Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh theo cơ chế tự nhũ hóa

  • Số trang: 61 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 30 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM THỊ THỦY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC 12,5 mg GIẢI PHÓNG NHANH THEO CƠ CHẾ TỰ NHŨ HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI- 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀM THỊ THỦY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN NATRI DICLOFENAC 12,5 mg GIẢI PHÓNG NHANH THEO CƠ CHẾ TỰ NHŨ HÓA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn: Th.S Lê Thị Thu Hòa Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI- 2013 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới: ThS. Lê Thị Thu Hòa Người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệpDược đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013 Đàm Thị Thủy MỤC LỤC BẢNG KÝ HIỆU CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................2 1.1. NATRI DICLOFENAC ....................................................................................2 1.1.1. Cấu trúc hóa học .........................................................................................2 1.1.2. Tính chất lý hóa ..........................................................................................2 1.1.3. Độ ổn định ..................................................................................................3 1.1.4. Dược động học ...........................................................................................3 1.1.5. Tác dụng, chỉ định, liều dùng .....................................................................3 1.1.6. Tác dụng không mong muốn ......................................................................4 1.2. HỆ TỰ NHŨ HÓA ...........................................................................................5 1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................5 1.2.2. Phân loại .....................................................................................................5 1.2.3. Thành phần .................................................................................................5 1.2.4. Cơ chế tự nhũ hóa.......................................................................................8 1.2.5. Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa ..................................9 1.2.6. Ưu nhược điểm ...........................................................................................9 1.2.7. Một số nghiên cứu gần đây về hệ tự nhũ hóa...........................................11 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................19 2.1. Nguyên liệu, thiết bị .......................................................................................19 2.1.1. Nguyên vật liệu ........................................................................................19 2.1.2. Thiết bị .....................................................................................................19 2.2. Nội dung nghiên cứu.......................................................................................20 2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................20 2.3.1. Phương pháp xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa .....................................20 2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa ......................................................................................................22 2.3.3. Phương pháp đánh giá bán thành phẩm ...................................................23 2.3.4. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén NaD giải phóng nhanh ..................................................................................................................25 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..............................29 3.1. Xác định độ tan bão hòa của natri diclofenac .................................................29 3.2. Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa .................................................................30 3.2.1. Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa không chứa dược chất ......................30 3.2.2. Xác định công thức hệ tự nhũ hóa chứa natri diclofenac .........................32 3.2.3. Đánh giá sơ bộ một số đặc tính hệ tự nhũ hóa chưa có NaD và hệ tự nhũ hóa chứa 10% NaD.............................................................................................33 3.3. Khảo sát điều kiện định lượng NaD ...............................................................35 3.3.1. Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong bột dập viên và viên NaD giải phóng nhanh .......................................................................................................35 3.3.2. Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong thử nghiệm hòa tan ...............36 3.4. Bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa...................38 3.4.1. Lựa chọn tỷ lệ tá dược Aerosil .................................................................39 3.4.2. Bào chế viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa ............................................................................................................................40 3.4.3. Đánh giá một số đặc tính của viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh .41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT......................................................................................45 KẾT LUẬN............................................................................................................45 ĐỀ XUẤT ..............................................................................................................46 BẢNG KÝ HIỆU CHỮ CÁI VIẾT TẮT CDH : Chất diện hoạt CrosCMC : Natri croscarmellose D/N : Dầu/nước DĐN : Dầu đậu nành DĐVN IV : Dược điển Việt Nam GPDC : Giải phóng dược chất HCl : Acid clohydric HLDC : Hàm lượng dược chất kl/kl : Khối lượng/khối lượng Mg stearat : Magnesi stearat NaD : Natri diclofenac NaD/OTC : Hệ dầu đậu nành/Transcutol/Cremophor chứa NaD OTC : Hệ dầu/Transcutol/Cremophor OTC 118 : Hệ dầu/Transcutol/Cremophor tỷ lệ 1:1:8 SEDDS : Hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương SMEDDS : Hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương TNH : Tự nhũ hóa WHO : World Health Organization DANH MỤC CÁC BẢNG Tên Trang Bảng 1.1 Độ tan của NaD trong nước ở 25oC 2 Bảng 1.2 Một số biệt dược sử dụng hệ tự nhũ hóa 12 Bảng 2.1 Danh mục các hóa chất và dung môi 19 Bảng 3.1 Độ tan bão hòa của NaD trong một số dung môi 29 Bảng 3.2 % GPDC của hệ NaD/OTC tại các thời điểm 35 Bảng 3.3 Độ hấp thụ của NaD trong dung môi ethanol 96% 35 Bảng 3.4 Độ hấp thụ của NaD trong môi trường HCl 0,1N 36 Bảng 3.5 Độ hấp thụ của NaD trong đệm acetat pH 4,5 37 Bảng 3.6 Độ hấp thụ của NaD trong đệm phosphat pH 6,8 37 Bảng 3.7 Khả năng trơn chảy của các mẫu bột dập viên khác nhau 39 Bảng 3.8 Công thức viên NaD 12,5 mg giải phóng nhanh 40 Bảng 3.9 % GPDC từ NaD nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 và viên 41 NaD giải phóng nhanh trong 3 môi trường pH khác nhau Bảng 3.10 Kích thước giọt nhũ tương tại thời điểm 15 phút trong 3 42 môi trường DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Tên Trang Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh 23 Hình 3.1 Giản đồ pha hệ 3 thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH 31 40 chưa có dược chất Hình 3.2 Giản đồ pha hệ 3 thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH 32 40 chứa 9% NaD Hình 3.3 Đồ thị phân bố kích thước giọt của hệ OTC 118 34 trong HCl 0,1 N Hình 3.4 Đồ thị phân bố kích thước giọt của hệ NaD/OTC 118 34 trong HCl 0,1 N Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 36 trong dung môi ethanol 96% Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 37 trong HCl 0,1N Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 37 trong đệm acetat pH 4,5 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD 38 trong đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 43 và viên NaD trong môi trường đệm 4,5 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 43 và viên NaD trong môi trường HCl 0,1 N Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 và viên NaD trong môi trường đệm 6,8 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Từ trước đến nay, trong công nghệ bào chế dược phẩm, việc cải thiện sinh khả dụng đường uống của các dược chất kém tan trong nước luôn là một thách thức đối với các nhà bào chế. Hệ tự nhũ hóa là một hệ phân phối thuốc mới có khả năng cải thiện đáng kể độ tan của các dược chất ít tan nhờ cơ chế tự nhũ hóa trong môi trường dịch tiêu hóa tạo nhũ tương hoặc vi nhũ tương, phân tử dược chất tồn tại ở trạng thái hòa tan trong các giọt dầu kích thước rất nhỏ nên dễ dàng được hấp thu vào vòng tuần hoàn, tăng sinh khả dụng của thuốc. Hệ tự nhũ hóa có thể được kết hợp trong các dạng viên nang, dạng bột, pellet hoặc viên nén. Trong đó, viên nén tỏ ra có ưu thế hơn trên các phương diệnsản xuất, vận chuyển và bảo quản. Natri diclofenac là một hoạt chất giảm đau, chống viêm không steroid được sử dụng khá phổ biến trong điều trị các bệnh thấp khớp, viêm khớp. Do đặc tính ít tan trong nước và dễ dàng bị kết tủa trong môi trường acid dạ dày nên các dạng viên nénthông thường chứa diclofenac có mặt trên thị trường hiện nay thường có sinh khả dụng thấp và chậm thể hiện tác dụng giảm đau. Với mong muốn cải thiện độ tan của natri diclofenac dạng đường uống, làm tăng sinh khả dụng của thuốc và tạo tác dụng giảm đau nhanh chóng, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh theo cơ chế tự nhũ hóa” với ba mục tiêu: 1. Nghiên cứu bào chế và đánh giá sơ bộ một số đặc tính hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương chứa natri diclofenac. 2. Nghiên cứu bào chế và đánh giátiêu chuẩn chất lượng viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa. 2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. NATRI DICLOFENAC 1.1.1. Cấu trúc hóa học Tên khoa học: (2-(2,6 dicloro anilino) phenyl) acetat natri Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2 Khối lượng phân tử: 318.13[23] 1.1.2. Tính chất lý hóa Natri diclofenac là một acid yếu (dung dịch nước có pKa ~ 4 ở 250C). Tồn tại ở dạng bột kết tinh hoặc tinh thể, màu trắng đến hơi vàng. Độ tan: dễ tan trong ethanol và methanol, hơi tan trong nước và acid acetic băng, không tan trong ete. Độ tan trong nước phụ thuộc vào pH, nhiệt độ và dung môi hòa tan thể hiện trong bảng 1.1. Bảng 1.1: Độ tan của NaD trong nước ở 250C pH Độ tan (mg/ml) 1,2-1,3 < 0,004 4,0 0,021 5,0 0,086 6,0 0,059 7,0 1,870 7,5 1,690 Định tính: - Phản ứng với acid nitric đặm đặc: chế phẩm trong methanol có màu đỏ nâu. - Phổ hồng ngoại. - Phản ứng của ion Na+[1],[4]. 3 Định lượng: - Đo quang phổ hấp thụ[4], sắc ký lỏng hiệu nâng cao[23]. 1.1.3. Độ ổn định Trong công thức phân tử của NaD có: - Nhóm chức amin dễ bị oxy hóa. - Nhóm phenyl acetat dễ bị thủy phân đặc biệt dưới tác động của lực cơ học, nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng. Tuy nhiên, dược chất ở dạng rắn tương đối ổn định. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 283-2850C[1]. 1.1.4. Dược động học * Hấp thu NaD hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong huyết tương khoảng 1 – 4 giờ sau khi uống. *Phân bố Nồng độ tối đa trong huyết tương xuất hiện 2 giờ sau khi uống, nồng độ trong bao hoạt dịch đạt mức cao nhất sau khi uống từ 4 – 6 giờ. NaD liên kết chặt chẽ với protein huyết tương, đặc biệtvới albumin (chiếm tới 99%). * Chuyển hóa và thải trừ Thuốc bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên chỉ còn 50% thuốc vào được hệ tuần hoàn chung ở dạngkhông đổi. Thời gian bán thải trong huyết tương là 1 – 2 giờ, trong bao hoạt dịch từ 3 – 6 giờ. Thải trừ qua đường nước tiểu 65%, 35% còn lại thải trừ qua đường mật. 1.1.5.Tác dụng, chỉ định,liều dùng Tác dụng Giảm đau do mọi nguyên nhân, hạ sốt, chống viêm. 4 Cơ chế giảm đau : ức chế enzymcyclooxygenase (enzym tham gia vào tổng hợp các chất trung gian gây đau, viêm, sốt như prostagladin, thromboxan, prostacyclin). Chỉ định và liều dùng Người trưởng thành: - Viêm đốt sống cứng khớp: uống 100-125mg/ngày,chia làm 3 – 4 lần. - Thoái hóa (hư) khớp: uống 100 – 150mg/ngày, chia 2 hoặc 3 lần. - Điều trị dài ngày: 100 mg/ngày, không nên dùng liều cao hơn. - Đau đầu, đau răng, đau trong kỳ kinh nguyệt, đau cơ – khớp, đau lưng và các biểu hiện cảm cúm(có sốt) dùng dạng uống giải phóng nhanh tối đa 25 mg/lần, 3 lần /ngày, không quá 3 ngày[3]. Trẻ em: – Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên: trẻ em từ 1 – 12 tuổi: 1 – 3 mg/kg/ngày, chia 2 – 3 lần /ngày. – Viêm và đau từ nhẹ tới trung bình: trẻ từ 6tháng tuổi – 18 tuổi: 0,3 – 1 mg/kg (tối đa 50mg) 3 lần /ngày[11]. 1.1.6.Tác dụng không mong muốn Thường gặp, ADR > 1/100 - Toàn thân: Nhức đầu, bồn chồn. Tiêu hóa: Ðau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn, khó tiêu. Gan: Tăng các transaminase. Tai: Ù tai Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100 - Toàn thân: Phù, dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở người bệnh hen), choáng phản vệ kể cả tụt huyết áp, viêm mũi, mày đay. - Tiêu hóa: Ðau bụng, chảy máu đường tiêu hóa, làm ổ loét tiến triển, nôn máu, ỉa máu, ỉa chảy lẫn máu, kích ứng tại chỗ (khi đặt thuốc vào trực tràng) [3]. 5 1.2. HỆ TỰ NHŨ HÓA 1.2.1.Khái niệm Hệ tự nhũ hóa(TNH)là hỗn hợp đẳng hướng (có hoặc chưa có dược chất) của dầu và chất diện hoạt. Chất đồng diện hoạt hoặc dung môi đồng tan thân nước thường được kết hợp trong thành phần hệ tự nhũ hóa. Khi được pha loãng với nước kết hợp sự khuấy trộn nhẹ nhàng (ví dụ nhu động dạ dày), hệ TNH nhanh chóng tạo thành nhũ tương hoặc vi nhũ tương dầu trong nước (kích thước giọt từ vài nanomet đến vài micromet)[20], [30], [21]. 1.2.2.Phân loại Có nhiều cách phân loại hệ tự nhũ hóa khác nhau, nhìn chung, hệ tự nhũ hóacó thể được phân thành 2 nhóm: - Hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương (self-emulsifying drug delivery system, SEDDS): là hỗn hợp đẳng hướng của dược chất, dầu và chất diện hoạt thân dầu (HLB <12) với nồng độ > 25% hoặc hỗn hợp đẳng hướng của dược chất, dầu, chất diện hoạt thân nước (HLB >12) có thể kết hợp hoặc không kết hợp dung môi đồng tan. Hệ tự nhũ hóa trong môi trường nước (với tác động khuấy trộn nhẹ nhàng) tạo nhũ tương đục với kích thước giọt > 100nm. - Hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũtương (self-microemulsifying drug delivery system, SMEDDS): là hỗn hợp đẳng hướng của dược chất, dầu, chất diện hoạt thân nước và chất đồng dung môi hoặc chất đồng diện hoạt . Chất diện hoạt và chất đồng dung môi trong SMEDDSthường được dùng với tỷ lệ cao . Khi pha loãng vào nước kèm theo khuấy trộn nhẹ, SMEDDS sẽ tự nhũ hóa gần như ngay lập tức tạo vi nhũ tương D /N trong suốt hoặc gần như trong suốt với kích thước giọt dầu <100nm[20], [18], [15], [21]. 1.2.3. Thành phần Quá trình tự nhũ hóa phụ thuộc: - Đặc tính của dầu, chất diện hoạt. 6 - Nồng độ chất diện hoạt, tỷ lệ dầu/chất diện hoạt. - Nhiệt độ mà quá trình nhũ hóa xảy ra [28], [30]. Các thành phần được lựa chọn sao cho: - Lượng dược chất tối đa được đưa vào hệ. - Thời gian nhũ hóa nhỏ nhất và kích thước giọt tạo ra nhỏ nhất [7]. 1.2.3.1. Dầu Là thành phần thiết yếu trong công thức hệ TNH. Một vài tá dược dầu thường sử dụng trong hệ TNH:dầu ngô, dầu oliu, dầu đậu nành, dầu hướng dương, dầu dừa, dầu thực vật hydrogen hóa, dầu ngô thủy phân, triglycerid, hỗn hợp mono, di, tri glycerid của acid oleic, acid béo bão hòa chuỗi dài, ethyl oleat, Captex 200… Vai trò của pha dầu trong hệ TNH: - Hòa tan các dược chất thân dầu. - Là tác nhân cho quá trình tự nhũ hóa. - Vận chuyển thuốc vào hệ bạch huyết, từ đó vào thẳng tĩnh mạch chủ trên về tim, tránh bị chuyển hóa lần đầu qua gan, tăng sinh khả dụng của thuốc [16]. Các dầu ăn tự nhiên (triglycerid mạch trung bình) thường không được lựa chọn trong thành phần hệ TNH dokhả năng hòa tan kém các dược chất thân dầu.Triglycerid mạch dài và triglycerid mạch trung bình biến tính với độ bão hòa khác nhau được sử dụng phổ biến hơn. Khi kết hợp với một lượng lớn chất diện hoạt, các dẫn chất bán tổng hợp này tạo nhũ tương tương đối ổn định[16], [21]. 1.2.3.2. Chất diện hoạt Chất diện hoạt là thành phần không thể thiếu và đóng vai trò quan trọng, quyết định đặc tính của hệ tự nhũ hóa. Vai trò của chất diện hoạt trong hệ TNH: - Khi pha loãng hệ TNH vào pha nước kèm khuấy trộn, CDH làm giảm bề mặt phân cách hai pha dầu và nước. 7 - Chất diện hoạt tạo lớp màng mỏng đơn và đa phân tử trung gian giữa dầu và nước, hình thành lớp áo bao quanh các tiểu phân của pha phân tán[23]. Khi lựa chọn chất diện hoạt, hai đặc tính quan trọng cần được lưu ý là hệ số cân bằng dầu nước (HLB) và tính an toàn. Các chất diện hoạt thân nước có hệ số cân bằng dầu nước lớnthường được lựa chọn vào công thức hệ TNH do khả năng lan rộng trong môi trường nước và nhanh chóng hì nh thành nhũ tương D/N. Chất diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên được ưa dùng hơn so với chất diện hoạt tổng hợp vì tính an toàn của chúng. Tuy nhiên, chất diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên bị giới hạn về khả năng tự nhũ hóa. Các chất diện hoạt không ion hóa có HLB tương đối cao như Tween 80, Labrasol, Cremophor,… được sử dụng rộng rãi nhất do độc tính thấp hơn so với các chất diện hoạt ion hóa. Trong công thức hệ TNH , chất diện hoạt thư ờng được dùng với tỷ lệ 30-60% (kl/kl). Việc dùng tỷ lệ cao CDH có thể gây kích ứng đường tiêu hóa. Hệ TNH với tỷ lệ chất diện hoạt/dầu và chất đồng diện họat/dầu cao sẽ tự nhũ hóa khi pha loãng vàotrong môi trường nước có khuấy trộn nhẹ nhàng, tạo nhũ tương hoặc vi nhũ tương. Kích thước giọt dầu tạo thành thay đổi phụ thuộc tỷ lệ chất diện hoạt [21], [28]. 1.2.3.3. Chất đồng dung môi/chất đồng diện hoạt Các chất đồng dung môi thường được dùng trong hệ TNH gồm: diethylen glycol monoethyl ether (Transcutol), propylen glycol, polyethylen glycol, propylencarbonat, ethanol… Vai trò của chất đồng dung môi: - Hòa tan lượng lớn chất diện hoạt thân nước cũng như các dược chất sơ nước. - Đôi khi, các chất đồng dung môi này đóng vai trò như chất đồng diện hoạt trong hệ vi nhũ tương. 8 - Cùng với chất diện hoạt làm giảm năng lượng bề mặt phân cách pha D/N, tăng độ linh hoạt của bề mặt phân cách pha, thúc đẩy quá trình hình thành VNT. Các alcol và các chất đồng dung môi dễ bay hơi khác có thể khuếch tán qua vỏ nang gây kết tủa dược chất trong nang (trong trường hợp hệ TNH được đóng nang) [21], [20], [28]. 1.2.4. Cơ chế tự nhũ hóa Cho đến nay, cơ chế của hệ tự nhũ hóa dường như chưa được hiểu đầy đủ. Tuy nhiên, một trong số các giả thuyết cho rằng quá trình tự nhũ hóa xảy ra khi sự thay đổi năng lượng entropy để tạo ra sự phân tán lớn hơn năng lượng cần thiết để tăng diện tích bề mặt phân tán. Năng lượng tự do của nhũ tương thông thường là hàm số trực tiếp của năng lượng cần thiết để tạo ra bề mặt mới giữa pha dầu và nước, được mô tả theo phương trình sau: DG=S x Ni x p x rix 2 x S Trong đó: - DG là năng lượng tự do của quá trình (không tính năng lượng tự do của quá trình trộn) - N: số giọt có đường kính r - S: năng lượng bề mặt phân cách Hai pha của nhũ tương có xu hướng phân tách theo thời gian để làm giảm diện tích bề mặt phân cách pha. Nhũ tương sẽ được ổn định bởi các tác nhân nhũ hóa. Các tác nhân này hình thành lớp màng mỏng đơn bao quanh tiểu phân của pha phân tán, do đó làm giảm năng lượng bề mặt phân cách hai pha, cũng như tạo ra một hàng rào ngăn cản sự kết tụ và hợp nhất các giọt nhũ tương[21], [16]. 9 1.2.5. Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa 1.2.5.1. Kích thước giọt Kích thước giọt dầu của nhũ tương tạo thành là đặc tính quan trọng nhất của hệ tự nhũ hóa. Kích thước giọt quyết định mức độ giải phóng dược chất,cũng như độ ổn định của nhũ tương. Kích thước giọt có thể đo bằng thiết bị đo phổ tương quan photon, thiết bị nhiễu xạ Laser, Counter Nanosizer. 1.2.5.2. Độ đục Độ đục đánh giá tác dụng tự nhũ hóa của hệ qua việc hình thành hệ phân tán nhanh chóng đạt tới trạng thái cân bằng và thời gian nhũ hóa có độ lặp lại cao. Phép đo này được thực hiện ở máy đo độ đục, phổ biến nhất là máy đo độ đục Hach và Orbeco-Helle. Thiết bị này được kết nối với máy thử hòa tan và được theo dõi độ trong sau mỗi 15 giây để phát hiện dạng nhũ tương hình thành và thời gian nhũ hóa. Độ đục cũng có thể được đo bởi máy đo quang ở bước sóng nhìn thấy 400 nm 1.2.5.3. Thế zeta Thế zeta dùng để xác định sự tích điện trên giọt nhũ tương. Thông thường hệ TNH có điện tích bề mặt âm bởi sự có mặt của các acid béo tự do. 1.2.5.4. Thời gian nhũ hóa Thời gian nhũ hóa là thời gian cần thiết để qúa trình nhũ hóa xảy ra, được xác định bằng phổ tương quan photon hoặc kính hiển vi quang học [18], [16], [30]. 1.2.6. Ưu nhược điểm 1.2.6.1. Ưu điểm + Cải thiện độ tan của dược chất khó tan, tăng sinh khả dụng đường uống. Ngay sau khi uống, dưới nhu động dạ dày, hệ TNH nhanh chóng được nhũ hóa tạo ra nhũ tương D/N có kích thước giọt dầu rất nhỏ (từ vài nanomet đến vài micromet) với khoảng phân bố kích thước đồng nhất. Dược chất được giữ ở dạng 10 hòa tan trong các giọt dầu với kích thước nhỏ, do đó, tạo bề mặt phân cách lớn giữa giọt dầu và dịch đường tiêu hóa, tăng độ tan, tốc độ và mức độ hòa tan dược chất, khả năng hấp thu dược chất qua niêm mạc đường tiêu hóa tăng, đặc biệt với các dược chất ít tan. Dược chất được giữ trong các giọt dầu rất nhỏ, tránh bị thủy phân bởi các enzyme trong đường tiêu hóa cũng như dễ dàng hấp thu qua hệ bạch huyết, tránh bị chuyển hóa qua gan lần đầu. Các thành phần trong hệ TNH như dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt có khả năng làm thay đổi đặc tính lớp hàng rào bảo vệ ở đường tiêu hóa, làm tăng tính thấm của dược chất, do đó sinh khả dụng của thuốc tăng, đặc biệt với các dược chất có tính thấm kém. + Giảm tác dụng không mong muốn. Hệ TNH tạo ra các giọt dầu di chuyển nhanh và trải rộng khắp trên đường tiêu hóa, dược chất không bị khu trú/tập trung một chỗ nên giảm thiểu tác dụng không mong muốn gây kích ứng đường tiêu hóa của một số dược chất (nhóm thuốc chống viêm không steroid). Hệ TNH làm tăng sinh khả dụng, từ đó có thể giảm liều dùng, dẫn tới giảm tác dụng phụ của thuốc. + Quá trình sản xuất đơn giản. So với các hệ được dùng để làm tăng sinh khả dụng của thuốc khác (hệ phân tán rắn, liposome, hệ siêu vi tiểu phân), quá trình sản xuất hệ TNH và nâng cấp quy mô cũng như trang thiết bị sử dụng đơn giản hơn nhiều. + Thuận lợi để đưa vào nhiều dạng bào chế khác nhau. Hệ TNH có thể bào chế ở dạng viên nang cứng, viên nang mềm , dạng bột , pellet và viên nén. + Hệ TNH có thể được dùng để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài. Để bào chế hệ TNH tác dụng giải phóng dược chất kéo dài, các polyme hoặc chất tạo gel được kết hợp trong thành phần hệ TNH[21], [30].
- Xem thêm -