Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin

  • Số trang: 66 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 33 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MẪN VĂN HƯNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CHỨA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MẪN VĂN HƯNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CHỨA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ 2. TS. Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng và sự chân thành, tôi xin được bày tỏ niềm biết ơn sâu sắc tớicô giáo PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, tới thầy giáo TS. Nguyễn Thạch Tùng – Giảng viên Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, những người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, giúp đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên ở bộ môn Bào Chế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian làm thực nghiệm tại bộ môn. Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Mẫn Văn Hưng LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN................................................................................2 1.1. Tổng quan về felodipin. .................................................................................2 1.1.1. Công thức cấu tạo .........................................................................................2 1.1.2. Tính chất lý hóa ............................................................................................2 1.1.3. Dược động học ..............................................................................................2 1.1.4. Tác dụng dược lý ..........................................................................................3 1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ ....................................3 1.1.6.Một số dạng bào chế chứa felodipin trên thị trường ..................................4 1.2. Đại cương về hệ phân tán rắn .......................................................................4 1.2.1. Khái niệm ......................................................................................................4 1.2.2. Ưu nhược điểm .............................................................................................4 1.2.3. Cấu trúc lý hóa..............................................................................................5 1.2.4. Các chất mang thường dùng ........................................................................5 1.2.5. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan ...................................................5 1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn ................................................6 1.2.6.1.Phương pháp đun chảy ...............................................................................6 1.2.6.2.Phương pháp dung môi...............................................................................6 1.2.6.3.Phương pháp đun chảy kết hợp với dung môi ............................................6 1.2.7.Phương pháp đánh giá HPTR .....................................................................6 1.2.8. Độ ổn định của HPTR ..................................................................................7 1.2.9. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin trên thế giới .........7 1.3. Khái quát về viên nén rã nhanh ..................................................................10 1.3.1. Khái niệm ....................................................................................................10 1.3.2. Ưu nhược điểm ...........................................................................................10 1.3.3. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh .................................................11 1.3.4.Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin trên thế giới....12 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........15 2.1. Nguyên liệu và thiết bị .................................................................................15 2.1.1.Nguyên liệu .................................................................................................15 2.1.2. Thiết bị ........................................................................................................15 2.2. Nội dung nghiên cứu ....................................................................................16 2.2.1. Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin ...............................................16 2.2.2. Nghiên cứu bào chế và tối ưu viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin ....................................................................................................................16 2.3. Phương pháp .................................................................................................16 2.3.1. Khảo sát sự phụ thuộc của nồng độ dược chất tới độ hấp thụ quang .....16 2.3.2. Phương pháp bào chế HPTR .....................................................................17 2.3.2.1.Phương pháp dung môi.............................................................................17 2.3.2.2.Phương pháp đun chảy kết hợp dung môi ................................................17 2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh .................................................18 2.3.3.1.Phương pháp dập từng viên......................................................................18 2.3.3.2.Phương pháp tạo hạt ướt ..........................................................................18 2.3.3.3.Phương pháp tối ưu hóa ...........................................................................19 2.4. Phương pháp đánh giá .................................................................................19 2.4.1.Phương pháp đánh giá HPTR ...................................................................19 2.4.1.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong HPTR ........................................19 2.4.1.2.Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR.................................19 2.4.1.4.Phổ hồng ngoại (IR) .................................................................................20 2.4.1.5.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) .....................................................................20 2.4.1.6.Đánh giá độ ổn định của HPTR ...............................................................20 2.4.2. Phương pháp đánh giá viên nén rã nhanh ...............................................21 2.4.2.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong viên nén ....................................21 2.4.2.2.Đánh giá thời gian rã ...............................................................................21 2.4.2.3.Đánh giá độ mài mòn ...............................................................................21 2.4.2.4.Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong viên nén rã nhanh .............22 2.5. Phương pháp xử lý số liệu ...........................................................................22 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .....................23 3.1. Kết quả thực nghiệm và bàn luận ...............................................................23 3.1.1. Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất.....23 3.1.2. Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin ...............................................23 3.1.2.1.Khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme khác nhau ...............................24 3.1.2.2.Đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ felodipin và HPMC trong hệ phân tán rắn tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR ............................................................26 3.1.2.3.Khảo sát ảnh hưởng của khối lượng phân tử HPMC khác nhau .............27 3.1.2.4.Khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân HPTR tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR .........................................................................................28 3.1.2.5.Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược hấp phụ khác nhau tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR ............................................................................29 3.1.2.6.Đo phổ hồng ngoại (phổ IR) .....................................................................30 3.1.2.7.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) .....................................................................31 3.1.2.8.Đánh giá độ ổn định .................................................................................32 3.1.3. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn của felodipin ....................................................................................................................33 3.1.3.1.Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới thời rã của viên nén……...…………………………………………………………………………..35 3.1.3.2.Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn, tá dược siêu rã, và các tá được khác tới thời gian rã của viên nén.............................................................................36 3.1.3.3.Khảo sát ảnh hưởng của kích thước chày cối tới thời gian rã của viên nén………………………………………………………………………………….37 3.1.3.4.Khảo sát ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên nén…………………………………………………………………………….38 3.1.3.5.Tối ưu hóa công thức ................................................................................39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................................46 1. Kết luận ...........................................................................................................46 2. Đề xuất .............................................................................................................47 TÀI LIỆU THAM KHẢO ..................................................................................48 PHỤ LỤC I ..........................................................................................................50 1. Nghiên cứu bào chế HPTR của felodipin .....................................................50 2. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin............53 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu SKD TLTK TKHH TC NSX BP USP CT STT TB ± ĐLC TG HPTR PEG PVP HPMC HP β-CD CP NSG NLS KTMR Cụm từ đầy đủ Sinh khả dụng Tài liệu tham khảo Tinh khiết hóa học Tiêu chuẩn nhà sản xuất Dược điển Anh Dược điển Mỹ Công thức Số thứ tự Trung bình ± Độ lệch chuẩn Thời gian Hệ phân tán rắn Polyethylen glycol Polyvinyl pyrrolidon Hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropyl beta cyclodextrin Crosspovidon Natri starch glycolat Natri lauryl sulfat Kích thước mắt rây DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của felodipin trên thị trường Trang 4 Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin trên thế giới 8 Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứafelodipin trên thế giới 12 Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 15 Bảng 3.1. Công thức bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin 24 Bảng 3.2. Phần trăm hòa tan của felodipin từ HPTR ở thời điểm mới bào chế (ban đầu) và sau khi lão hóa cấp tốc 1 tháng (ở 40 ± 2o C, độ ẩm 75%) 32 Bảng 3.3. Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng phương pháp dập từng viên 34 Bảng 3.4. Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng phương pháp tạo hạt ướt 35 Bảng 3.5. Ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới thời gian rã của viên nén Bảng 3.6. Ảnh hưởng của các loại tá dược tới thời gian rã của viên nén 35 36 Bảng 3.7. Ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên nén 39 Bảng 3.8. Mức trên và mức dưới của manitol và CP trong thiết kế công thức đánh giá 39 Bảng 3.9. Công thức đánh giá ảnh hưởng của manitol và CP được thiết kế bằng phần mềm MODDE 8.0 40 Bảng 3.10. Ảnh hưởng của manitol và CP tới phần trăm giải phóng của felodipin từ viên nén rã nhanh 40 Bảng 3.11. Ảnh hưởng của lượng manitol và CP tới thời gian rã vàđộ mài mòn của viên nén rã nhanh 41 Tên bảng Trang Bảng 3.12. Công thức tối ưu viên nén rã nhanh chứa felodipin được thiết kế bằng phần mềm INFORM 3.1 44 Bảng 3.13. Thời gian rã và độ mài mòn của viên nén bào chế theo công thức tối ưu 45 Bảng 4.1. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là PVP K30, PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:1 51 Bảng 4.2.Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3 Bảng 4.3. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là 51 52 HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:1, 1:3, 1:4, 1:6 Bảng 4.4. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là HPMC E6, HPMC K4M, HPMC K15M, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 52 1:3. Bảng 4.5. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3, kích thước tiểu phân là 53 :180, 350, 600, 800 µm Bảng 4.6. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3, tá dược hấp phụ: 53 lactose, Aerosil Bảng 4.7. Ảnh hưởng của kích thước chầy cối tới thời gian rã của viên nén 54 Bảng 4.8. Tốc độ giải phóng felodipin từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu 54 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Tên hình Trang Hình 1.1. Quá trình thay đổi cấu trúc lý hóa của HPTR trong thời gian bảo quản Hình 3.1. Đồ thị phụ thuộc củađộ hấp thụ quang với nồng độ dược chất 7 23 Hình 3.2. Đồ thị so sánh tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR sử dụng 3 loại polyme HPMC E6, PEG 4000, PVP K30 với tỷ lệ dược chất và 24 polyme là 1:1, (n= 3, TB ± ĐLC) Hình 3.3. Đồ thị so sánh tốc độ hòa tan của felodipin từ HPTR sử dụng chất mang là HPMC E6 và PEG 4000 với tỷ lệ dược chất và polyme là 1:3 25 (n=3, TB ± ĐLC) Hình 3.4. Đồ thị ảnh hưởng của tỷ lệ polyme tới tốc độ giải phóng của felodipin trong HPTR (n=3, TB ± ĐLC) 26 Hình 3.5. Đồ thị ảnh hưởng của khối lượng phân tử HPMC tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR (n=3, TB ± ĐLC) Hình 3.6. Đồ thị ảnh hưởng của kích thước tiểu phân tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR (n=3, TB ± ĐLC) 27 28 Hình 3.7. Đồ thị ảnh hưởng của tá dược hấp phụ tới tốc độ hòa tan của felodipin từ HPTR (n=3, TB ± ĐLC) 29 Hình 3.8. Phổ hồng ngoại của felodipin, HPTR có tỷ lệ felodipin và HPMC E6 là 1:1, 1:3, 1:6 và HPMC E6 Hình 3.9. Kết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC) của (a) felodipin,(b) HPMC E6,(c) SD5 mới bào chế, (d) SD5 lão hóa 1 tháng ở diều kiện thường Hình 3.10. Ảnh hưởng của kích thước chày cối tới thời gian rã của viên nén.(n=3, TB ± ĐLC) 30 31 38 Tên hình Trang Hình 3.11. Mặt đáp3D ảnh hưởng của lượng manitol và lượng CP tới tốc độ hòa tan của felodipin từ viên nén sau 5 phút 41 Hình 3.12. Mặt đáp 3D ảnh hưởng của lượng manitol và lượng CP tới thời gian rã của viên nén 42 Hình 3.13. Mặt đáp 3D ảnh hưởng của lượng manitol và lượng CP tới độ mài mòn của viên nén 43 Hình 3.14. Tốc độ giải phóng của felodipin trong viên nén bào chế theo trong công thức tối ưu (n=3,TB ± ĐLC) 45 1 ĐẶT VẤT ĐỀ Với sự phát triển ngày càng hiện đại của công nghệ bào chế, nhiều dạng bào chế mới đã được ra đời, qua đó giúp cho việc sử dụng thuốc ngày càng an toàn, hiệu quả và tiện dụng hơn. Viên nén rã nhanh là một dạng bào chế mới, được rất nhiều sự quan tâm trong vài năm trở lại đây. Điều này được minh chứng bằng việc xuất hiện ngày càng nhiều chế phẩm trên thị trường. Dạng bào chế này có nhiều ưu điểm nổi bật so với viên nén quy ước như: sinh khả dụng (SKD) của dược chất được tăng lên đáng kể, uống không cần nước, hương vị dễ chịu… Và đặc biệt thích hợp với trường hợp cần tác dụng nhanh. Felodipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên, thuốc bị chuyển hóa qua gan bước một và kém tan trong nước, nên SKD đường uống thấp chỉ 16%. Vấn đề khó khăn đặt ra là cải thiện độ tan và tăng SKD của thuốc. Tạo HPTR là phương pháp cải thiện tốc độ hòa tan khá phổ biến trong bào chế. Viên nén rã nhanh giúp dược chất phân tán nhanh. Kết hợp HPTR với viên nén rã nhanh là một hướng đi mới giúp cải thiện tốc độ hòa tan và thời gian tác dụng, dược chất tránh được chuyển hóa qua gan bước một qua đó làm tăng SKD của thuốc. Vì vậy trong khóa luận này, chúng tôi tiến hành: “ Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin ˮ Với mục tiêu chính như sau: 1. Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắnđểcải thiện tốc độ hòa tan của felodipin. 2. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn của felodipin. 2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về felodipin 1.1.1. Công thức cấu tạo - Công thức cấu tạo: - Công thức phân tử: C18 H19Cl2NO4 [4]. - Tên khoa học: Ethyl methyl (4RS)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5dicarboxylate [4]. - Khối lượng phân tử: 384,3 [4]. 1.1.2. Tính chất lý hóa - Cảm quan và độ tan: bột kết tinh màu trắng đến vàng, tan tự do trong aceton, ethanol, methanol, methylene chlorid, rất ít tan trong heptan, thực tế không tan trong nước [4][23]. - Hấp thụ UV- VIS, độ hấp thụ quang cực đại ở bước sóng λ = 238 nm và λ= 361 nm, tỷ số độ hấp thụ A 361 / A238= 0,34 tới 0,36. Điểm chảy từ 142 – 145o C [4]. 1.1.3. Dược động học  Hấp thu: Felodipin được hấp thu hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Quá trình hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Tuy nhiên SKD đường uống của felodipin thấp, chỉ khoảng 16%, do thuốc bị chuyển hóa qua gan bước một [8][22].  Phân bố: Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tương, tới 99% chủ yếu là albumin. Thể tích phân bố Vd là 9,7 (L/Kg). Hệ số thanh thải toàn phần là 12 (mL/phút/kg). 3 Nồng độ thuốc trong máu đạt hiệu quả điều trị do tăng huyết áp tâm trương từ 1 tới 50μg/ml. Ở nồng độ 3μg/ml có tác dụng giảm 50% các trường hợp tăng huyết áp[8][22].  Chuyển hóa và thải trừ: Felodipin chuyển hóa gần như hoàn toàn qua gan chủ yếu tại enzym CYP450. Felodipin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng mất hoạt tính khoảng 70 % liều dùng. Trong nước tiểu không quá 0,5 % liều dùng được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính. Phần còn lại được thải trừ qua phân. Thời gian bán thải từ 11 tới 16 giờ [8][22]. 1.1.4. Tác dụng dược lý Felodipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin. Thuốc gây hạ huyết áp do làm giãn mạch ngoại vi. Thuốc tác dụng theo cơ chế ức chế sự vận chuyển của ion Ca++ vào trong lòng tế bào cơ trơn mạch máu gây giãn cơ và giảm sức cản ngoại vi [22]. 1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ  Chỉ định: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định [22].  Chống chỉ định: mẫn cảm với felodipin, phụ nữ có thai, suy tim mất bù, nhồi máu cơ tim cấp tính, các trường hợp đau thắt ngực không ổn định [8].  Tác dụng phụ. - Thuốc dung nạp tốt. Tác dụng phụ thường gặp là đỏ mặt, phù ngoại biên, đánh trống ngực và mệt mỏi. Tác dụng này thường xuất hiện khi mới điều trị hay khi tăng liều [8].  Liều dùng. - Điều trị tăng huyết áp: liều ban đầu là 5mg/ngày (với người già là 2,5 mg/ ngày) vào buổi sáng. Liều thông thường là 5 – 10 mg/ngày. Hiếm khi sử dụng liều lớn hơn 20 mg/ngày [5][22]. - Điều trị đau thắt ngực: liều 5mg/ ngày, tăng lên 10mg/ ngày nếu cần thiết [5][22]. 4 1.1.6. Một số dạng bào chế chứa felodipintrên thị trường Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của felodipin trên thị trường Tên biệt dược Hoạt chất Plendil Plus Felodipin Metoprololt artrat Plendil ER Felodipin Felobeta Felodipin Felodipin STADA® 5mg Felodipin retard Hàm lượng 5 mg 50 mg 2 mg 5mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg Hãng sản xuất Dạng bào chế AstraZeneca Viên nén giải phóng kéo dài AstraZeneca Viên nén bao phim giải phóng kéo dài BetapharmAr zneimittel Viên nén tác dụng chậm. Stadapharm GmbH Viên nén tác dụng chậm. Nhận xét: qua bảng 1.1 cho thấy, hầu hết các dạng bào chế của felodipin trên thị trường là tác dụng kéo dài. Viên nén tác dụng nhanh cần sử dụng trong trường hợp cấp tính chưa được đề cập. Vì vậy, nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin là một vấn đề còn mới. 1.2. Đại cương về hệ phân tán rắn 1.2.1. Khái niệm Hệ phân tán rắn (HPTR) là một hệ rắn mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang trơ về tác dụng dược lý và được bào chế bằng phương pháp thích hợp [1][3][14]. 1.2.2. Ưu nhược điểm  Ưu điểm: - Tăng SKD của dược chất [15][19]. - Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [15][19]. - Dễ chế tạo và dễ sử dụng hơn các phương pháp cải thiện độ tan khác [3][14].  Nhược điểm: HPTR không được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp do: - Bào chế HPTR mất nhiều thời gian và kinh phí. 5 - HPTR kém ổn định trong quá trình bảo quản, dược chất dễ chuyển trạng thái từ dạng vô định hình sang dạng kết tinh. - HPTR có độ dính cao nên khó kết hợp vào các dạng bào chế [14][15]. 1.2.3. Cấu trúc lý hóa Hệ phân tán rắn có các loại cấu trúc cơ bản sau đây: - Hỗn hợp eutectic đơn giản. - Dung dịch rắn. - Tạo thành hợp chất và phức chất mới [3][21]. 1.2.4. Các chất mang thường dùng Những yêu cầu chính của chất mang sử dụng cho bào chế HPTR bao gồm: - Tan tốt trong nước. - Không độc và không có tác dụng dược lý. - Ổn định với nhiệt độ và có nhiệt độ nóng chảy thấp đối với phương pháp đun chảy. - Có khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan. - Không có tương tác hóa học và không tạo thành phức bền vững với dược chất. - Tan trong nhiều dung môi khác nhau và nhiệt chuyển kính cao đối với phương pháp dung môi [14]. Chất mang sử dụng là các polyme thân nước như: polyethylen glycol (PEG) polyvinyl pyrrolidon (PVP), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)…. 1.2.5. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo hai cơ chế chính: - Ức chế quá trình chuyển từ dạng vô định hình sang dạng tinh thể của dược chất. Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém. Nhưng khi chúng tồn tại ở trạng thái vô định hình thì độ tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá vỡ mạng tinh thể [15]. 6 - Giảm kết tụ tiểu phân: một số polyme dùng làm chất mang trong HPTR có khả năng gây thấm. Do đó, làm giảm vón cục và tăng diện tích tiếp xúc của tiểu phân HPTR với môi trường hòa tan [15]. 1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.2.6.1. Phương pháp đun chảy Phương pháp đun chảy thường áp dụng với dược chất và chất mang có nhiệt độ nóng chảy thấp và bền với nhiệt độ. Hỗn hợp vật lý của dược chất và chất mang thân nước được đun nóng tới khi chảy lỏng hoàn toàn. Hỗn hợp chảy lỏng sau đó được làm lạnh nhanh bằng nước đá. Chất rắn thu được sau đó được đem nghiền và rây qua rây có kích thước mắt rây thích hợp [14][15][19]. 1.2.6.2. Phương pháp dung môi Phương pháp dung môi áp dụng với dược chất và chất mang không bền với nhiệt độ hoặc có nhiệt độ nóng chảy cao. Dược chất và chất mang thân nước được hòa tan trong một hoặc hỗn hợp dung môi dễ bay hơi. Sau đó được loại bỏ dung môi theo nhiều cách khác nhau như: bốc hơi dung môi trong nồi cách thủy, trong tủ sấy hay bay hơi ở nhiệt độ phòng, phun sấy… [14][15][19]. 1.2.6.3. Phương pháp đun chảy kết hợp với dung môi Áp dụng khi phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi khó thực hiện. Chất mang hay sử dụng trong phương pháp này là PEG, do chúng có nhiệt độ nóng chảy trung bình (dưới 70o C). Đầu tiên, dược chất được hòa tan trong dung môi dễ bay hơi. Chất mang được đun nóng tới khi chảy lỏng. Phối hợp dung dịch dược chất vào chất mang chảy lỏng, khuấy tới khi thu được hỗn hợp đồng nhất. Hỗn hợp thu được đem loại bỏ dung môi [14][15][19]. 1.2.7. Phương pháp đánh giá HPTR Đánh giá tương tác dược chất và chất mang - Phân tích nhiệt vi sai (DSC). - Nhiễu xạ tia X (pXRD). - Phổ FT-IR. Đánh giá hình thái cấu trúc HPTR 7 Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscopy). Đánh giá độ ổn định - Phân tích nhiệt vi sai (DSC). - Đánh giá tốc độ hòa tan của dược chất trong HPTR [15]. 1.2.8. Độ ổn định của HPTR Trong HPTR, dược chất tồn tại chủ yếu dưới dạng vô định hình. Điều này dẫn tới cấu trúc lý hóa của HPTR không bền về mặt nhiệt động hoc. Thực tế, trong HPTR luôn tồn tại một lượng nhỏ dược chất tồn tại dưới dạng những hạt tinh thể. Những hạt tinh thể này tạo mầm kết tinh của quá trình chuyển dạng dược chất trong thời gian bảo quản HPTR. Vì vậy tốc độ giải phóng dược chất sẽ giảm đi sau một thời gian bảo quản [16]. Chất mang sử dụng trong HPTR là các polyme thân nước. Chúng có khả năng hút ẩm mạnh. Hàm lượng nước cao thúc đẩy nhanh quá trình chuyển sang dạng tinh thể của dược chất trong HPTR [19]. Hình 1.1. Quá trình thay đổi cấu trúc lý hóa của HPTR trong thời gian bảo quản Như vậy, HPTR kém ổn định nên vấn đề đảm bảo độ ổn định là vấn đề cần được ưu tiên giải quyết. Vì vậy, trong đề tài này, chúng tôi bước đầu tiến hành đánh giá độ ổn định của HPTR. 1.2.9. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felod[ipin trên thế giới Cải thiện độ tan của dược chất khó tan bằng tạo HPTR là một phương pháp có từ khá lâu. Do những ưu điểm nổi bật so với những phương pháp cải thiện độ tan khác nên phương pháp tạo HPTR được ứng dụng khá rộng rãi trong bào chế. Trên 8 thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về HPTR của nhiều được chất khác nhau. Bảng dưới đây xin nêu lên một số công trình nghiên cứu tiêu biểu trên thế giới. Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipintrên thế giới STT Dược Phương chất pháp Kết quả nghiên cứu TLTK - Chất mang sử dụng là PVP K30, HPMC K4M. - Dung môi: dichloromethan và methanol Kết quả: - Phổ IR cho thấy không có tương tác về mặt hóa học giữa felodipin và chất mang. 1 Felodipin - Dung môi - Nhiễu xạ tia X (pXRD) và phân tích nhiệt vi sai (DSC) cho thấy, trong HPTR [20] chất mang có khả năng ức chế quá trình kết tinh của dược chất - HPTR có tỷ lệ felodipin : PVP K30 là 1 : 3 có khả năng cải thiện tốc độ hòa tan của felodipin tốt nhất (90,43%felodipin giải phóng sau 90 phút). - Phương - Chất mang sử dụng: PEG 6000, PVA pháp dung - Dung môi: ethanol. môi áp dụng - Kết hợp HPTR có tỷ lệ felodipin : PVA với PVA. 2 Felodipin - Phương là 1:6 vào viên nén, bào chế bằng phương pháp dập thẳng. pháp đun Kết quả: chảy kết  HPTR: hợp với - Nhiễu xạ tia X (pXRD) và phân tích dung môi áp nhiệt vi sai (DSC) cho thấy, chất mang có [6]
- Xem thêm -