Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén Pyridoxin Hydroclorid 25 mg giải phóng nhanh

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ------****------ LY NAREN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PYRIDOXIN HYDROCLORID 25 mg GIẢI PHÓNG NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ------****------ LY NAREN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PYRIDOXIN HYDROCLORID 25 mg GIẢI PHÓNG NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Trường ĐH Dược HN HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành, biết ơn sâu sắc nhất tới Cô giáo Nguyễn Thị Trinh Lan Là người trực tiếp hướng dẫn tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới cô giáo ThS. Lê Thị Thu Hòa và các thầy cô trong bộ môn Công Nghiệp Dược, đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong thời gian làm thực nghiệm. Nhân dịp này tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể giảng viên, cán bộ, người bạn cùng học Chey Molin và các bạn sinh viên Trường ĐH Dược HN lời cảm ơn chân thành vì sự dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi trong 5 năm học tại trường. Cũng nhân dịp này, cho tôi được gửi lời cảm ơn chân thành tới 2 chính phủ Việt Nam – Campuchia đã tạo điều kiện cho tôi được sang học tại Việt Nam và xin kính chúc tình hữu nghị lâu bền Việt Nam – Campuchia mãi mãi xanh tươi, đời đời bền vững! Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị em, người thân, bạn bè của tôi và những người luôn quan tâm, chia sẻ và giúp đỡ tôi tận tình. Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2013. Sinh viên LY NAREN MỤC LỤC Trang Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................ 1 Chương 1. TỔNG QUAN ............................................................................. 2 1.1. Đại cương về pyridoxin hydroclorid 1.1.1. Công thức cấu tạo.................................................................................. 2 1.1.2. Tính chất ................................................................................................ 2 1.1.3. Dạng thuốc, hàm lượng ......................................................................... 2 1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng ................................................................... 2 1.1.5. Chỉ định ................................................................................................. 3 1.1.6. Chống chỉ định ...................................................................................... 4 1.1.7. Tác dụng không mong muốn ................................................................ 4 1.1.8. Liều lượng và cách dùng ....................................................................... 5 1.1.9. Một số dạng bào chế và biệt dược của VITB6 có trên thị trường Việt Nam ............................................................................................. 5 1.2. Thuốc giải phóng nhanh ........................................................................ 6 1.2.1. Khái niệm .............................................................................................. 6 1.2.2. Các phương pháp tác động để bào chế viên giải phóng nhanh ............. 6 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU (NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU) ............................................................................................. 15 2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị............................................................. 15 2.2. Nội dung nghiên cứu .............................................................................. 16 2.3. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................... 16 2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của VITB6. ................................ 16 2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén VITB6 giải phóng nhanh .................... 16 2.3.3. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của TD đến tốc độ GPDC ............. 19 2.3.4. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến tốc độ GPDC ......................................................................................................................... 19 2.3.5. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén ......................................................................................................................... 20 2.3.6. PP theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế …………………............ 22 Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ....................... 23 3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ VITB6 và mật độ quang ................................................................................. 23 3.2. Kết quả khảo sát sơ bộ công thức viên ................................................... 24 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến tốc độ GPDC ................................................................................................... 25 3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính. .................................... 25 3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt đến sự giải phóng VITB6 ......................................................................................................................... 27 3.3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng giải phóng dược chất ........................................................................................................ 28 3.3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ và cách phối hợp tá dược siêu rã .............................................................................................................. 30 3.3.5. Kết quả khảo sát mẫu sản phẩm trên thị trường................................... 32 3.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén ................................................ 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................................... 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 36 PHỤ LỤC ....................................................................................................... 38 Danh mục kí hiệu, các chữ viết tắt CCS : Natri croscarmellose CT : Công thức GPDC : Giải phóng dược chất HPMC : Hydropropyl methylcelullose HPTR : hệ phân tán rắn MCC : Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể) NaLS : Natri lauryl sulfat NSX : Nhà sản xuất PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrrolidon RN : Rã ngoài RT : Rã trong SSG : VITB6 : Vitamin B6- Pyridoxin hydroclorid Natri starch glycolat Danh mục các bảng STT bảng Tên bảng Bảng 2.1. Nguyên vật liệu và hóa chất nghiên cứu Bảng 3.1. Sự phụ thuộc giữa mật độ quang ở bước sóng 290 nm Trang 15 và nồng độ VITB6 ở môi trường hòa tan pH 1,2 23 Bảng 3.2. Công thức khảo sát sơ bộ viên nén VITB6 25 mg – CT1 24 Bảng 3.3. Kết quả thử độ rã của các viên sử dụng tá dược dính khác nhau 25 Bảng 3.4. Kết quả thử độ rã của các công thức viên sử dụng NaLS 27 Bảng 3.5. Kết quả thử độ rã của các công thức viên sử dụng MCC khác nhau Bảng 3.6. Kết quả thử độ rã của các mẫu viên sử dụng TDSR khác nhau Bảng 3.7. 30 Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên CT10 trong các điều kiện bảo quản khác nhau Phụ lục 1 29 33 Kết quả đo chiều dầy viên và lực bẻ vỡ viên của các mẫu nghiên cứu 38 Danh mục các hình vẽ, đồ thị STT hình Tên hình Hình 2.1. Sơ đồ bào chế viên nén chứa VITB6 Trang 18 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ dung dich của VITB6 trong môi trường pH 1,2 24 Hình 3.2. Đồ thị hòa tan các mẫu viên VITB6 sử dụng tá dược dính khác nhau 26 Hình 3.3. Đồ thị hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS 28 Hình 3.4. Đồ thị hòa tan các mẫu viên sử dụng MCC 29 Hình 3.5 Đồ thị hòa tan các mẫu viên VITB6 sử dụng tá dược siêu rã CCS 31 Hình 3.6. Đồ thị hòa tan các mẫu viên VITB6 sử dụng tá dược siêu rã SSG 31 Hình 3.7. Đồ thị hòa tan các mẫu viên VITB6 CT10 và viên trên thị trường Hình 3.8 33 Đồ thị hòa tan mẫu viên CT10 bảo quản ở các điều kiện khác nhau 34 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vitamin B6 tồn tại dưới 3 dạng: pyridoxal, pyridoxin và pyridoxamin có nhiều trong các loại thực phẩm, dễ tan trong nước, mất tác dụng khi nấu thức ăn ở nhiệt độ cao. Vitamin B6 hoạt động như một coenzym giúp chuyển hóa tryptophan thành niacin. Nó còn đóng vai trò quan trọng trong việc chuyển hóa chất đạm, chất béo, carbohydrate. Vitamin B6 tham gia vào quá trình tổng hợp hemoglobin và sự bài tiết của tuyến thượng thận. Vitamin B6 được chỉ định dùng trong những bệnh xơ vữa động mạch, viêm dây thần kinh ngoại vi, suy nhược cơ thể, viêm dây thần kinh thị giác do rượu, viêm thần kinh thính giác do thuốc chống lao... Sự thiếu hụt vitamin B6 có thể gây ra nhiều triệu chứng: mệt mỏi, mất ngủ, khó chịu, rối loạn tâm thần, môi nứt nẻ, da khô, rụng tóc. Những người nghiện rượu, bị xơ gan, suy tim, hội chứng urê huyết thường dễ gặp nguy cơ thiếu hụt vitamin B6. Ở Campuchia, ngành công nghiệp sản xuất dược phẩm chưa phát triển kịp để đáp ứng nhu cầu chữa bệnh của quốc gia, dược phẩm vẫn chủ yếu do nhập khẩu từ nước ngoài, chất lượng thuốc và giá cả chưa được kiểm soát. Để đóng góp một phần nhỏ cho việc nghiên cứu và phát triển dược phẩm tại Vương quốc Campuchia, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén pyridoxin hydroclorid 25 mg giải phóng nhanh” với các mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế viên nén pyridoxin hydroclorid 25 mg giải phóng nhanh. 2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến viên bào chế được. 2 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1.Đại cương về Pyridoxin hydroclorid 1.1.1. Công thức cấu tạo .HCl Tên chung quốc tế: Pyridoxin. Mã ATC: A11H A02. Công thức phân tử: C8H11NO3.HCl Danh pháp: (5-hydroxy-6-methylpyridin-3,4-diyl) dimethanol hydroclorid. Loại thuốc: Vitamin thuộc nhóm B. 1.1.2. Tính chất Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%, thực tế không tan trong cloroform và ether. Chảy ở khoảng 2050C kèm theo phân hủy. 1.1.3. Dạng dùng và hàm lượng Viên nén: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg. Viên nén tác dụng kéo dài: 100 mg, 200 mg, 500 mg. Nang tác dụng kéo dài: 150 mg. Thuốc tiêm: 100 mg/ml. 1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng Vitamin B6 tồn tại dưới 3 dạng: pyridoxal, pyridoxin và pyridoxamin, khi vào cơ thể biến đổi thành pyridoxal phosphat và một phần thành pyridoxamin phosphat. Hai chất này hoạt động như những coenzym trong chuyển hóa protein, glucid và lipid. Pyridoxin tham gia tổng hợp acid gamma 3 - aminobutyric (GABA) trong hệ thần kinh trung ương và tham gia tổng hợp hemoglobulin. Pyridoxin được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa, trừ trường hợp mắc các hội chứng kém hấp thu. Sau khi tiêm hoặc uống, thuốc phần lớn dự trữ ở gan và một phần ở cơ và não. Pyridoxin thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng chuyển hóa. Lượng đưa vào, nếu vượt quá nhu cầu hàng ngày, phần lớn đào thải dưới dạng không biến đổi. Nhu cầu hàng ngày cho trẻ em là 0,3 - 2 mg, người lớn khoảng 1,6 - 2 mg và người mang thai hoặc cho con bú là 2,1 - 2,2 mg. Hiếm gặp tình trạng thiếu hụt vitamin B6 ở người, nhưng có thể xảy ra trong trường hợp rối loạn hấp thu, rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hoặc rối loạn do thuốc gây nên. Với người bệnh điều trị bằng isoniazid hoặc phụ nữ uống thuốc tránh thai, nhu cầu vitamin B6 hàng ngày nhiều hơn bình thường. 1.1.5.Chỉ định Phòng và điều trị thiếu hụt vitamin B6: Khi thiếu hụt do dinh dưỡng, ít gặp trường hợp thiếu đơn độc một vitamin nhóm B, vì vậy bổ sung vitamin dưới dạng hỗn hợp có hiệu quả hơn dùng đơn lẻ. Tốt nhất vẫn là cải thiện chế độ ăn. Người mang thai có nhu cầu tăng về mọi vitamin. Nên bổ sung bằng chế độ ăn. Nhiều thầy thuốc vẫn khuyên dùng thêm hỗn hợp các vitamin và muối khoáng, nhất là với người mang thai kém ăn hoặc có nguy cơ thiếu hụt cao (chửa nhiều thai, nghiện hút thuốc lá, rượu, ma túy). Dùng với lượng quá thừa hỗn hợp các vitamin và muối khoáng có thể có hại cho mẹ và thai nhi, cần phải tránh. Nhu cầu về mọi vitamin và muối khoáng tăng trong thời kỳ cho con bú. Ðiều trị nhiễm độc isoniazid hoặc cycloserin. 4 Một số trẻ sơ sinh biểu hiện hội chứng lệ thuộc pyridoxin có tính di truyền. Cần dùng pyridoxin trong tuần đầu sau đẻ để phòng thiếu máu và chậm phát triển. Nguyên nhân không biết rõ nhưng dấu hiệu là quấy khóc nhiều và có cơn run giật kiểu động kinh. 1.1.6. Chống chỉ định Quá mẫn với pyridoxin. 1.1.7. Tác dụng không mong muốn Dùng liều 200 mg/ngày và dài ngày (trên 2 tháng) có thể gây bệnh thần kinh ngoại vi nặng, tiến triển từ dáng đi không vững và tê cóng bàn chân đến tê cóng và vụng về bàn tay. Tình trạng này có thể hồi phục khi ngừng thuốc, mặc dù vẫn còn để lại ít nhiều di chứng. Hiếm gặp, ADR <1/1000. Buồn nôn và nôn. 1.1.8. Liều lượng và cách dùng Uống liều 2 mg hàng ngày coi là đủ để bổ sung dinh dưỡng cho người có hấp thu tiêu hóa bình thường. Trong thời kỳ mang thai và cho con bú, nên bổ sung từ 2 - 10 mg mỗi ngày. Ðể điều trị thiếu hụt pyridoxin ở người lớn, liều uống thường dùng là 2,5 - 10 mg pyridoxin hydroclorid. Sau khi không còn triệu chứng lâm sàng về thiếu hụt, nên dùng hàng ngày trong nhiều tuần, chế phẩm polyvitamin có chứa 2 - 5 mg vitamin B6. Ðể điều trị co giật ở trẻ nhỏ lệ thuộc pyridoxin, nên dùng liều 10 - 100 mg tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch. Co giật thường ngừng sau khi tiêm 2 - 3 phút. Trẻ nhỏ co giật có đáp ứng với pyridoxin thường phải uống pyridoxin suốt đời với liều 2 - 100 mg/ngày. Ðể điều trị chứng thiếu máu nguyên bào sắt di truyền, liều uống pyridoxin thường dùng là 200 - 600 mg/ngày. Nếu sau 1 - 2 tháng điều trị, 5 bệnh không chuyển, phải xem xét cách điều trị khác. Nếu có đáp ứng, có thể giảm liều pyridoxin xuống còn 30 - 50 mg/ngày. Có thể phải điều trị bằng vitamin này suốt đời để ngăn ngừa thiếu máu ở những người bệnh này. Ðể điều trị co giật hoặc hôn mê do ngộ độc isoniazid cấp, dùng 1 liều pyridoxin bằng với lượng isoniazid đã uống, kèm với thuốc chống co giật khác. Thường tiêm tĩnh mạch 1 - 4 g pyridoxin hydroclorid sau đó tiêm bắp 1 g, cứ 30 phút một lần cho tới hết liều. Ðể điều trị các tác dụng thần kinh do ăn phải nấm thuộc chi Gyromitra, tiêm truyền tĩnh mạch pyridoxin hydroclorid với liều 25 mg/kg trong vòng 15 - 30 phút và lặp lại nếu cần thiết. Tổng liều tối đa mỗi ngày có thể tới 15 - 20 g. Nếu diazepam được dùng phối hợp thì với liều pyridoxin thấp hơn cũng có thể có tác dụng. Điều kiện bảo quản: Để nơi khô, tránh ánh sáng. Thông tin qui chế Pyridoxin có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ 4 năm 1999. 1.1.9. Một số dạng bào chế của VITB6 trên thị trường Việt Nam Tên biệt dược Vitamin B6 Vitamin B1-B6-B12 Nhà sản xuất Hàm lượng Dạng bào chế Dopharma 25 mg Viên nén 125 mg Viên nén bao phim phối hợp với thiamin (vitamin B1- 125 mg), cyanocobalamin (vitamin B12- 250 mcg) Pharbaco 1.2. Thuốc giải phóng nhanh 1.2.1. Khái niệm Các định nghĩa về viên giải phóng nhanh có khá nhiều. Trong đó theo quan điểm bào chế hiện đại viên giải phóng nhanh là dạng thuốc có khả năng rã, GPDC trong một thời gian ngắn [1], [19]. 6 Theo Allen V. định nghĩa viên rã nhanh (rapid disintegrating) hay hòa tan nhanh (rapid- dissolve) là viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10-60 giây. Theo tác giả viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hòa tan nhanh nên có thể đồng nhất cách gọi viên rã nhanh hay hòa tan nhanh [7]. Theo cục quản lý thực phẩm và thuốc của Hoa Kì (The US Food and Drug Aministration Center) định nghĩa thuốc giải phóng nhanh là dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất rã nhanh trong vòng vài giây khi đặt dưới lưỡi [12]. Các dạng thuốc giải phóng nhanh được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị, bao gồm: viên hòa tan nhanh (fast- dissolving tablet, mouth dissolving tablets), viên tan chảy nhanh (fast melt tablets), viên rã nhanh (fastdisintegrating tablets) hoặc viên rã và hòa tan nhanh (fast dissolving/ disintegrating tablets), viên hấp thu nhanh (rapid absorption tablets) [19] 1.2.2. Các phương pháp tác động để bào chế viên giải phóng nhanh 1.2.2.1. Kỹ thuật làm giảm thời gian rã của viên Theo quan điểm sinh dược học, một chế phẩm bào chế khi đưa vào cơ thể bằng đường uống phải trải qua ba giai đoạn sinh dược học: giải phónghòa tan- hấp thu. Đối với viên nén, rã là giai đoạn mở đầu cho quá trình sinh dược học sau khi uống. Rã và hòa tan là hai quá trình có liên hệ mật thiết với nhau đặc biệt với dược chất ít tan. Để bào chế viên rã nhanh có một số biện pháp như: sử dụng TDSR, sử dụng hệ tạo bọt, bào chế viên nén tan trong miệng như thế nào, bào chế viên nén bằng kỹ thuật thăng hoa, kỹ thuật đông khô… a) Sử dụng tá dược siêu rã (TDSR) TDSR là những tá dược dược dùng với tỷ lệ thấp (2-8%) nhưng lại đạt được kết quả rã nhanh hơn nhiều so với các tá dược rã thông thường. Do hiệu quả rã tốt lại dùng với tỉ lệ nhỏ nên TDSR ít ảnh hưởng đến độ trơn chảy độ đồng đều khối lượng của khối bột. Đồng thời còn là 7 polyme thân nước nên TDSR còn làm tăng độ tan của dược chất ít tan [15] Phân loại TDSR Dựa vào cấu trúc có thể chia TDSR thành 3 nhóm chính Nhóm 1: Tinh bột biến tính: là loại tinh bột được gắn thêm nhóm –CH2COONa vào mạch tinh bột. SSG (natri starch glycolat): được sản xuất từ tinh bột bằng cách biến đổi hóa học, trở thành tinh bột có gắn liên kết chéo natricarboxymethyl. SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh và mạnh. Khi tạo hạt ướt để dập viên thì khả năng hút nước và trương nở của SSG giảm đi. Tỷ lệ thường dùng trong công thức từ 2-8 %, tỷ lệ tối ưu khoảng 4%, nhưng trong một số trường hợp, chỉ cần SSG với tỷ lệ 2% là đủ. Cơ chế rã của SSG là hút nước trương nở. khi sử dụng SSG làm tá dược rã thì thời gian rã của viên ít bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của các tá dược sơ nước (như tá dược trơn) cũng như ít bị ảnh hưởng bởi lực nén quá lớn khi dập viên. Một số sản phẩm có tên thương mại là Explotab, Primojel, Tablo… Nhóm 2: Cellulose biến tính: là dạng có liên kết chéo của natri carboxymethyl cellulose, được hình thành từ liên kết chéo giữa một một cellulose ether và NaCMC. Natri croscarmellose- CCS: là dạng bột trắng, không mùi, được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang, viên nén và hạt. Trong công thức viên nén, CCS được sử dụng trong cả phương pháp dập thẳng cũng như xát hạt ướt. Với phương pháp hạt ướt, có thể thêm CCS vào trong hạt hoặc ngoài hạt để viên nén đạt được độ rã tốt nhất, Tỷ lệ được sử dụng có thể lên tới 5%, trong viên nén dập thẳng thường dùng 2%, trong viên nén bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt thường sử dụng 3%. 8 Khác với SSG, CCS có dạng cấu trúc sợi xoắn nên trơn chảy kém, để khắc phục nhược điểm này, cần xay-nghiền CCS để làm các sợi polymer trở nên ngắn hơn. Một số sản phẩm có tên thương mại là Ac-Di-Sol, Primelose, Solutab... Nhóm 3: Povidon liên kết chéo: Cross-linked polyvinylpyrrolidon (crospovidon) là một polyme đồng nhất có liên kết chéo của N-vinyl-2pyrolidon. Crospovidon có hoạt tính mao dẫn cao và dễ dàng bị hydrat hóa tạo gel. Tỷ lệ thường dùng 2-5% trong viên. Một số sản phẩm có tên thương mại là Polyplasdone XL, Polyplasdone INF10, Kollidon CL, Kollidon CLM, cros PVP M.. Cách phối hợp TDSR Có thể phối hợp trong hạt, ngoài hạt hoặc cả trong và ngoài hạt theo qui trình bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt. Một số nghiên cứu cho thấy, đối với viên nén chứa prenison, các cách phối hợp tá dược rã khác nhau đều không ảnh hưởng đáng kể đến thời gian rã cũng như độ cứng và tốc độ hòa tan. Đối với viên naproxen, khi thử hòa tan trong môi trường dạ dày, tốc độ hòa tan khi phối hợp Ac-Di-Sol trong hạt nhanh hơn so với khi phối hợp ngoài hạt hay phân bố với tỷ lệ cân bằng trong và ngoài hạt. với viên acid aminobenzoic, việc phối hợp TDSR ngoài hạt làm cho tốc độ hòa tan tăng đáng kể, tuy nhiên, với viên nén paracetamol, khi phối hợp TDSR cả trong và ngoài hạt thì thời gian rã nhanh hơn so với khi phối hợp hoặc rã trong hoặc rã ngoài [21]. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của TDSR. - Kích thước tiểu phân của TDSR: Tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở 9 - Cấu trúc phân tử của TDSR: với SSG khả năng trương nở sẽ tỷ lệ nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxymethyl, CCS có phân tử lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn SSG - Lực nén khi dập viên: Lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã nhanh, lực nén cao: hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào trong lòng viên kém, viên rã chậm. Vì vậy lực dập viên cần ở mức độ vừa phải phù hợp với từng loại tá dược. Andries F. và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ CCS ảnh hưởng đến thời gian rã và khả năng GPDC trong viên chứa furosemid cho kết quả ở nồng độ CCS dưới 0,65% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và % GPDC tỉ lệ thuận với nồng độ CCS, tỉ lệ nghịch với lực dập, với nồng độ từ 2,5-10% viên bảo quản trong điều kiện vùng I, II không bị ảnh hưởng bởi ẩm, nhưng sau 3 tháng viên đã vị mềm ra khi bảo quản ở điều kiện vùng III, IV [8]. - Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do khả năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu tăng quá tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do khi TDSR được dùng với tỷ lệ lớn thì sẽ tạo ra màng gel bao bọc bề mặt dược chất làm kéo dài thời gian rã của viên [13]. Bolhuis G. K.và cộng sự đã so sánh viên có chứa prednisolon và methyl butazon với 3 tá dước siêu rã là SSG với Primelose và cros PVP thì thấy SSG cho khả năng rã tốt nhất nhưng khi dùng SSG với tỷ lệ cao đã làm giảm khả năng GPDC [11]. - Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng trong hoặc dùng ngoài, hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất. Với viên prednisolon việc phối hợp TDSR không ảnh hưởng đến khả năng rã hòa tan. Đối với viên naproxen thì việc sử dụng Ac-Di-Sol toàn bộ rã trong cho kết quả rã tốt trong môi trường dạ dày, viên beta- aminobenzoic sử dụng TDSR 10 ngoài cho kết quả tốt, ngược lại với viên paracetamol phối hợp cả 2 cách cho kết quả độ hòa tan tốt [5]. - Ảnh hưởng của khả năng hòa tan của các thành phần trong viên: Nói chung TDSR hoạt động có hiệu quả khi viên có cấu trúc không hòa tan hoặc kém hòa tan do làm tăng tốc độ phát sinh lực rã. b) Sử dụng tá dược sinh khí Tá dược sinh khí thường được sử dụng trong viên sủi bọt gồm hai thành phần: acid và một muối kiềm. Trong môi trường nước các thành phần này tham gia phản ứng hóa học với nhau và giải phóng CO2 phá vỡ cấu trúc của viên, làm viên rã và GPDC nhanh. Đồng thời CO2 sinh ra còn có tác dụng kích thích nhu động ruột co bóp tạo điều kiện cho dược chất được hấp thu làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Tuy nhiên viên sủi bọt cần khối lượng lớn để giải phóng đủ lượng CO2 và sản xuất trong điều kiện độ ẩm dưới 25% nên khó thực hiện. Ngoài ra cũng có thể sử dụng tá dược sủi nội như NaHCO3 để khi viên vào dạ dày cùng với dịch acid của dạ dày sẽ giải phóng CO2 làm viên rã nhanh [7]. c)Bào chế viên nén tan trong miệng Viên nén tan trong miệng là loại viên mà khi đưa vào miệng sẽ bị rã, hòa tan bởi nước bọt, bệnh nhân sẽ nuốt mà không cần nước, đáp ứng nhu cầu của một số đối tượng, như người già, trẻ em, những người gặp khó khăn khi nuốt. Các phương pháp bào chế viên nén rã nhanh như đông khô, đun chảy hoặc nén hỗn hợp bột ướt thành viên có độ xốp cao. Tuy nhiên các phương pháp này đều đòi hỏi thiết bị kỹ thuật phức tạp. d) Sử dụng tá dược thăng hoa tạo độ xốp cho viên Tá dược thăng hoa được thêm vào thành phần viên khi thăng hoa sẽ tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm cho viên rã nhanh. Các tá dược thăng 11 hoa rắn trơ: urethan, ure, amonicacbonat, acid benzoic, anhydrid phtalic, naphtalen, camfor.. e) Sử dụng tá dược bột đường Các tá dược đường (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose, maltose….) đã được sử dụng nhiều làm tá dược độn. Nhờ tính tan tốt trong nước hòa tan nhanh dễ phá vỡ cấu trúc của viên. Nagendra K.D.và cộng sự đã so sánh hai loại saccarid có khả năng chịu nén thấp (manitol) và saccarid có khả năng chịu nén cao (sorbitol) với tỉ lệ 8-15% kết hợp với TDSR là cros PVP và CCS tỉ lệ 2-8%. Kết quả viên có chứa sorbitol 15% và cros PVP 8% cho độ rã 20s, % hòa tan nhanh nhất giải phóng 50% sau 5 phút nhanh hơn hẳn so với viên đối chiếu giải phóng 50% dược chất sau 19 phút [16]. 1.2.2.2. Kỹ thuật tác động làm tăng độ tan của dược chất Độ tan của một chất trong một dung môi xác định là lượng tối đa của chất đó có thể tan được trong một lượng dung môi xác định ở điều kiện nhiệt độ và áp suất nhất định. Các dược chất có độ hòa tan nhỏ hơn 1mg/ml và tốc độ hòa tan nhỏ hơn 0,1mg.cm2. phút-1 trong môi trường pH 1-8 ở nhiệt độ 37 độ C thường có vấn đề về sinh khả dụng ở đường tiêu hóa do bị giới hạn về độ tan và tốc độ hòa tan Quá trình hòa tan là quá trình tách các tiểu phân chất tan từ bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và dung môi. Tốc độ hòa tan là số hạt chất tan chuyển vào dung môi trong một đơn vị thời gian. * Tốc độ hòa tan của dược chất được biểu thị bằng phương trình NoyesWhitney [28]: Dm/dt= K.S.(Cs- C) Trong đó: Dm/dt : Lượng thuốc hòa tan trong một đơn vị thời gian 12 K : Hằng số tốc độ hòa tan (cm/s) S : Diện tích bề mặt tiếp xúc (cm2) Cs : Độ tan của dược chất C : Nồng độ chất tan ở thời điểm t Từ phương trình trên có thể thấy được các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất ở dạng thuốc rắn, và tác động vào các yếu tố: a) Kích thước phân tử dược chất Giảm kích thước tiểu phân làm tăng tổng bề mặt tiếp xúc của dược chất với đường tiêu hóa nên lượng thuốc hòa tan trong một đơn vị thời gian tăng lên. Tuy nhiên giảm kích thước phân tử quá nhỏ sẽ làm cho khối bột khó thấm nước, tạo ra một lớp không khí bên trong, làm dược chất lâu tan hơn và ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc [1]. Đặc biệt là đối với dược chất sơ nước, việc giảm kích thước tiểu phân quá mức sẽ làm cho chúng có khuynh hướng kết tập lại tạo ra dược chất có kích thước lớn hơn. Để ngăn chặn hiện tượng kết tập lại người ta phân tán dược chất có kích thước nhỏ vào các chất như polyethylen glycol (PEG), polyvinylpyrolydone (PVP), dextrose, hay tác nhân khác [19]. b) Sự chênh lệch về nồng độ dược chất trong đường tiêu hóa Có nhiều cơ chế vận chuyển và hấp thu dược chất trong đó có cơ chế khuếch tán thụ động. Lượng thuốc được hấp thu phụ thuộc vào độ chênh lệch nồng độ của dược chất trong đường tiêu hóa. (Cs- C) càng lớn thì lượng thuốc được hấp thu càng nhiều. c) Tác động vào đặc tính dược chất 1. Sử dụng các chất diện hoạt Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học có cấu tạo gồm hai phần: phần thân nước và phần thân dầu có khả năng hấp phụ lên bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này [19].