Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài

  • Số trang: 67 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 24 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID 1,5mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDAPAMID 1,5mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên 2. DS. Lê Mạnh Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn công nghiệp dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI 05/2013 LỜI CẢM ƠN Tôi trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts. Nguyễn Thị Thanh Duyên và DS. Lê Mạnh Hùng, người đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tôi đặc biệt Ds. Nguyễn Văn Thắng luôn chỉ dẫn nhiệt tình tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu để hoàn thành đề tài. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế nhà trường. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên cạnh ủng hộ động viên tôi. Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Tình MỤC LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................................... 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN........................................................................................ 2 1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài .............................................................. 2 1.1.1. Khái niệm ................................................................................................ 2 1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài ............................................. 2 1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài dùng qua đường tiêu hóa ............. 3 1.1.4. Nguyên tắc bào chế hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng dược chất của hệ cốt ................................................................................................... 3 1.1.5. Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài ........................................... 5 1.1.6. Một số tá dược kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm ................ 6 1.2. Sơ lược về indapamid hemihydrat ................................................................. 9 1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa ....................................................... 9 1.2.2. Dược động học ...................................................................................... 10 1.2.4. Định lượng indapamid trong nguyên liệu và trong chế phẩm ................ 11 1.2.5. Các chế phẩm trên thị trường................................................................. 12 1.2.6. Các nghiên cứu về dạng thuốc chứa indapamid ..................................... 13 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 18 2.1. Nguyên vật liệu và các thiết bị .................................................................... 18 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất ............................................................................. 18 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ............................................................................... 18 2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................. 19 2.2.1. Thành phần cơ bản của công thức viên nén indapamid giải phóng kéo dài thực nghiệm. .............................................................................................. 19 2.2.2. Phương pháp bào chế viên nén .............................................................. 19 2.2.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén .......................... 20 Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 25 3.1. Kiểm tra lại một số chỉ tiêu trong các phương pháp đánh giá chất lượng viên indapamid giải phóng kéo dài .............................................................................. 25 3.1.1. Phương pháp định lượng dược chất trong viên bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV ...................................................................................................... 25 3.1.2. Phương pháp định lượng dược chất trong dịch hòa tan bằng phương pháp thêm chuẩn.............................................................................................. 26 3.1.3. Định lượng dược chất bằng phương pháp HPLC ................................... 27 3.2. Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Natrilix 1,5mg SR ............................. 30 3.3. Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm. ................................................................................................................ 31 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của carbopol 940, PVP tới GPDC ......................... 32 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của EC tới GPDC .................................................. 33 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của hình dạng và tỉ lệ cốt tới GPDC ...................... 35 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ cốt HPMC K4M và HPMC E4M tới giải phóng dược chất. ............................................................................................. 38 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến giải phóng dược chất............ 39 3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập đến giải phóng dược chất ................... 42 3.4. Dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ x 2 mẻ .................................................... 42 3.5. Bàn luận ....................................................................................................... 45 3.5.1. Về phương pháp kiểm tra chất lượng viên ............................................. 45 3.5.2. Về khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất .................. 45 3.5.4. Về dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ .................................................... 48 KẾT LUẬN ............................................................................................................ 49 1. Kết luận ........................................................................................................... 49 2. Đề xuất ............................................................................................................ 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACE : Angiotensin Converting Enzym CT : Công thức DC : Dược chất DCP : Dicalci phosphat EC : Ethyl cellulose GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon K30 v/p : vòng/phút USP : Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Nội dung: Trang Bảng 2.1 : Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu 18 Bảng 2.2 : Thiết bị nghiên cứu 18 Bảng 3.1 : Hiệu mật độ quang dung dịch indapamid trong môi trường 25 đệm phosphat Bảng 3.2 : Hiệu mật độ quang dung dịch indapamid trong môi trường 27 đệm phosphat Bảng 3.3 : Thời gian lưu và diện tích pic đáp ứng 28 Bảng 3.4 : Thời gian lưu và diện tích pic đáp ứng 28 Bảng 3.5 : Thời gian lưu, diện tích pic đáp ứng 29 Bảng 3.6: : Diện tích pic indapamid thu được trong 6 lần tiêm mẫu 29 Bảng 3.7 : % GPDC tại các thời điểm của viên đối chiếu (n = 3, 31 X (%), SD) Bảng 3.8 : Phương trình động học viên đối chiếu 31 Bảng 3.9 : Công thức viên nén indapamid với tỉ lệ Carbopol và PVP 32 thay đổi Bảng 3.10 : % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi thay đổi 32 tỉ lệ carbopol và PVP (n=3, X (%), SD) Bảng 3.11 Bảng 3.12 : Công thức viên indapamid khi thay đổi tỉ lệ với EC %GP indapamid viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ với 34 34 EC Bảng 3.13 : Công thức viên indapamid khi thay đổi hình dạng cốt và tỉ 36 lệ cốt Bảng 3.14 : %GP indapamid khi thay đổi hình dạng cốt và tỉ lệ cốt 36 Bảng 3.15 : Thành phần viên indapamid khi thay đổi tỉ lệ cốt HPMC 38 K4M và HPMC E4M Bảng 3.16 : %GPDC từ viên thực nghiệm khi thay tỉ lệ cốt HPMC 38 K4M và HPMC E4M Bảng 3.17 : Thành phần viên với tỉ lệ tá dược trơn thay đổi 40 Bảng 3.18 : %GP indapamid từ viên thực nghiệm khi thay tỉ lệ tá dược 40 trơn Bảng 3.19 : %GP indapamid từ viên thực nghiệm khi đổi lực dập viên 42 Bảng 3.20 : Một số chỉ tiêu chất lượng khi bào chế viên 42 Bảng 3.21 : %GP indapamid từ viên thực nghiệm khi dập với qui mô 43 500 viên/mẻ Bảng 3.22 : Phương trình động học viên đối chiếu 44 Bảng 3.23 : Tiêu chuẩn đề xuất cho viên nén 1,5 mg GPKD 44 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Nội dung: Trang Hình 1.1 : Mô hình hệ cốt ăn mòn 4 Hình 1.2 : Cấu trúc phân tử HPMC 6 Hình 1.3 : Công thức cấu tạo indapamid hemihydrat 9 Hình 3.1 : Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ 26 dung dịch indapamid và hiệu mật độ quang Hình 3.2 : Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ 27 dung dịch indapamid và hiệu mật độ quang Hình 3.3 : Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ 28 dung dịch indapamid và diện tích pic Hình 3.4 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực 33 nghiệm khi thay đổi tỉ lệ carbopol và PVP Hình 3.5 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực 35 nghiệm khi thay đổi tỉ lệ EC Hình 3.6 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực 36 nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng hình dạng cốt và tỉ lệ cốt Hình 3.7 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng indapamid từ viên thực 39 nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ cốt HPMC K4M và HPMC E4M Hình 3.8 : Đồ thị biểu diễn sự giải phóng indapamid từ viên thực nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng tá dược trơn 40 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp được định nghĩa là tình trạng tăng huyết áp tâm thu và/hoặc huyết áp tâm trương có hoặc không có nguyên nhân. Tăng huyết áp (THA) là yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng nhất liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mạn tính. Tại các nước công nghiệp phát triển, khoảng 1/6 dân số ở tuổi trưởng thành bị tăng huyết áp. Ở Việt Nam, tại các bệnh viện trong cả nước, THA chiếm tỉ lệ cao nhất về tử vong trong các bệnh tim mạch (0,60/100.000) và đứng thứ 9/11 các nguyên nhân khiến bệnh nhân phải vào bệnh viện điều trị. Trong toàn bộ các nguyên nhân gây tử vong, tử vong do THA cũng xếp hàng thứ 9 [5]. Indapamid là thuốc được sử dụng khá phổ biến để điều trị tăng huyết áp. Có nhiều chế phẩm chứa indapamid trên thị trường. Do là thuốc ngoại nhập và phải sử dụng thuốc hàng ngày nên giá thành là vấn đề lớn với bệnh nhân. Yêu cầu nghiên cứu về dạng bào chế viên nén giải phóng kéo dài là vấn đề cần thiết để phát triển nền công nghiệp dược nước nhà cũng như lợi ích người bệnh. Trên thế giới đã có rất nhiều công trình nghiên cứu được công bố về bào chế viên nén indapamid kéo dài nhưng ở Việt Nam còn ít những nghiên cứu về dạng thuốc này. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau: 1. Tiếp tục nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng của dược chất từ viên nén thực nghiệm sử dụng hệ cốt thân nước. 2. Xây dựng được công thức viên nén indapamid 1,5mg giải phóng kéo dài ở qui mô phòng thí nghiệm đạt tiêu chuẩn đề ra. 2 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần sử dụng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2]. 1.1.2. Ƣu nhƣợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài * So với dạng thuốc qui ước, thuốc tác dụng kéo dài có ưu điểm: - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần sử dụng thuốc cho người bệnh đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo phác đồ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. - Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn triệt để hơn. - Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều thuốc thường cao hơn dạng qui ước nhưng giá thành của cả liệu trình lại giảm, giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân [2]. * Nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì thuốc TDKD không thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể được. - Thuốc TDKD đòi hỏi kĩ thuật cao khi bào chế. Do đó nếu có sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu. 3 - Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc TDKD [2]. 1.1.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài dùng qua đƣờng tiêu hóa Về mặt bào chế, thuốc TDKD dùng để uống thường được bào chế dưới dạng viên nén hay nang cứng. Thuốc TDKD có thể gặp dưới các dạng bào chế trung gian sau: 1.1.3.1. Pellet giải phóng thuốc kéo dài Ứng dụng công nghệ pellet, có thể điều khiển được quá trình giải phóng dược chất từ dạng thuốc để tạo ra thuốc TDKD theo 1 trong hai hướng sau: - Bào chế pellet mà tự nó có khả năng giải phóng dược chất kéo dài bằng cách phối hợp các tá dược điều khiển giải phóng dược chất từ pellet khi chúng tiếp xúc với môi trường hòa tan. Từ đó bào chế ra các pellet kéo dài dựa trên cơ chế cốt ăn mòn hoặc cốt không ăn mòn tùy bản chất tá dược kéo dài dùng trong pellet. - Bao để tạo pellet kéo dài. Các thông số của màng bao (bề dày, diện tích, polyme tạo màng) kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. - Từ các pellet kéo dài đem dập viên hoạc đóng nang sẽ cho các chế phẩm thuốc TDKD. 1.1.3.2. Vi nang, vi cầu giải phóng thuốc kéo dài: - Để kiểm soát tác dụng giải phóng của dược chất, bao tác dụng kéo dài để tạo viên tác dụng kéo dài. Vi nang khi bao xong thường được đóng thành nang cứng hoặc dập thành viên nén TDKD. 1.1.3.3. Hệ tiểu phân nano giải phóng thuốc kéo dài: Hệ tiểu phân nano là những tiểu phân có kích thước siêu nhỏ, được tính bằng nanomet, bao gồm siêu vi nang và siêu vi cầu [1], [2]. 1.1.4. Nguyên tắc bào chế hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng dƣợc chất của hệ cốt Dựa vào cấu trúc, người ta chia viên TDKD thành các hệ sau: Hệ cốt, hệ màng bao, hệ thẩm thấu… Trong phạm vi khóa luận này tôi xin tập trung vào hệ cốt hòa tan ăn mòn. 4 1.1.4.1. Hệ cốt (Matrix) - Cốt trương nở hòa tan: Nguyên liệu tạo cốt là các polyme thân nước có phân tử lượng lớn trương nở hòa tan chậm trong nước như gôm, thạch, gelatin, PVP, PEG… - Cốt ăn mòn: Nguyên liệu tạo cốt là các loại sáp, dầu thực vật hydrogen hóa, các acid béo, các alcol béo cao … - Cốt trơ khuếch tán: Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược không tan trong đường tiêu hóa như dicalci hydrophosphat, ethyl cellulose…[1] 1.1.4.2. Nguyên tắc cấu tạo Dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất. Hình 1.1: Mô hình hệ cốt ăn mòn 1.1.4.3 Quá trình giải phóng dƣợc chất từ hệ cốt thân nƣớc Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau: - Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt. - Polyme trương nở tạo hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. - Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt. - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel qua môi trường bên ngoài Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel. Sự khuếch tán được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney : dC D = A(Cs-C) h dt 5 Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất h là bề dày khuếch tán A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ số môi trường hòa tan Cs là nồng độ bão hòa dược chất C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan [2], [7]. 1.1.4.4. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến sự giải phóng dƣợc chất: - Sự giải phóng dược chất của hệ cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme, tỷ lệ dược chất: tá dược, polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng dược chất. Ngoài ra, sự hút nước của cốt không phụ thuộc nhiều vào độ xốp của cốt mà phụ thuộc chủ yếu vào bản chất polyme, do đó lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [1]. - Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất cũng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất. 1.1.4.5. Phƣơng pháp bào chế viên nén TDKD Về kĩ thuật bào chế, viên TDKD cũng được chế theo phương pháp tạo hạt hay dập thẳng như với viên qui ước. Với cốt trương nở hòa tan, viên thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng hay tạo hạt ướt [1]. 1.1.5. Đánh giá chất lƣợng thuốc tác dụng kéo dài * Đánh giá tính an toàn và hiệu quả - Với thuốc tác dụng kéo dài chứa dược chất đã có các dạng qui ước được phép sản xuất lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD của thuốc tác dụng kéo dài so với dạng qui ước. - Với thuốc tác dụng kéo dài chứa dược chất đã có dạng TDKD được phép sản xuất lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD tương đối của thuốc nghiên cứu so với thuốc TDKD đã có [2]. * Đánh giá tính chất kéo dài -SKD in vitro. -SKD in vivo [2]. 6 1.1.6. Một số tá dƣợc kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm 1.1.6.1. Hydroxypropyl methyl cellulose * Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa Hình 1.2: Cấu trúc phân tử HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose là hỗn hợp alkyl hydroxyalkyl cellulose ether chứa nhóm methoxyl và các hydroxypropyl được bán tổng hợp từ cellulose. Loại nhóm thế và vị trí của các nhóm thế ảnh hưởng đến các tính chất hóa lý của polyme. Khối lượng phân tử của HPMC từ 10000-1500000. Trọng lượng phân tử khác nhau thì độ nhớt cũng khác nhau. HPMC là tá dược không ion hóa, tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng ngà. Dung dịch nước của HPMC ổn định trong một phạm vi pH rộng (3-11) và có khả năng kháng với enzym. Có nhiều loại HPMC: METHOCEL A (methylcellulose, USP), METHOCEL E (HPMC 2910,USP), METHOCEL F (HPMC 2906, USP), METHOCEL K (HPMC2208, USP) cellulose ether. Sự phân loại này dựa trên số lượng các nhóm thế. HPMC A có tỉ lệ nhóm thế hydroxypropyl rất thấp, chủ yếu là methoxyl nên còn được gọi là methylcellulose. HPMC K có tỉ lệ hydroxypropyl từ 7-12%, methoxyl từ 19-24% dung dịch 1% trong nước có pH 5,5-8,0. HPMC E có tỉ lệ hydroxypropyl từ 7-12%, methoxyl từ 28-30% dung dịch 1% trong nước có pH 5,5-8,0. HPMC loại K, E thường được sử dụng phổ biến nhất trong công thức thuốc giải phóng kéo dài [3], [21], [26]. 7 * Cơ chế kiểm soát giải phóng kéo dài của hệ cốt HPMC HPMC trương nở, hòa tan trong nước tạo hệ gel xung quanh tiểu phân dược chất. Lớp gel này đóng vai trò như hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hòa tan dược chất. Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt thuốc theo hai cơ chế cơ bản là khuếch tán (dược chất có độ tan tốt) và ăn mòn (dược chất có độ tan kém). Khi polyme tiếp xúc với nước sẽ xảy ra quá trình hydrat hóa tạo lớp gel xung quanh tiểu phân dược chất. Quá trình này xảy ra trên bề mặt lớp ngoài. Phần còn lại của viên vẫn khô. Nếu dược chất tan tốt, hàm lượng thuốc trong viên cao có thể dẫn tới hiện tượng giải phóng ban đầu cao bởi sự có mặt của thuốc ở trên bề mặt và ngoại vi của cốt viên thuốc. Hàng rào gel dày dần theo thời gian bởi sự thấm nước nhiều vào nhân, làm tăng độ dày lớp gel. Điều này dẫn đến làm chậm quá trình khuếch tán thuốc qua hàng rào gel. Đồng thời bên ngoài lớp quá trình hydrat bão hòa nên không thể duy trì tính nguyên vẹn của lớp gel dẫn đến làm thoát và ăn mòn dược chất từ bề mặt của viên. Nước tiếp tục thấm qua lớp gel cho đến khi cốt hoàn toàn bị ăn mòn. Thuốc được giải phóng bởi sự phối hợp giữa cơ chế khuếch tán và ăn mòn, trong đó khuếch tán chiếm ưu thế với những thuốc có dược chất tan tốt (không kể tới hàm lượng) [1], [7], [17], [26]. * Cơ sở lựa chọn loại HPMC: Hai loại polyme HPMC K (HPMC 2208,USP) và E (HPMC 2910, USP) được sử dụng phổ biến trong kiểm soát giải phóng. HPMC F (HPMC 2906, USP) ít được sử dụng hơn. HPMC A (Methyl cellulose) được thấy trong một vài trường hợp để tạo thành tỉ lệ các polyme kiểm soát giải phóng. Các polyme khác nhau có tỉ lệ gốc methoxyl và hydroxylpropyl khác nhau, do vậy tốc độ hydrat hóa của chúng khác nhau. Gốc hydroxylpropyl thân nước làm tăng tỉ lệ hydrat hóa của polyme. Gốc methoxyl kị nước làm giảm tốc độ hydrat. HPMC K có tỉ lệ gốc hydroxylpropyl so với methoxyl cao nhất, do vậy tạo thành hàng rào gel nhanh nhất. HPMC F có tốc độ hydrat hóa chậm nhất do có tỉ lệ gốc hydroxylpropyl so với methoxyl thấp nhất. 8 Trong nước, HPMC tạo thành lớp gel có vai trò làm chậm giải phóng dược chất. Nếu lượng polyme quá thấp, hàng rào gel có thể không hình thành được. Trong một số nghiên cứu, tăng tỉ lệ polyme trong công thức có thể làm giảm tỉ lệ giải phóng thuốc. Độ tan của dược chất là 1 yếu tố quan trọng để xác định cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt HPMC thân nước cũng như ảnh hưởng của việc lựa chọn độ nhớt, loại polyme và tá dược. Tùy thuộc vào khả năng tan của dược chất để quyết định lựa chọn loại HPMC, lượng HPMC, kết hợp các loại HPMC hoặc kết hợp HPMC với các tá dược khác nhằm đạt được dược động học mong muốn. * Phối hợp HPMC polyme: Ảnh hưởng của nồng độ và độ nhớt của polyme tới giải phóng thuốc có thể dự đoán trước bằng công thức Phillipof. Công thức này có thể sử dụng trong phối hợp HPMC có độ nhớt khác nhau để đạt được độ nhớt trung bình, kiểm soát giải phóng như mong muốn. Trong nghiên cứu về dạng thuốc GPKD của nifedipin, sự phối hợp giữa polyme có độ nhớt cao (HPMC K15M CR) làm tăng độ dày lớp gel với HPMC E15 LV độ nhớt thấp cho phép ăn mòn cốt, giúp điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất như yêu cầu USP. 1.1.6.2. Ethyl cellulose * Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa Ethyl cellulose (EC) là ether ethyl của cellulose, là một polyme dài gồm các monome  - anhydroglucose liên kết với nhau bởi các liên kết acetat. EC có màu trắng hoặc trắng xám, không vị, trơn chảy tốt, không tan trong glycerin, propylen glycol, nước. Ethyl cellulose chứa ít hơn 46,5% nhóm ethoxyl, tan tốt trong chloroform, methyl acetat, tetrahydrofuran và hỗn hợp hydrocacbon thơm với ethanol 95%, tan trong ethanol, methanol và toluen. EC 1 là nguyên liệu bền vững ít hút ẩm. Trọng lượng riêng 0,4g/cm3. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh 129-133oC. 9 * Ứng dụng trong bào chế thuốc EC được sử dụng như nguyên liệu tạo cốt trong viên nén kiểm soát giải phóng. EC có độ nhớt thấp, khả năng chịu nén tốt làm cho hệ có độ xốp thấp hơn, dược chất giải phóng từ hệ cốt chậm hơn [1], [8], [27]. 1.1.6.3. Dicalci phosphat * Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa Dicalci phosphat (DCP) có khối lượng phân tử 136,06. DCP ở dạng bột hoặc tinh thể màu trắng, không mùi, không vị, không độc, không gây kích ứng da, không bay hơi, phân hủy ở nhiệt độ 425oC. DCP thực tế không tan trong ethanol, ether và nước, tan trong các các acid loãng. DCP có tính kiềm nhẹ (pH 7,0-7,3), chịu nén và trơn chảy tốt. * Ứng dụng trong bào chế thuốc DCP thường được sử dụng với vai trò tá dược độn trong viên nén. Viên dập với DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm. DCP còn được dùng làm nguyên liệu tạo cốt trơ khuếch tán, thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng [4], [8], [27]. 1.2. Sơ lƣợc về indapamid hemihydrat 1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa * Công thức cấu tạo và đặc điểm: .1/2H2O Hình 1.2: Công thức cấu tạo indapamid hemihydrat - Tên khoa học: 4-chloro-N-(2-methylindolin-1-yl)-3-sulphamoylbenzamid - Công thức phân tử: C16H16ClN3O3S.1/2H2O - Khối lượng phân tử: 365,83. - Nhiệt độ nóng chảy: 160 – 162OC. * Tính chất lí hóa - Indapamid là một acid yếu có pKa = 8,8 ±0,2. - Indapamid là một hỗn hợp racemic 10 - Kết tinh dạng bột màu trắng, tan trong methanol, ethanol, acid acetic, ethylacetat, rất ít tan trong ether, chloroform, benzen, thực tế không tan trong nước (75mg/l), độ tan của indapamid không thay đổi ở khoảng dưới pH 8, phụ thuộc vào mức ion hóa của nhóm sulphonamid. Độ tan chỉ bắt đầu tăng khi pH trên 8. - Góc quay cực riêng -0,02 O đến + 0,02O. - Hấp thụ bước sóng cực đại là 242, 278, 286 nm trong dung môi methanol. - Dễ bị phân hủy bởi ánh sáng [7], [9], [11], [12], [18]. 1.2.2. Dƣợc động học Hấp thu: Indapamid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường dạ dày-ruột. Thức ăn hầu như không ảnh hưởng tới hấp thu thuốc. Sau khi uống, thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu trong khoảng 2 đến 2,5 giờ. Phân bố: Indapamid ưa lipid và phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể. Trong máu, indapamid liên kết nhiều với hồng cầu (80%) và gắn một cách thuận nghịch với carbonic anhydrase trong hồng cầu. Khoảng 71-79% thuốc gắn với protein huyết tương. Nửa đời thải trừ của indapamid khoảng 14 đến 24 giờ (trung bình 18 giờ). Chuyển hóa: Indapamid chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu thành các chất liên hợp glucuronic và sulfat. Thải trừ: Khoảng 60% thuốc bài tiết qua nước tiểu trong vòng 48 giờ, chỉ có 7 % thuốc bài tiết dưới dạng nguyên thể. * Tác dụng Indapamid là một sulfonamid lợi tiểu, có nhân indol, không thuộc nhóm thiazid. Thuốc có tác dụng lợi tiểu và chống tăng huyết áp. * Chỉ định - Tăng huyết áp vô căn - Điều trị phù và giữ muối do suy tim hoặc các nguyên nhân khác - Điều trị đơn đối với tăng huyết áp nhẹ và vừa. 11 * Liều lƣợng - Điều trị tăng huyết áp: liều dùng cho người lớn là 1 viên 2,5 mg indapamid mỗi ngày, uống vào buổi sáng. Gần đây khuyên dùng liều 1,5 mg hoặc 1,25 mg /ngày, 1 lần vào buổi sáng cho kết quả tốt và ít tác dụng phụ. - Điều trị phù: liều dùng cho người lớn là 2,5 mg indapamid. Với dạng thuốc giải phóng kéo dài 1,5mg, liều dùng là 1 viên/ngày, uống vào buổi sáng. Liều dùng đơn indapamid có thể phối hợp với thuốc điều trị tăng huyết áp khác như beta-blockers, methyldopa, clonidin, prazosin, và thuốc ức chế men chuyển [6], [17], [22], [23]. 1.2.4. Định lƣợng indapamid trong nguyên liệu và trong chế phẩm 1.2.4.1. Định lƣợng indapamid trong nguyên liệu USP 32: Hàm lượng đạt trong khoảng 98%- 101%. Định lượng bằng phương pháp HPLC: - Pha động: nước, acetonitril, methanol, acid acetic băng (650:175:175:1) - Dung dịch chuẩn nội: pha loãng p-chloroacetanilid trong methanol để đạt nồng độ 5mg/ml. - HPLC detector 254nm. Cột 4mm x 30 cm. Tốc độ dòng 2ml/phút [27]. 1.2.4.1 Định lƣợng indapamid trong chế phẩm * USP 32: Yêu cầu: hàm lượng Indapamid 90-110%. Định lượng theo phương pháp HPLC: - Pha động: dung dịch gồm có 1,08g 1-octanesulfonat natri trong 700 m l nước, thêm 10 mL acid acetic băng, 300 mL acetonitril. - Chuẩn nội: dung dịch 2-chloroacetophenon trong acetonitril nồng độ 0,25mg/mL - HPLC với detector UV 242 nm, cột 4.5 mm x 10cm, tốc độ dòng 1 ml/phút [27]. * Phƣơng pháp HPLC : Biswas Bishyajit Kumar và cộng sự: tiến hành định lượng indapamid trong các mẫu thử độ hòa tan bằng phương pháp HPLC. Máy HPLC: cột C18, 150mm x 4,6 mm, tốc độ dòng 1ml/phút, thời gian chạy mẫu là 7 phút, phát hiện ở bước sóng 254 nm. Pha động H2O: methanol (50:50), thêm 0,2 ml acid perchloric cho mỗi lít pha động [16].
- Xem thêm -