn ng (12,6%). Giống như các SSRI, venlafaxin có thể tạo ra rối loạn về sinh dục sau vài tuần điều trị. Liều dùng thông thường là 75 mg/ngày, chia làm 2 lần (37,5 mg/lần). Sau vài tuần, tùy theo đáp ứng lâm sàng có thể tăng lên 150 mg/ngày (chia làm 2 lần/ngày) thậm chí 225 mg/ngày. Liều dùng tối đa được khuyến cáo là 375 mg/ngày. Việc tăng, giảm liều lượng nên được điều chỉnh từ từ, phù hợp với đáp ứng và khả năng chịu đựng c a bệnh nhân [17]. 1.1.4. Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa venlafaxin trên thị trường Dạng bào chế Tên biệt dƣợc Hàm lƣợng Hãng sản xuất Viên nén Viên nang giải phóng chậm Viên nang giải phóng chậm Venlafaxin STADA 75 mg STADA Torrent Venlift OD 75 mg Pharmaceuticals limitted Effexor XR 75 mg Wyeth Co.Ltd Sun Viên nang GPKD Veniz XR 375 mg pharmaceuticals industries Co.ltd Intas Viên nén GPKD Ventab XL 75 mg pharmaceuticals Pvt.ltd Viên nang GPKD Venlor XR 37,5 mg Cipla Pharmaceuticals 5 1.2. Thuốc giải phóng kéo dài 1.2.1. Khái niệm về thuốc giải phóng kéo dài Thuốc GPKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đính kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1], [2]. 1.2.2. Phân loại Theo cơ chế giải phóng dược chất, thuốc GPKD có thể được phân loại như sau: [1] Hệ khuếch tán: Hệ màng bao khuếch tán Hệ cốt trơ khuếch tán Hệ hòa tan: Hệ màng bao hòa tan Hệ cốt thân nước Hệ cốt sơ nước ăn mòn. Hệ GPKD theo cơ chế trao đổi ion. Hệ GPKD theo cơ chế thẩm thấu. 1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài a. Ƣu điểm - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh được hiện tượng đỉnh - đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn c a thuốc - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc... từ đó đảm bảo được sự tuân th c a người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị c a thuốc. - Nâng cao được sinh khả dụng c a thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp, tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng c a thuốc. - Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều thuốc thường cao hơn dạng quy ước, nhưng giá thành c a đợt điều trị lại giảm. 6 b. Hạn chế của thuốc giải phóng kéo dài - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. - Thuốc GPKD là những dạng thuốc đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao. Khi uống quá trình giải phóng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó, nếu có sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại điều trị trong đáp ứng lâm sàng so với đồ thiết kế ban đầu. - Chỉ có một số ít dược chất thuận lợi để bào chế dưới dạng giải phóng kéo dài. - Lâu đạt được nồng độ điều trị trong máu [1]. 1.3. Hệ thẩm thấu dùng đƣờng uống 1.3.1. Khái niệm - Hệ thẩm thấu là một hệ phân phối thuốc sử dụng áp suất thẩm thấu làm động lực để giải phóng dược chất, với việc sử dụng màng bán thấm để kiểm soát lượng nước đi vào từ đó kiểm soát áp suất th y động được tạo ra bên trong và do đó kiểm soát được dược chất giải phóng. - Kỹ thuật bào chế: dược chất được bào chế thành viên sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất [4]. 1.3.2 Phân loại Hệ thẩm thấu dùng đường uống ch yếu được phân loại như sau: Hệ thẩm thấu một ngăn: - Bơm thẩm thấu qui ước (Elementary osmotic pump – EOP). Hệ thẩm thấu hai ngăn: - Bơm thẩm thấu không mở rộng lớp thứ hai (Osmotic Pump with Non Expanding Second Chamber). - Bơm thẩm thấu kéo – đẩy (Push-pull osmotic pump -PPOP) Hệ thẩm thấu biến đổi: - Bơm thẩm thấu tự tạo l xốp (Controlled Porosity Osmotic Pump - CPOP) - Bơm thẩm thấu cho thuốc không tan (Osmotic Pump for Insoluble Drugs) 7 - Hệ thống giải phóng chậm nhiều hạt (Multiparticulate Delayed-Release Systems). - Hệ thống thẩm thấu đồng nhất (Monolithic Osmotic tablet Systems -MOTS) - Hệ thống thẩm thấu đường uống hướng đích đại tràng (OROS-CT) - Bơm thẩm thấu kiều sandwich (Sandwiched osmotic tablets - SOTS). - Hệ thống thẩm thấu chất lỏng đường uống (L-OROS) - Viên cốt thẩm thấu (Osmotic Matrix Tablets - OSMAT) [13], [16]. 1.3.3. Đặc điểm của một số loại bơm cơ bản 1.3.3.1. Bơm thẩm thấu quy ước (Elementary osmotic pump – EOP) a. Cấu tạo Nhân tạo ASTT Hình 1.1: Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu qui ước (EOP)[16] Cấu tạo c a bơm thẩm thấu qui ước gồm 3 thành phần: - Viên nhân: thường là dạng viên nén, thành phần gồm dược chất, tá dược tạo áp suất thẩm thấu (ví dụ: NaCl, KCl,…) và tá dược thuốc viên nén thích hợp khác. - Màng bao bán thấm: viên nhân được bao bằng màng polyme (thường là dẫn chất cenlulose) có đặc tính bán thấm. Màng bao loại này có đặc tính chỉ cho nước đi qua để hòa tan dược chất, chất tạo áp suất để tạo sự chênh lệch áp suất giữa hai bên màng, không cho các chất tan phân cực đi qua. 8 - Miệng giải phóng: là nơi dược chất dưới dạng hòa tan được giải phóng ra môi trường bên ngoài, có kích thước thay đổi được tạo ra bằng phương pháp khoan cơ học hoặc tia lazer. Do có cấu tạo như trên nên sự giải phóng dược chất được kiểm soát bởi 3 loại yếu tố: thành phần viên nhân (đặc biệt là yếu tố tạo áp suất thẩm thấu), thành phần màng bao bán thấm và kích thước miệng giải phóng dược chất [13], [16]. b. Quá trình giải phóng dƣợc chất Quá trình giải phóng dược chất từ hệ trải qua 3 bước sau [4], [14], [21]: Bước 1: Nước từ môi trường ngoài thấm qua màng bao vào viên. Bước 2: Nước hòa tan dược chất và tá dược tạo áp suất lớn bên trong khoang màng bao. Bước 3: Dung dịch dược chất được đẩy ra môi trường bên ngoài qua miệng giải phóng đến khi đạt được sự cân bằng áp suất bên trong và ngoài viên. Sự giải phóng dược chất được kiểm soát bởi lượng môi trường qua màng bán thấm và dược chất qua miệng. Lượng môi trường qua màng bán thấm được tính toán theo công thức: Trong đó: dV/dt: Tỷ lệ lượng môi trường qua màng bán thấm k: Khả năng thấm c a màng. A: Diện tích bề mặt phẳng h: độ dày màng : Chênh lệch ASTT và áp suất th y động trong và ngoài màng. Khi đường kính miệng giải phóng đ rộng thì sự chênh lệch áp suất th y động trong và ngoài màng không đáng kể →0 thì công thức 1 trở thành: (CT.2) Lượng dược chất giải phóng được tính theo công thức: 9 Trong đó: dM/dt: Lượng dược chất giải phóng. Cs: Nồng độ dược chất được phân phối trong một đơn vị thể tích. c. Các yếu tố ảnh hƣởng tới tốc độ giải phóng dƣợc chất  Màng bao, tính chất bán thấm c a màng bao ảnh hưởng lớn đặc tính kiểm soát giải phóng c a hệ. Các yếu tố ảnh hưởng chính là: loại và đặc tính tự nhiên c a polyme tạo màng, bề dầy màng và các tá dược thêm vào (loại và đặc tính c a chất hóa dẻo…). Tính bán thấm c a màng có thể tăng hoặc giảm bằng cách lựa chọn polyme tạo màng, loại và lượng chất hóa dẻo thích hợp. Các loại polyme thường được sử dụng để tạo màng bán thấm bao gồm các este c a cenlulose như: cenlulose acetat, cenlulose propionat, cenlulose acetat butyrat … Trong thực tế, cenlulose acetat được sử dụng rộng rãi nhất do có ưu điểm là có khả năng bán thấm tương đối cao vầ điều chế dễ dàng. Ethyl cenlulose, Eudragit cũng là nguyên liệu bao màng thông dụng nhưng ít dùng cho dạng thẩm thấu vì khả năng thấm nước thấp. Các tá dược dùng trong màng bao cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng dược chất từ hệ, đặc biệt là loại và lượng các chất hóa dẻo sử dụng (dùng loại hòa tan trong nước (ví dụ: PEG) hay dùng loại không tan trong nước (ví dụ: dầu thầu dầu)). Bề dày màng bao cũng ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng, tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ nghịch với bề dày màng bao. ể giải phóng dược chất, hệ cần 1 khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ) để nước thấm qua màng, hòa tan và bơm dược chất ra ngoài với lượng vừa đ để hấp thu cho tác dụng điều trị [8].  ộ tan c a dược chất ảnh hưởng lớn đến tốc độ giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu. Mức độ giải phóng tỷ lệ thuận với độ tan c a dược chất trong nhân. Nhìn chung, cả những dược chất có khả năng hòa tan trong nước cao hoặc thấp đều không thích hợp bào chế dưới dạng viên thẩm thấu. Các dược chất ít tan (độ tan <100mg/ml) không tạo được áp suất thẩm thấu đ mạnh đề giải phóng dược chất 10 đạt đến nồng độ điều trị. Các dược chất có độ tan qua lớn thì khó kéo dài được tác dụng điều trị và tốc độ giải phóng không ổn định. Kết quả cho thấy dược chất tan từ 100-300 mg/ml nước là thích hợp nhất [8]. Nếu được dùng ở liều thấp không tạo ra được áp suất đ mạnh để giải phóng dược chất thì người ta cho thêm vào hệ các chất dễ tan đề tạo ra áp suất thẩm thấu [28]. Các chất này được gọi là tác nhân tạo áp suất thẩm thấu, được sử dụng để tăng cường tốc độ giải phóng dược chất. Các tá dược tạo áp suất thẩm thấu thường dùng là Kali clorid, Natri clorid, Manitol… Với các dược chất ít tan, thường sử dụng một số phương pháp làm thay đổi độ tan như: - Kết hợp với các tá dược để điều chỉnh độ tan c a dược chất trong nhân (kết hợp với các polyme, các tác nhân tạo phức, chất diện hoạt…) - Bào chế nhân dưới dạng phân tán rắn. - Sử dụng các dẫn chất, các dạng thù hình dễ tan c a dược chất ít tan.  Miệng giải phóng dược chất cũng ảnh hưởng lớn tới tốc độ giải phóng dược chất. Nếu miệng đường kính quá nhỏ thì khó giải phóng đ lượng dược chất để gây ra tác dụng điều trị. ường kính miệng giải phóng dược chất quá lớn thì sự giải phóng dược chất khó qua duy trì ở mức hằng định. ường kính miệng giải phóng phải thỏa mãn 2 điều kiện: - Phải nhỏ hơn kích thước tối đa để giảm tối đa lượng dược chất ra khỏi hệ do sự khuếch tán qua miệng phân phối. - ồng thời phải có đường kính lớn hơn kích thước tối thiểu với mục đích giảm tối đa áp suất th y tĩnh bên trong hệ thống. ường kính miệng giải phóng dược chất thường từ 0,25- 0,5 mm là thích hợp với nhiều loại dược chất. Một số phương pháp có thể tạo l trên màng: - Khoan cơ học - Khoan lazer: ây là phương pháp phù hợp với các đường kính dưới 1 milimet. Sử dụng phương pháp này hiệu quả cao, đồng đều. 11 - Ch lõm không bao: Miệng lõm này được tạo ra trong quá trình dập nhân viên bằng việc thay đổi chày cối – thêm một mấu nhỏ ở trên bề mặt chày trên. Ch lõm này sẽ không được ph kín trong quá trình bao tạo thành miệng giải phóng dược chất - Sử dụng các chất tạo l xốp trên màng bán thấm ví dụ như trong hệ thẩm thấu tự tạo l xốp [8].  Áp suất thẩm thấu: Tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với ASTT được hình thành trong nhân. Nếu áp suất thẩm thấu trong hệ đạt giá trị hằng định thì dược chất giải phóng sẽ tuân theo dược động học bậc 0. Muốn duy trì áp suất thẩm thấu hằng định thì phải duy trì nồng độ bão hòa c a chất tạo áp suất thẩm thấu trong viên. Với những dược chất không tạo được áp suát đ mạnh phải thêm vào công thức các chất tạo ASTT. Một số chất hay được sử dụng để tăng ASTT được nêu trong bảng 1.2. Một số tác nhân tạo áp suất thẩm thấu thường dùng ghi trong bảng 1.3 [8]. Bảng 1.2: Một số chất hay được sử dụng để tạo áp suất thẩm thấu[28] Tác nhân tạo áp suất thẩm Ví dụ thấu Muối tan trong nước c a các Magnesi clorid hoặc sulfat, Natri hoặc kali acid vô cơ clorid, natri hoặc kali sunfat, natri hoặc kali hydrophosphat ... Muối tan trong nước c a acid hữu cơ Carbonhydrat Natri và kali acetat, magnesi succinat, natri benzoat, natri citrat, natri ascorbat,… Ribose, xylose, glucose, fructose, maltose, lactose... Acid amin tan trong nước Glycin, luecin, alanin, methionin... Những tác nhân thẩm thấu NaCMC, polyme hữu cơ. methylcenlulose, HPMC, PVP hydroxyethyl liên polyethylen oxyd, Carbopol,… kết chéo, 12 Bảng 1.3: Một số chất tạo áp suất thẩm thấu và áp suất đạt được [14] Chất tạo áp suất thẩm thấu Mức áp suất đạt đƣợc (atm) Lactose - Fructose 500 Dextrose - Fructose 450 Sucrose - Fructose 430 Manitol - Fructose 415 NaCl 356 KCl 245 Sucrose 150 Manitol-Lactose 130 Dextrose 82 Kali sulfat 39 Manitol 38 Natri triphosphat.12H2O 36 Natri diphosphat.7H2O 31 Natri diphosphat.12H2O 31 Natri diphosphat khan 29 Natri monophosphat.H2O 28 1.3.3.2. Bơm thẩm thấu kéo- đẩy (PPOP-Push pull osmotic pumps) a. Cấu tạo Hình 1.2: Mô hình GPDC hệ bơm thẩm thấu kéo đẩy (PPOP)[16]
- Xem thêm -