Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN BÁCH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN LORATADIN RÃ NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 05/2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN BÁCH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN LORATADIN RÃ NHANH KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 05/2015 LỜI CÁM ƠN Sau thời gian nỗ lực nghiên cứu thực hiện đề tài, thời điểm hoàn thành khóa luận cũng là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng cảm ơn chân thành của mình đến những người đã hướng dẫn, dìu dắt và giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp của mình. Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành nhất tới cô giáo TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên, và thầy giáo TS. Nguyễn Phúc Nghĩa giảng viên Bộ môn Công Nghiệp Dược, Trường đại học Dược Hà Nội, người thầy, người cô kính yêu đã ân cần chỉ bảo dạy dỗ tôi trong cả quá trình học tập, cho tôi những lời nhận xét quý báu để tôi hoàn thành tốt khóa luận của mình. Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo, anh chị trong Bộ môn Công Nghiệp Dược đã trang bị cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo, các Bộ môn và các thầy cô giáo đã dạy tôi trong suốt thời gian học dưới mái trường, những bài học của thầy cô là nền tảng cho tôi trong công việc và cuộc sống sau này. Cuối cùng, xin dành những lời yêu thương nhất bày tỏ lòng biết ơn tới bạn bè, cha mẹ và những người thân yêu trong gia đình đã luôn yêu thương, giúp đỡ và động viên tôi. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2015 Sinh viên Nguyễn Xuân Bách MỤC LỤC CHƯƠNG I. TỔNG QUAN LORATADIN ............................................................2 1.1. TỔNG QUAN VỀ VIÊN RÃ NHANH .............................................................2 1.1.1. Các khái niệm và tên gọi .................................................................................2 1.1.2. Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh ....................................................2 1.1.3. Kỹ thuật bào chế .............................................................................................3 1.1.4. Tá dược trong viên nén rã nhanh ....................................................................7 1.2. TỔNG QUAN VỀ LORATADIN ...................................................................10 1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LORATADIN ..............13 CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................16 2.1. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU ................................................16 2.1.1. Nguyên liệu ...................................................................................................16 2.1.2. Thiết bị ..........................................................................................................16 2.1.3. Phần mềm thiết kế công thức và tối ưu hóa ..................................................17 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ............................................................................17 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................18 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén loratadin rã nhanh .......................................18 2.3.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén ..................................................18 2.3.3. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức ...........................21 2.3.4. Phương pháp đánh giá đo độ đúng - độ đặc hiệu - đường chuẩn trong định lượng mẫu loratadin .....................................................................................21 3.2. BÀO CHẾ VIÊN VÀ KIỂM NGHIỆM ........................................................27 3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ, cách phối hợp tá dược siêu rã...............29 3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của loại tá dược dập thẳng ...........................................32 3.2.3. Khảo sát ảnh hưởng của lượng tá dược dập thẳng ........................................34 3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn ...........................................................35 3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng lực gây vỡ viên ............................................................36 3.2.6. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức viên nén loratadin rã nhanh ...38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT CCS : Croscarmellose CRP : Crospovidon CT : Công thức DC : Dược chất DĐVN : Dược điển Việt Nam GPDC : Giải phóng dược chất HPC : Hydroxy propyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon TDSR : Tá dược siêu rã TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất SD : Spray drying USP : Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Danh sách nguyên liệu và hóa chất 16 Bảng 2.2. Thiết bị nghiên cứu 17 Bảng 3.1. Kết quả độ đặc hiệu 23 Bảng 3.2. Nồng độ dung dịch loratadin và mật độ quang D tương ứng 24 Bảng 3.3. Nồng độ dung dịch dược chất trước và sau thêm chuẩn 25 Bảng 3.4. Nồng độ dung dịch loratadin và mật độ quang D tương ứng 25 Bảng 3.5. Độ đúng của phương pháp định lượng UV 26 Bảng 3.6. Thành phần của công thức trong thăm dò tá dược siêu rã 28 Bảng 3.7. Thời gian rã từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ TDSR khác nhau (đơn vị giây) 29 Bảng 3.8. Độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ TDSR khác nhau (đơn vị %) 30 Bảng 3.9. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với sự phối hợp TDSR khác nhau 31 Bảng 3.10. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần tá dược dập thẳng khác nhau 33 Bảng 3.11. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với lượng tá dược dập thẳng khác nhau 34 Bảng 3.12. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần và tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 35 Bảng 3.13. Thời gian rã và độ hòa tan từ các mẫu viên với độ cứng khác nhau 37 Bảng 3.14. Các mức của biến đầu vào 38 Bảng 3.15. Bảng thiết kế thí nghiệm 39 Bảng 3.16. Tỷ lệ % loratadin giải phóng ở phút thứ 6 và thời gian rã của các mẫu viên 40 Bảng 3.17. Bảng công thức tối ưu 42 Bảng 3.18. Thông số kiểm tra kiểm soát 43 Bảng 3.19. Tiêu chuẩn cho viên nén loratadin rã nhanh 45 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên Hình 1.1. Hình 1.2. nén Công thức loratadin 4 10 Mối tương quan giữa mật độ quang D và nồng độ dung dịch Hình 3.1. loratadin 24 Hình 3.2. Sơ đồ sự tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch 25 Hình 3.3. Độ hòa tan từ các mẫu viên với tỷ lệ TDSR khác nhau 32 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với loại tá dược Hình 3.4. dập thẳng khác nhau 33 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với lượng tá dược Hình 3.5. dập thẳng khác nhau 34 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với thành phần và Hình 3.6. tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 36 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan từ các mẫu viên với độ cứng khác Hình 3.7. nhau 37 Ảnh hưởng của khối lượng croscarmellose và khối lượng Hình 3.8. Hình 3.9. Hình 3.10. Avicel đến khả năng giải phóng loratadin Ảnh hưởng của khối lượng croscarmellose và khối lượng crospovidon đến khả năng giải phóng loratadin Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của công thức tối ưu 41 41 44 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Khó nuốt là bệnh phổ biến trong tất cả các nhóm tuổi, đặc biệt là ở người cao tuổi và nhi khoa. Viên rã nhanh tạo thành một dạng bào chế tiên tiến khắc phục những vấn đề về nuốt và đạt được sinh khả dụng cao. Viên nén rã nhanh là một dạng thuốc rắn phân liều, có thể rã nhanh trong miệng (thường trong vòng vài giây) mà không cần uống nước, với các ưu điểm như tăng sinh khả dụng của thuốc đồng thời gia tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, thích hợp với khách du lịch và những người bận rộn khi thiếu hay quên đem nước…Hiện nay, viên nén rã nhanh chưa phổ biến trên thị trường, thu hút sự quan tâm của các công ty dược phẩm. Hơn nữa, Việt Nam là một nước nhiệt đới, do đó các bệnh như dị ứng, mày đay, dị ứng với thời tiết, thức ăn, môi trường…là khá phổ biến. Loratadin, một thuốc thuộc nhóm kháng histamin thế hệ thứ hai có tác dụng kéo dài (hơn 24 giờ), không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên thần kinh trung ương đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị các bệnh dị ứng trên. Ở nước ngoài đã sản xuất và lưu hành một số loại viên rã nhanh, trong đó có viên rã nhanh Claritin RediTabs (loratadin 10 mg). Tuy nhiên, ở Việt Nam vẫn chưa cơ sở nào nghiên cứu và sản xuất dạng viên nén rã nhanh có chứa loratadin. Nhằm thực hiện mục đích nghiên cứu và bào chế dạng thuốc mới, dạng viên nén rã nhanh đạt yêu cầu, phục vụ cho việc sản xuất thuốc trong nước, thay thế thuốc nhập khẩu. Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh” với mục tiêu chính: thiết kế công thức và quy trình bào chế viên nén rã nhanh với hoạt chất loratadin 10 mg. Có mục tiêu cụ thể:  Xây dựng công thức bào chế viên nén loratadin 10mg rã nhanh trong vòng 15 giây. 2 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN LORATADIN 1.1. TỔNG QUAN VỀ VIÊN RÃ NHANH 1.1.1. Các khái niệm và tên gọi Dạng viên rã nhanh xuất hiện trên thị trường với nhiều tên gọi như: viên nén rã nhanh (rapidly disintegrating tablets, RDTs), viên nén rã trong miệng (orally disintegrating tablets, ODTs), viên phân tán nhanh (fast dispersible tablets, FDTs), viên hòa tan nhanh (rapid dissolve, fast dissolving tablets, FDTs), viên tan chảy nhanh (rapid melt, repimelt, fastmelting tablets, FMTs), viên hòa tan trong miệng (mouth dissolving tablets, MDTs), viên tan chảy trong miệng (melt-in-mouth tablets), viên nén trần tan nhanh trong miệng (fast orodispersible tablets), [34] …Có một số khái niệm như sau: - Năm 2008, FDA thông qua hướng dẫn về viên nén rã trong miệng (Orally Disintegrating Tablets). Trong đó định nghĩa: “Viên nén rã trong miệng là dạng bào chế thuốc rắn dùng đường uống, rã nhanh trong khoang miệng trong vòng 30 giây khi thử độ rã theo hướng dẫn thử độ rã in vivo của USP” [42]. - Dược điển châu Âu cũng đưa ra khái niệm viên nén phân tán trong miệng (orodispersible tablets) là khi đưa viên nén vào miệng thì viên sẽ phân tán và rã nhanh chóng trước khi nuốt [25]. 1.1.2. Ưu nhược điểm của viên giải phóng nhanh Ưu điểm: viên nén giải phóng nhanh có một số ưu điểm nổi bật [20]: không cần nước cũng có thể sử dụng được thuốc, thuận tiện cho bệnh nhân trong trường hợp đang di chuyển hoặc không sẵn nước để uống, đạt đầy đủ các ưu điểm của dạng bào chế lỏng mặc dù là dạng viên nén, thuốc được hoà tan và hấp thu nhanh chóng đem lại hiệu quả tác dụng nhanh, một số chế phẩm được hấp thu ngay ở miệng, họng, thực quản trên đường xuống dạ dày nên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Trên cơ sở đó, một số thuốc có thể giảm được liều và do đó tác dụng phụ của thuốc cũng giảm theo. 3 Nhược điểm: bên cạnh những ưu điểm nổi bật, viên giải phóng nhanh có một số mặt hạn chế như: - Mùi vị của dược chất: Hầu hết các thuốc đều có mùi vị không dễ chịu nên khi bào chế các dạng thuốc uống, các nhà khoa học cũng phải quan tâm tới việc che dấu mùi vị. Vấn đề này càng đáng lưu tâm hơn đối với các chế phẩm viên nén rã ngay từ trong khoang miệng, khi tiếp xúc với cơ quan vị giác là lưỡi. Do đó, che dấu mùi vị là một trong những yêu cầu của viên rã nhanh [16], [24], [37]. - Độ cứng của viên: viên nén giải phóng nhanh cần phải có độ xốp thích hợp giúp dễ thấm và phải được dập với lực nén càng thấp càng tốt. Viên có cấu trúc xốp thường bở và dễ vỡ, đòi hỏi vận chuyển rất khắt khe và yêu cầu bao bì đặc biệt làm tăng giá thành sản phẩm [18], [28]. - Tính hút ẩm: một số chế phẩm có tính hút ẩm do các thành phần trong công thức bào chế, không bền vững khi bảo quản ở điều kiện độ ẩm và nhiệt độ thường. Hơn nữa, viên nén giải phóng nhanh thường có cấu trúc xốp nên dễ bị hút ẩm. Độ ẩm của viên thay đổi sẽ ảnh hưởng tới chất lượng thuốc. Biện pháp khắc phục là phải đóng gói trong bao bì chống hút ẩm đặc biệt [27]. - Một số kỹ thuật bào chế viên giải phóng nhanh phải hạn chế về hàm lượng dược chất trong viên. Ví dụ đối với phương pháp đông khô, hàm lượng dược chất không quá 400 mg với các dược chất khó tan và không quá 60 mg đối với dược chất dễ tan. Thông số này đã đưa vào chỉ tiêu của viên đông khô [24], [26]. 1.1.3. Kỹ thuật bào chế Theo Wagner, quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén xảy ra như hình 1.1 dưới đây. Hình 1.1 cho thấy rã và hoà tan là hai quá trình liên quan chặt chẽ với nhau. Quá trình hoà tan và hấp thu dược chất phụ thuộc vào thời gian rã của viên nén, đặc tính lý, hoá của dược chất và môi trường hoà tan [1], [2]. Do vậy, các phương pháp bào chế viên nén giải phóng nhanh thường nhằm xoay quanh hai mục tiêu: giảm thời gian rã và tăng tốc độ, mức độ hoà tan của dược chất từ viên nén. 4 Rã lần 1 Viên nén Hoà tan rất hạn chế Rã lần 2 Hạt Hoà tan hạn chế Tiểu phân Hoà tan tối ưu Dược chất hoà tan Hấp thu Dược chất trong máu Hình 1.1. Sơ đồ biểu diễn quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ viên nén Các kỹ thuật hay được áp dụng để bào chế viên nén rã nhanh là phương pháp đông khô (freeze-drying, lyophilization), phun sương (spray drying), đổ khuôn (molding, moulding), dập thẳng (direct compression), xát hạt ướt (wet granulation), thăng hoa (sublimation), chân không (vacuum drying) [13], [35]. Ngoài ra, còn có một số kỹ thuật bào chế khác như: dập viên cải tiến (conventional tablet processes with modifications), tạo dạng xốp (floss formation)…Trong đó 3 kỹ thuật được sử dụng nhiều nhất là dập viên, đổ khuôn và đông khô với phương pháp dập viên là phổ biến hơn cả. - Phương pháp dập thẳng: trong bào chế viên nén giải phóng nhanh, kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt ướt được sử dụng nhiều vì đơn giản, phương pháp dập thẳng thuận tiện và tiết kiệm chi phí nhất, sử dụng trang thiết bị thông thường, các tá dược thông thường và quy trình điều chế đơn giản [5]. Ưu điểm của kỹ thuật sử dụng tá dược siêu rã trong bào chế viên nén giải phóng nhanh là chi phí sản xuất thấp, dễ thực hiện, chỉ cần các trang thiết bị thông thường, viên có độ bền cơ học cao. Phương pháp này cho viên đạt độ cứng, không bị vỡ vụn, dễ cầm tay nhưng lại thiếu tính chất rã nhanh trong khoang miệng, do đó thời gian rã của viên thường cao hơn so với các phương pháp khác. Trong các phương pháp dập viên, phương pháp dập thẳng thuận tiện và tiết kiệm chi phí nhất, sử dụng trang thiết bị thông thường, các tá dược thông thường và quy trình điều chế đơn giản. Setty và 5 cộng sự đã chế tạo viên nén Aceclofenac giải phóng nhanh bằng phương pháp dập thẳng có sử dụng TDSR. Kết quả cho thấy, khi viên sử dụng 3 nhóm TDSR (tỷ lệ từ 2-12%) thì có thời gian rã rất ngắn, dưới 57,5 giây. Khi tăng lượng croscarmellose thì thời gian rã của viên giảm xuống (từ 28,5 giây xuống 17 giây), thời gian để dược chất giải phóng được 50% và 80% (𝑡50% và 𝑡80% ) giảm đi. Còn khi tăng lượng crospovidon thì không ảnh hưởng tới thời gian rã của viên và tốc độ hòa tan của dược chất. Nếu tăng lượng SSG thì thời gian rã của viên tăng lên và tốc độ hòa tan của dược chất giảm đi (𝑡50% và 𝑡80% tăng lên). Ngoài ra, khi bảo quản viên trong điều kiện thực và điều kiện lão hóa cấp tốc, thời gian rã của viên ngắn hơn và độ cứng của viên giảm đi [39]. Trong nghiên cứu của Jha và cộng sự, viên haloperidol tan chảy trong miệng được chế tạo bằng phương pháp dập thẳng. Kết quả cho thấy, tất cả các viên đều có thời gian rã dưới 30 giây. Khi tăng lượng crospovidon (từ 10mg lên 20mg) thì thời gian rã của viên giảm xuống (từ 28,45 giây xuống 25,62 giây). Ngoài ra khả năng hòa tan haloperidol cũng được cải thiện đáng kể, tất cả các viên giải phóng trên 80% trong 12 phút, đặc biệt viên chứa 20mg crospovidon là trên 98%, cao hơn các mẫu viên trên thị trường (65,42%). Không có sự thay đổi đáng kể nào về thời gian rã và khả năng hòa tan các mẫu viên sau 2 tháng bảo quản [30]. - Phương pháp đông khô: phương pháp đông khô là quá trình nước bị loại ra khỏi sản phẩm bằng cách thăng hoa trong quá trình đông khô [13], [22], [35]. Tuy nhiên, phương pháp này tốn kém, đòi hỏi trang thiết bị về điều chế, đóng gói và thời gian tiến hành thường dài hơn các kỹ thuật khác [22]. Kỹ thuật bào chế viên đông khô đã được nghiên cứu áp dụng cho một số dược chất, Ahmed I. S. và cộng sự đã bào chế thành công viên ketoprofen tan nhanh trong miệng. Thử in vitro, độ tan của ketoprofen từ viên đông khô cao gấp 3 lần, tốc độ hòa tan ban đầu cao gấp 10 lần so với viên thông thường. Ketoprofen ở dạng bào chế này trong vòng 5 phút đã hòa tan được 95% còn ở viên thông thường trong 60 phút chỉ hòa tan được 45% do ketoprofen đã chuyển trạng thái kết tinh thành dạng vô 6 định hình và kích thước tiểu phân giảm. So sánh in vivo, tốc độ hấp thu thuốc từ viên đông khô cao hơn viên thông thường (Cmax cao hơn 50% và Tmax sớm hơn 15 phút) trong khi mức độ hấp thu cũng cao hơn. Sinh khả dụng tương đối bằng 168% so với viên đối chiếu [12]. . Trong kỹ thuật bào chế viên Zydis, dược chất được hòa tan hoặc phân tán vào dung dịch nước của các tá dược tạo cấu trúc (hai tá dược tạo cấu trúc viên thông dụng nhất là gelatin và manitol, một số tá dược tạo cấu trúc khác cũng được sử dụng tùy thuộc vào tính chất của dược chất). Dung dịch hoặc hỗn dịch sau đó được chuyển vào khoang vỉ rồi làm đông lạnh. Dung môi ở trạng thái đông lạnh được loại đi, tạo ra cấu trúc xốp. Viên Zydis có thể rã ở độ ẩm trên 65%, do đó viên sẽ hỏng ngay nếu bao bì bị rách hở. Sản phẩm thu được nhẹ và dễ vỡ nên một lớp màng đặc biệt được sử dụng để đóng gói [31]. - Phương pháp đổ khuôn: phương pháp đổ khuôn sử dụng các tá dược tan trong nước để viên rã và hòa tan nhanh, hoàn toàn. Trong phương pháp này, hỗn hợp bột sau khi được làm ẩm bằng dung môi thân nước được đổ vào khuôn để tạo viên dưới áp lực nén thấp hơn so với phương pháp dập viên. Sau đó, loại bỏ dung môi bằng áp suất chân không [22], [35]. Các viên làm bằng phương pháp đổ khuôn thường mềm, có cấu trúc xốp, giúp viên hòa tan dễ dàng nhưng rất dễ bị vỡ trong quá trình vận chuyển và khi mở vỉ ra sử dụng [35]. Còn có một phương pháp đổ khuôn khác giống như đông khô nhưng làm khô viên ở điều kiện áp suất thường (non-vacuum lyophilization). Viên nén đổ khuôn đã được Pebley và CS bào chế thành công bằng cách cho bay hơi dung môi từ hỗn hợp đông khô bao gồm: một loại gôm, một loại bột đường (dextrose, lactose, maltose, manitol hoặc maltodextrin) và dung môi [36]. - Phương pháp phun sấy: là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng nhiều để điều chế bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong các công thức để dập thẳng. Thiết bị phun sấy mặc dù không phải là một thiết bị xay nghiền nhưng nó là một phương pháp được ứng 7 dụng nhiều để điều chế bột mịn, đặc biệt để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong các công thức để dập thẳng. Thiết bị hoạt động theo nguyên lý: phun một dung dịch hoặc hỗn dịch các nguyên liệu dưới dạng sương mù hoặc nhỏ giọt để bốc hơi trong một luồng không khí nóng, các giọt nhỏ được sấy khô ngay lập tức thành các tiểu phân hình cầu. Kích thước của các tiểu phân phụ thuộc vào kích thước vòi phun, tốc độ phun và nồng độ dung dịch (hỗn dịch). Các tiểu phân sẽ được tách khỏi hỗn hợp. 1.1.4. Tá dược trong viên nén rã nhanh Trong bào chế viên nén giải phóng nhanh, kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt ướt được sử dụng nhiều vì đơn giản, dễ thực hiện và chi phí thấp hơn so với các kỹ thuật khác. Tá dược rã là thành phần không thể thiếu trong viên nén bào chế bằng kỹ thuật dập thẳng hoặc xát hạt ướt, có tác dụng làm cho viên rã nhanh khi tiếp xúc với môi trường hòa tan. Trong thời gian gần đây, các nhà nghiên cứu đã sử dụng tá dược siêu rã (super disintegrants) để bào chế viên nén giải phóng nhanh dựa vào khả năng trương nở mạnh của chúng khi tiếp xúc với môi trường hòa tan (có thể trương nở gấp 300 lần thể tích), nhanh chóng phá vỡ cấu trúc viên. Ưu điểm của kỹ thuật sử dụng tá dược siêu rã trong bào chế viên nén giải phóng nhanh là chi phí sản xuất thấp, dễ thực hiện, chỉ cần các trang thiết bị thông thường, viên có độ bền cơ học cao. Tá dược siêu rã là những tá dược được sử dụng trong công thức với một tỷ lệ nhỏ (2 – 5%) nhưng vẫn cho hiệu quả rã cao. So với các tá dược thông thường như tinh bột, ngoài hiệu quả rã nhanh, tá dược siêu rã ít ảnh hưởng tới khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của khối bột khi dập viên. Dựa vào cấu trúc hóa học, tá dược siêu rã được chia thành 3 nhóm chính: nhóm tinh bột biến tính (modified starch), nhóm polyvinylpyrrolidon liên kết chéo (cross-linked polyvinylpyrrolidon), nhóm cellulose biến tính (modified cellulose) hay cellulose liên kết chéo (crosslinked cellulose). Một số tá dược siêu rã phổ biến như: . - Natri starch glycolat (Explotab, Glycoys, Primojel, Tablo, Vivasta P,…): có dạng bột màu trắng, không màu, không mùi, với 100% các hạt có kích thước < 106 mm với kích thước hạt trung bình từ 35-55 mm (Explotab). 8 - Natri croscarmellose (Ac-Di-Sol, Explocel, Solutab, Vivasol, Pharmacel XL,…): có dạng bột màu trắng, không mùi. Cỡ hạt thay đổi như với Ac-Di-Sol không có nhiều hơn 2% các hạt có kích thước 73,7 mm và các hạt 44,5 mm không được nhiều hơn 10%, với Pharmacel có hơn 90% các hạt phải có kích thước nhỏ hơn 45 mm và các hạt nhỏ hơn 100 mm phải nhiều hơn 98%... - Crospovidon (Kollidon CL, Polyplasdon XL, PVPP,…): có dạng bột màu trắng, không màu, không mùi và hút ẩm. Kích thước hạt nhỏ hơn 400 mm (đối với Polyplasdon XL), khoảng 50% các hạt có kích cỡ lớn hơn 50 mm và tối đa khoảng 3% các hạt lớn hơn 250 mm (đối với Kollidon CL)… - Tá dược độn dập thẳng: trong thực tế, tá dược hay được sử dụng kết hợp với các chế phẩm trên thị trường như: cellactose (Meggle): 75% lactose monohydrat, 25% cellulose dạng bột; Microcellac (Meggle): 75% lactose monohydrat, 25% cellulose vi tinh thể; Starlac (Meggle): 85% lactose monohydrat và 15% tinh bột bắp; Ludipress: 93,4% lactose monohydrat, 3,2% polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30) và 3,4% crospovidon (Kollidon CL); Pharmatose DCL 40: 95% b-lactose, 5% lactilol khan,…Ngoài ra, các tá dược sau cũng được sử dụng như: dicalciphosphat, tricalciphosphat, lactose SD (Pharmatose DCL 14, 21), cellulose vi tinh thể (Microcrystallin cellulose, Avicel pH), hydroxy propyl cellulose (HPC),… - Tá dược tạo mùi, vị: các mùi hay sử dụng là cam, dâu, bạc hà,…Hay dùng các chất tạo vị ngọt như saccharose, saccharin, aspartam, kali acesulfame, xylitol…hoặc chất tạo vị chua ngọt như acid citric, tartric… Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả TDSR - Kích thước tiểu phân TDSR: tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ trương nở. - Cấu trúc phân tử của TDSR: với SSG khả năng trương nở sẽ tỷ lệ nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxylmethyl, CCS có phân tử lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn SSG. 9 - Lực nén khi dập viên: lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã nhanh, khi lực nén cao thì hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào trong lòng viên kém, viên rã chậm. Vì vậy, lực gây vỡ viên viên cần ở mức độ vừa phải phù hợp với từng loại tá dược. Andries F. và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ CCS ảnh hưởng đến thời gian rã và khả năng GPDC trong viên chứa furosemide cho kết quả ở nồng độ CCS dưới 0,65% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và %GPDC tỷ lệ thuận với nồng độ CCS, tỷ lệ nghịch với lực dập, với nồng độ từ 2,5-10% viên bảo quản trong điều kiện vùng I, II không bị ảnh hưởng bởi ẩm, nhưng sau 3 tháng viên đã bị mềm ra khi bảo quản ở điều kiện vùng III, IV [14]. - Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do khả năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu tăng quá tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do TDSR được dùng với tỷ lệ lớn sẽ tạo màng gel bao bọc bề mặt dược chất kéo dài thời gian rã của viên [19]. Bolhuis G. K. và cộng sự đã so sánh viên có chứa prednisolone và methyl butazon với các TDSR là SSG, Primelose và cros PVP thì thấy SSG cho khả năng rã tốt nhất nhưng khi dùng SSG với tỷ lệ cao đã làm giảm khả năng GPDC [21]. - Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng trong hoặc dùng ngoài, hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất. Với viên prednisolone việc phối hợp TDSR không ảnh hưởng đến khả năng rã hòa tan. Đối với viên naproxen thì việc sử dụng Ac-Di-Sol toàn bộ rã trong cho kết quả rã tốt trong môi trường dạ dày, viên beta-aminobenzoic sử dụng TDSR ngoài cho kết quả tốt. Ngược lại với viên paracatamol phối hợp cả 2 cách cho kết quả độ hòa tan tốt [6]. Viên clopheniramin maleat 4mg rã nhanh khi sử dụng phối hợp cả hai loại TDSR là SSG 5% rã trong và 1% rã ngoài và CCS 5% rã trong và 1% rã ngoài cho kết quả viên rã nhanh rất tốt [7]. 10 1.2. THÔNG TIN VỀ DƯỢC CHẤT LORATADIN 1.2.1. Đặc điểm hóa học Công thức phân tử: C22H23ClN2O2 Khối lượng phân tử: 382,88 Tên khoa học: Ethyl 4-(8-cloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2- b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincarboxylat [23] [41]. Hình 1.1. Công thức loratadin 1.2.2. Tính chất lý hóa - Loratadin ở dạng bột màu trắng đến trắng ngà, kết tinh thừa cetonitril [32]. - Điểm chảy từ 132-137oC [41]. - Loratadin không tan trong nước [11], tan trong alcol (1:10) [32], rất tan trong aceton và chloroform [11]. - Hằng số pKa là 5,0 [32]. - Hệ số phân bố log P (octanol, nước) là 5,20 [32]. 1.2.3. Phương pháp kiểm nghiệm - Định tính: phương pháp quang phổ hồng ngoại [32], sắc ký lớp mỏng [32], quang phổ tử ngoại [32], sắc ký lỏng hiệu năng cao… - Định lượng: phương pháp như sắc ký khí [32], sắc ký khí - khối phổ [32], sắc ký lỏng hiệu năng cao với phát hiện khối phổ, sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector UV [32]… 11 1.2.4. Tác dụng dược lý Loratadin là thuốc kháng histamin tác động dài, đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên. Loratadin không qua hàng rào máu não nên không tác động lên thụ thể H1 của hệ thần kinh trung ương, do đó không gây buồn ngủ và có tác dụng phụ thấp trên hệ thần kinh trung ương. Loratadin có tác dụng tốt hơn Terfenadin và Astemizol trong điều trị viêm mũi dị ứng, ngứa, nổi mày đay [9], [11]. 1.2.5. Đặc điểm dược động học - Loratadin được hấp thu nhanh từ ống tiêu hóa sau khi uống, tác dụng kháng histamin của thuốc xuất hiện trong vòng 1-4 giờ, đạt tối đa sau 8-12 giờ và kéo dài hơn 24 giờ [11]. Loratadin bị chuyển hóa qua gan lần đầu, hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính là descarboethoxyloratadin (desloratadin) [4]. - Thức ăn làm gia tăng mức độ hấp thu của loratadin, tăng diện tích dưới đường cong (AUCs) của loratadin và desloratadin lần lượt khoảng 40% và 15%. Giống như thức ăn, dạng viên nén rã nhanh làm gia tăng AUCs của thuốc lên đến 26% [11]. - Tỉ lệ gắn kết với protein huyết tương của loratadin là 97-99% và của desloratadin là 73-77% [11]. Thời gian bán thải của loratadin là 8-15 giờ và của desloratadin là 17-28 giờ. Thuốc được bài tiết qua phân và nước tiểu [11]. Chú ý khi sử dụng: - Chỉ dùng loratadin trong thai kỳ khi cần thiết, với liều thấp và trong thời gian ngắn (chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm tra tốt về sử dụng loratadin trong thai kỳ) [4]. - Chỉ dùng loratadin với liều thấp và trong thời gian ngắn khi thật cần thiết trong thời gian cho con bú (loratadin và chất chuyển hóa decarboethoxyloratadin tiết vào sữa mẹ) [4]. 1.2.6. Tác dụng không mong muốn Khi sử dụng loratadin với liều lớn hơn 10mg hàng ngày, những tác dụng phụ sau đây có thể xảy ra: đau đầu, khô miệng (thường gặp), chóng mặt, khô mũi, hắt hơi (ít gặp), trầm cảm, tim đập nhanh, loạn nhịp nhanh trên thất, đánh trống ngực, buồn 12 nôn, chức năng gan bất thường, kinh nguyệt không đều, ngoại ban, nổi mày đay và choáng phản vệ (hiếm gặp) [9]. 1.2.7. Liều lượng và cách dùng  Người lớn, người cao tuổi và trẻ em từ 12 tuổi trở lên: (liều một ngày) - Dùng một viên nén 10mg loratadin hoặc 10ml (1 mg/ml) siro loratadin.  Trẻ em: 2 - 12 tuổi: (liều 1 ngày) - Trọng lượng cơ thể > 30kg: 10ml (1 mg/ml) siro loratadin. - Trọng lượng cơ thể < 30kg: 5ml (1 mg/ml) siro loratadin.  Người bị suy gan hoặc suy thận nặng (độ thanh thải Creatinin <30 ml/phút), dùng liều ban đầu là 1 viên nén 10mg loratadin hoặc 10ml (1 mg/ml) siro loratadin. Cứ 2 ngày 1 lần [4]. 1.2.8. Tương tác thuốc Khi dùng đồng thời loratadin với cimetidin, ketoconazol hoặc erythromycin dẫn đến tăng nồng độ loratadin trong huyết tương [4]. Một số dạng bào chế - Viên nén loratadin 10 mg. - Viên nén rã nhanh loratadin 10 mg. - Viên ngậm loratadin 10 mg. - Siro loratadin 1mg/ ml. - Chế phẩm kết hợp với pseudoephedrin sulfat dạng viên có tác dụng kéo dài: 5 mg loratadin với 120 mg pseudoephedrin sulfat và 10 mg loratadin với 240 mg pseudoephedrin sulfat. Một số biệt dược trên thị trường - Loratadin (viên nén uống) - Domesco. - Loradin 10 (viên nén uống) - OPV. - Claritin (viên nén uống) - Schering Plough. - Claritin Syrup (siro uống) - Schering Plough. - Claritin Reditabs (Rapidly disintegrating tablet, viên nén rã nhanh chứa loratadin 10mg) - Schering Plough. 13 - Loratadin Rapitabs (Orally dispersible tablet, viên nén phân tán nhanh chứa loratadin 10 mg) - Ampharco. - Bivaltax (viên nén ngậm) - BV Pharma. - Gloze- getz (siro 1mg/1ml). Dạng viên nén rã nhanh - Biệt dược: Claritin Reditabs (hãng Schering Plough). - Dạng viên nén rã nhanh loratadin chứa 10 mg loratadin như viên nén thường nhưng được điều vị và rã trong vài giây sau khi đặt trên lưỡi, có thể sử dụng có hoặc không có nước. - Viên nén rã nhanh loratadin làm gia tăng sinh khả dụng của thuốc so với viên nén thường. - Viên nén rã nhanh Claritin Reditabs bảo quản ở 2-25oC, sử dụng thuốc trong vòng 6 tháng sau khi mở túi nhôm đựng vỉ thuốc và sử dụng ngay sau khi bóc viên nén ra khỏi vỉ. 1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LORATADIN 1.3.1. Nghiên cứu trong nước GS. TS. Lê Quang Nghiệm (2009): nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh, viên nén rã nhanh loratadin 10 mg được điều chế theo phương pháp dập thẳng với quy trình điều chế ở quy mô 10.000 viên. Tá dược bao gồm: croscarmellose, crospovidon, lactose monohydrate, tinh bột bắp, Avicel pH 102, lactose DC, Aerosil, magnesi stearat, methanol. Độ hòa tan được đánh giá bằng phương pháp cánh khuấy trong môi trường acid hydrocloric 0,1N, tốc độ quay: 75 vòng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,50C. Định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với pha động: methanol-nước (85:15). Kết quả cho thấy, tá dược siêu rã A có ảnh hưởng tuyến tính và tỷ lệ thuận với thời gian làm ướt của viên. Tá dược siêu rã B ảnh hưởng làm cho viên có thời gian làm ướt cao và tá dược dập thẳng E có ảnh hưởng phức tạp. Do đó, để đạt được yêu cầu của viên nén rã nhanh, lượng tá dược siêu rã A sử dụng càng thấp càng tốt, tá dược siêu rã B và tá dược dập thẳng E thì phải dung hòa giữa thời gian rã và thời gian làm ướt [8].