NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

  • Số trang: 55 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 98 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Lê Đình Quang ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Công Nghiệp Dược 2. Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: ThS. Lê Đình Quang ThS. Nguyễn Hạnh Thủy PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế, Bộ môn Hóa phân tích đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn. Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2014 Sinh viên Lê Thị Hằng MỤC LỤC Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình ảnh, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................... 2 1.1. Đại cương về amoxicilin ............................................................................ 2 1.1.1. Công thức hóa học .............................................................................. 2 1.1.2. Tính chất lý, hóa .................................................................................. 2 1.1.3. Dược động học .................................................................................... 3 1.1.4. Cơ chế tác dụng .................................................................................. 3 1.1.5. Phổ tác dụng ....................................................................................... 3 1.1.6. Chỉ định .............................................................................................. 3 1.1.7. Chống chỉ định .................................................................................... 4 1.1.8. Tác dụng không mong muốn ................................................................ 4 1.1.9. Liều dùng, cách dùng .......................................................................... 4 1.2. Acid clavulanic .......................................................................................... 4 1.2.1. Công thức hóa học .............................................................................. 4 1.2.2. Tính chất vật lý ................................................................................... 5 1.2.3. Dược động học ................................................................................... 5 1.2.4. Cơ chế tác dụng .................................................................................. 5 1.2.5. Chỉ định .............................................................................................. 6 1.2.6. Chống chỉ định .................................................................................... 6 1.2.7. Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường Việt Nam .......................................................................................................... 6 1.3. Viên nén nhiều lớp ..................................................................................... 7 1.3.1. Khái niệm, ưu và nhược điểm của viên nén nhiều lớp .......................... 7 1.3.2. Phương pháp bào chế .......................................................................... 8 1.3.3. Một số công trình nghiên cứu về viên nén nhiều lớp ............................ 8 1.4. Thuốc tác dụng kéo dài............................................................................. 10 1.4.1. Khái niệm ......................................................................................... 10 1.4.2. Phân loại ........................................................................................... 10 1.4.3. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài ....................................... 10 1.4.4. Một số dạng hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống .................... 11 1.4.5. Vai trò của thuốc tác dụng kéo dài đối với nhóm β – lactam ............. 13 1.5. Một số công trình nghiên cứu về viên nén chứa amoxicilin và acid clavulanic ........................................................................................................... 13 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................................................................................... 15 2.1. Nguyên liệu, thiết bị ................................................................................. 15 2.1.1. Nguyên liệu ....................................................................................... 15 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu ............................................................................ 15 2.2. Nội dung .................................................................................................. 16 2.3. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................... 16 2.4. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 16 2.4.1. Phương pháp bào chế ......................................................................... 16 2.4.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên .............................................. 17 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU............................ 21 3.1. Thẩm định phương pháp định lượng đồng thời amoxicilin và acid clavulanic trong hỗn hợp bằng HPLC................................................................. 21 3.1.1. Độ tuyến tính ..................................................................................... 21 3.1.2. Độ đúng ............................................................................................. 23 3.1.3. Độ lặp lại ........................................................................................... 24 3.2. Khảo sát sự giải phóng amoxicillin và acid clavulanic từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg/62,5mg ......................................................................... 24 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố lên sự giải phóng amoxicilin và acid clavulanic từ viên nén hai lớp ............................................................................. 27 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp giải phóng ngay .... 27 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược talc trong lớp giải phóng ngay ......... 31 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của dicalci phosphat trong lớp giải phóng ngay.. 34 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp giải phóng ngay: .. 37 3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp giải phóng ngay: 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .................................................................................. 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO Danh mục các kí hiệu, chữ viết tắt C : Nồng độ CT : Công thức DC : Dược chất DCP : Dicalci phosphat GP : Giải phóng GPKD : Giải phóng kéo dài GPN : Giải phóng ngay GSK : GlaxoSmithKline HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose MCC : Cellulose vi tinh thể MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu Na CMC : Natri carboxy methyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon SSG : Natri starch glycolat T : Thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương TB : Trung bình Danh mục các bảng Bảng Tên Trang 1 Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường Việt Nam Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế 7 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Nguyên liệu, tá dược dùng trong kiểm nghiệm Các dung dịch chuẩn và nồng độ Liên quan giữa diện tích pic và nồng độ amoxicilin Liên quan giữa diện tích pic và nồng độ acid clavulanic Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp định lượng Phần trăm GP amoxicilin và acid clavulanic từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5m CT lớp GPN và GPKD xây dựng ban đầu cho một viên Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH101 trong lớp GPN Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH101trong lớp GPN Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của talc Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của talc trong lớp GPN Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của talc trong lớp GPN Các CT viên nén hai lớp để khảo sát ảnh hưởng của dicalci phosphat (DCP) trong lớp GPN Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của DCP trong lớp GPN Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của DCP trong lớp GPN Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp GPN Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp GPN Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp GPN Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp GPN 15 15 21 21 22 23 24 25 27 27 28 29 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 40 41 Danh mục các hình ảnh, đồ thị. Hình Tên Trang 1 2 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GPN Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ amoxicilin Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic nồng độ acid clavulanic Đồ thị giải phóng acid clavulanic từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg Đồ thị giải phóng amoxicilin từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg Đồ thị GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp GPN Đồ thị GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH101 trong lớp GPN Đồ thị GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của talc trong lớp GPN Đồ thị GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của talc trong lớp GPN Đồ thị GP amoxicilin của các CT khảo sát ảnh hưởng của DCP trong lớp GPN Đồ thị GP acid clavulanic của các CT khảo sát ảnh hưởng của DCP trong lớp GPN Đồ thị GP amoxicilin của các CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp GPN Đồ thị GP acid clavulanic của các CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp GPN Đồ thị GP amoxicilin của các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp GPN Đồ thị GP acid clavulanic của các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp GPN 17 22 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 22 25 26 29 30 32 33 35 36 38 39 41 42 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu và đặc biệt nổi trội ở các nước đang phát triển như Việt Nam. Mà nguyên nhân phổ biến nhất là do sử dụng không hợp lý hoặc lạm dụng kháng sinh. Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm β - lactam. Hiện nay do sử dụng không hợp lý đã dẫn tới hiện tượng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn đặc biệt là nhóm vi khuẩn sinh  - lactamase. Vì vậy, để amoxicilin không bị  lactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn một cách hiệu quả đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin với các chất ức chế  - lactamase là acid clavulanic. Tại Việt Nam, nhiều công ty nghiên cứu bào chế sản phẩm thuốc phối hợp chứa hai thành phần amoxicilin và kali clavulanat. Các dạng bào chế chủ yếu là viên nén, thuốc bột pha hỗn dịch, thuốc tiêm với các tỷ lệ phối hợp khác nhau. Tuy nhiên, amoxicilin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian và có thời gian bán thải ngắn. Do đó đối với các dạng bào chế quy ước, để duy trì nồng độ thuốc trong máu thì đòi hỏi phải tăng số lần dùng thuốc trong ngày, điều này có thể làm cho bệnh nhân khó tuân thủ khi dùng thuốc, nồng độ thuốc trong huyết tương không đều và thường có hiện tượng đáy đỉnh dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Trong khi đó, các thuốc giải phóng kéo dài được cho là có thể khắc phục được những nhược điểm này. Với ý nghĩa đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về amoxicilin 1.1.1. Công thức hóa học [4]  Công thức cấu tạo (dạng amoxicilin trihydrat):  Công thức phân tử: C16H19N3O5S.3H2O.  Phân tử lượng: 419,40.  Tên khoa học: Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 – hyddroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabicyclo [3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic. 1.1.2. Tính chất lý, hóa  Lý tính [4], [14]:  Dạng bột tinh thể màu trắng hoặc gần như trắng, vị đắng.  Độ tan: Khó tan trong nước (1/370), alcol (1/2000); thực tế không tan trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng (do là một acid amin).  Nhiệt độ nóng chảy: 194oC.  Hóa tính [14]:  Tính chất của amino acid: tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng, phản ứng với thuốc thử Fehling.  Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37oC. 3 1.1.3. Dược động học [3], [6], [14]  Bền vững với acid dịch vị, hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, thức ăn không làm giảm hấp thu thuốc. Sinh khả dụng đường uống cao 70 - 90%.  Đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi uống 1 - 2 giờ.  Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 17 - 20%, phân bố nhanh vào các mô và dịch cơ thể, qua được nhau thai và sữa mẹ, ít đi qua hàng rào máu não vào dịch não tủy trừ khi màng não bị viêm.  10 - 25% thuốc chuyển hóa thành acid peniciloic.  Thuốc thải trừ chủ yếu qua thận. Thời gian bán thải khoảng 1 - 1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận. Trong suy thận nặng, thời gian bán thải của thuốc có thể kéo dài khoảng 7 - 20 giờ. 1.1.4. Cơ chế tác dụng [3], [6]  Acyl hóa các D - alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan không được thực hiện, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại.  Ngoài ra còn hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào vi khuẩn, làm vi khuẩn bị tiêu diệt. 1.1.5. Phổ tác dụng [3], [6]  Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng, có tác dụng trên cả vi khuẩn Gram âm và dương.  Với vi khuẩn Gram dương: liên cầu và tụ cầu không sinh β – lactamase. Bị bất hoạt bởi enzym này nên hầu như không có tác dụng với các vi khuẩn tiết ra penicilinase.  Với vi khuẩn Gram âm: Các chủng ưa khí và kị khí gram âm như: Escherichia coli, Enterrococci, Salmonella, Shigella….  Các chủng vi khuẩn đã kháng amoxicilin: Pseudomonas, Klebsiella, Seratia, Acinetobacter, Bacteroid và các Proteus indol…. 1.1.6. Chỉ định [3], [6]  Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên do vi khuẩn nhạy cảm: viêm xoang, viêm tai giữa.... 4  Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới do liên cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tiết penicilinase và H. influenzae.  Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.  Bệnh lậu.  Nhiễm khuẩn đường mật.  Nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E. coli nhạy cảm với amoxicilin. 1.1.7. Chống chỉ định [6]  Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào 1.1.8. Tác dụng không mong muốn [6]  Thường gặp: Ngoại ban (3 - 10%), thường xuất hiện chậm, sau 7 ngày điều trị.  Ít gặp: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy; các phản ứng quá mẫn như ban đỏ, ban dát sần và mày đay, đặc biệt là hội chứng Stevens - Johnson.  Hiếm gặp: Là các biểu hiện trên gan như tăng nhẹ SGOT, trên thần kinh trung ương như kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn, chóng mặt và trên máu như thiếu máu, giảm tiểu cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt. 1.1.9. Liều dùng, cách dùng [4]  Người lớn: Uống 250 – 500mg x 3 lần/ngày; tiêm tĩnh mạch: 1g/lần x 2 – 3 lần/ngày, tối đa 6g/ngày.  Trẻ em: uống 125 – 250 mg x 3 lần/ngày, tiêm bắp 50 – 100mg/kg thể trọng/ ngày, chia 3 – 4 lần. 1.2. Acid clavulanic 1.2.1. Công thức hóa học [5] Acid clavulanic do sự lên men của Streptomyces clavuligerus, có cấu trúc β – lactam gần giống với penicilin.  Cấu tạo hóa học (dạng muối kali): 5  Công thức phân tử: C8H8KNO5.  Phân tử lượng: 237,3.  Tên khoa học: kali (2R,3Z,5R) – 3 – (2 – hydroxyethyliden) – 7 – oxo – 4 – oxa – 1 – azabicyclo[3.2.0]heptan – 2 – carboxylat. 1.2.2. Tính chất vật lý [14]  Dạng bột tinh thể trắng hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm, kém bền với ẩm và nhiệt.  Độ tan: Dễ tan trong nước, ít tan trong rượu, rất ít tan trong aceton.  Dung dịch 1% trong nước có pH 5,5 – 8,0. 1.2.3. Dược động học [15]  Thuốc hấp thu dễ dàng qua đường uống. Sinh khả dụng đường uống đạt 75%, nồng độ thuốc trong huyết thanh đạt tối đa sau 1 – 2 giờ uống thuốc.  Thuốc phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ dàng qua nhau thai và thải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp. Khả năng liên kết với protein huyết tương từ 22 – 30% ở nồng độ 1 – 100µg/ml.  Thời gian bán thải của acid clavulanic là 1 giờ. Khoảng 30 – 40% acid clavulanic được thải qua nước tiểu dưới dạng hoạt động. 1.2.4. Cơ chế tác dụng  Acid clavulanic có khả năng ức chế β – lactamase do phần lớn các vi khuẩn Gram âm và Staphylococcus sinh ra. Đặc biệt nó có tác dụng ức chế mạnh các β – lactamase truyền qua plasmid gây kháng các penicillin vá các cephalosporin [6].  Thuốc có thể xuyên qua vách tế bào vi khuẩn và bất hoạt cả enzym bên trong và enzym gắn vào màng tế bào. Kiểu tác dụng của nó phụ thuộc vào loại enzym bị ức chế, nhưng thường là ức chế không đảo ngược [14]. 6 1.2.5. Chỉ định [6]  Acid clavulanic thường kết hợp với amoxicilin để điều trị các nhiễm khuẩn sau:  Nhiễm khuẩn nặng đường hô hấp trên.  Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới do các chủng H. influenzae và Branhamella catarrbalis sinh β – lactamase: viêm phế quản cấp và mạn, viêm phổi – phế quản.  Nhiễm khuẩn nặng đường tiết niệu – sinh dục do các chủng E.coli, Klebsiella và Enterobacter sản sinh: viêm bàng quang, viêm niệu đạo….  Nhiễm khuẩn da và mô mềm: mụn nhọt, áp xe, nhiễm khuẩn vết thương.  Nhiễm khuẩn khác: nhiễm khuẩn do nạo thai, nhiễm khuẩn máu sản khoa, nhiễm khuẩn xương khớp.... 1.2.6. Chống chỉ định [6]  Chú ý đến người bệnh có tiền sử vàng da hay rối loạn chức năng gan do dùng amoxicilin và clavulanat hay các penicilin vì acid clavulanic gây tăng nguy cơ ứ mật trong gan. 1.2.7. Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường Việt Nam 7 Bảng 1: Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường Việt Nam. Hàm lượng TT Tên biệt dược Nhà sản xuất (Amoxicilin/acid Clavulanic) 1 2 3 4 5 6 1.3. AmogenTine Công ty cổ phần dược 1200mg phẩm TW1, VN Klamentin Công ty cổ phần dược 875/125mg Hậu Giang Thuốc tiêm 875/125 mg Viên nén 875/125 mg Viên nén 500/125 mg Viên nén GlaxoSmithKline, UK 1000/200 mg Thuốc tiêm GlaxoSmithKline, UK 1000/62,5 mg Viên nén Công ty cổ phần xuất nhập khẩu Y tế 875/125 Domesco – VN Công ty Cổ Phần Hóa – Dược Phẩm 500/125 Augmentin Inj Augmentin SR 1000/62,5 mg chế 1000/200 mg Ofmantine Augbactam Dạng bào MECOPHAR – VN Viên nén nhiều lớp 1.3.1. Khái niệm, ưu và nhược điểm của viên nén nhiều lớp  Khái niệm [8]: viên nén nhiều lớp là dạng thuốc rắn có chứa dược chất (DC), được nén dưới dạng viên có nhiều lớp hoặc dạng “viên nén bên trong viên nén”, trong đó viên nén bên trong là nhân và phần bên ngoài là vỏ.  Ưu điểm [17]  Phân tách các thành phần tương kị. 8  Kết hợp được nhiều chương trình giải phóng (GP) khác nhau của cùng một DC hoặc của nhiều DC khác nhau, thường là một lớp giải phóng ngay (GPN) và một lớp giải phóng kéo dài (GPKD).  Giảm số viên thuốc phải uống cho bệnh nhân, từ đó tăng việc tuân thủ điều trị, nâng cao hiệu quả điều trị.  Tăng hiệu quả của các hoạt chất thông qua tác dụng hiệp đồng của chúng.  Nhược điểm [17]  Kiểm soát khối lượng của từng lớp riêng biệt không chính xác, phân phối tỉ lệ khối lượng giữa các lớp không đều làm giảm liều lượng.  Nhiễm chéo giữa các lớp, năng suất thấp hơn viên nén đơn lớp.  Thiếu lực liên kết bề mặt giữa các lớp, các lớp dễ tách nhau.  Độ cứng không đạt.  Viên kích thước lớn có thể ảnh hưởng đến khả năng nuốt.  Thiết bị dập viên phức tạp và đắt tiền. 1.3.2. Phương pháp bào chế [2]  Dập thẳng.  Tạo hạt khô.  Tạo hạt ướt. 1.3.3. Một số công trình nghiên cứu về viên nén nhiều lớp  Nguyễn Thị Nguyên [7] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin hai lớp GPKD và GPN, được so sánh với viên đối chiếu là Augmentin SR. Lớp GPKD được khảo sát sử dụng các loại polyme HPMC và tỷ lệ, ngoài ra tác giả còn khảo sát tỷ lệ tá dược độn và tá dược trơn. Kết quả cho thấy viên chứa 20% HPMC K100LV trong lớp GPKD cho viên GP hết sau 6h, gần với mô hình GP của viên đối chiếu. Lớp GPN được khảo sát ảnh hưởng của natri starch glycolat (SSG) ở tỉ lệ 0%, 1%, 2%, ảnh hưởng của Avicel PH 101 và magie stearat. Kết quả cho thấy tá dược siêu rã và magie stearat không ảnh hưởng nhiều đến sự giải phóng dược chất khi trong lớp GPN có chứa Avicel PH 101 cũng đóng vai trò như một tá dược rã tốt. Nghiên 9 cứu cũng chứng minh được lực dập không ảnh hưởng nhiều đến sự giải phóng dược chất.  Khallil và cộng sự [12] đã nghiên cứu và đánh giá viên nén hai lớp amoxicilin và esomeprazol GPKD để điều trị loét dạ dày tá tràng. Lớp thứ nhất có chứa 500 mg amoxicilin, được khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme, tỷ lệ polyme, sự kết hợp polyme và tỷ lệ giữa chúng, các loại tá dược độn, tá dược dính và phương pháp bào chế. Kết quả cho công thức chứa HPMC K100M và gôm xanthan tỷ lệ 4:1, bào chế theo phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược dính là polyvinyl pyrolidon (PVP) làm chậm sự giải phóng amoxicilin tới 12 giờ. Lớp thứ hai bào chế theo phương pháp dập thẳng có chứa esomeprazol hàm lượng 20 mg ở dạng pellet bao tan trong ruột, được khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme, sự kết hợp polyme và tỷ lệ polyme. Nghiên cứu cho thấy công thức chứa 20% Eudragit RS kết hợp với 7,5% ethyl cellulose cho đồ thị giải phóng gần với đồ thị giải phóng của viên đối chiếu esomeprazol GPKD tan ở ruột nhất.  Patil D.M. và cộng sự [18] đã nghiên cứu và đánh giá viên nổi hai lớp chứa amoxicilin trihydrat. Lớp GPN chứa amoxicilin hàm lượng 50 mg, được khảo sát tỷ lệ SSG. Kết quả cho thấy với hàm lượng cao của SSG làm thuốc GP nhiều hơn theo thời gian. Với tỷ lệ 8% SSG, 99% hoạt chất GP sau 1 giờ và được sử dụng để kết hợp với lớp GPKD để xây dựng viên nén hai lớp nổi. Lớp GPKD chứa 200mg amoxicilin, sử dụng tá dược sủi bọt là NaHCO3, được khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme là HPMC K4M và HPMC K15M và Na CMC. Kết quả cho thấy khi nồng độ của tá dược sủi bọt tăng thì thời gian tiền nổi, thời gian nổi giảm và ngược lại. Công thức tối ưu chứa 32% HPMC K4M kết hợp với 16% NaCMC cho thời gian nổi dài nhất và GP hoạt chất tốt nhất.  Arunprasad và cộng sự [9] đã nghiên cứu và đánh giá viên nén hai lớp để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính. Kháng sinh levofloxacin được lựa chọn trong lớp GP nhanh kết hợp với ambroxol hydroclorid lớp GPKD, cả hai lớp đều bào chế theo phương pháp tạo hạt ướt. Lớp GP nhanh được khảo sát sử dụng các loại và tỉ lệ tá dược độn (gồm tinh bột, lactose và dicalci phosphat) để viên đạt độ cứng, độ rã 10 và có thể GP thuốc trong vòng 1 giờ. Công thức tối ưu chứa 4% tinh bột cho viên có độ cứng đạt, thời gian rã nhỏ nhất, GP thuốc tốt nhất và được sử dụng để kết hợp với lớp GPKD. Lớp GPKD được khảo sát ảnh hưởng của loại polyme, tỷ lệ polyme. Kết quả cho thấy viên chứa 11% HPMC K4M và 12,5% HPMC K100M cho viên duy trì giải phóng trong vòng 12h và có đồ thị giải phóng gần với đồ thị đối chiếu nhất. 1.4. Thuốc tác dụng kéo dài 1.4.1. Khái niệm [1]  Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu lực điều trị của thuốc.  Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh. 1.4.2. Phân loại [1]  Theo các tài liệu chính thống, có thể chia thành các loại sau:  Thuốc giải phóng kéo dài.  Thuốc giải phóng có kiểm soát.  Thuốc giải phóng theo chương trình.  Thuốc giải phóng nhắc lại.  Thuốc giải phóng tại đích. 1.4.3. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài [1]  Ưu điểm:  Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy) nên giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. 11  Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, tránh phiền phức khi dùng thuốc giúp đảm bảo sự tuân thủ dùng thuốc từ đó góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.  Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu một cách đều đặn và triệt để.  Kinh tế hơn, tuy giá thành của một liều đắt hơn dạng quy ước nhưng do giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt nên giảm được giá thành của cả liệu trình điều trị.  Nhược điểm:  Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể.  Là những dạng bào chế đòi hỏi kĩ thuật cao.  Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng TDKD, đặc biệt với những dược chất mà liều tác dụng gần với liều độc thì không nên bào chế dưới dạng TDKD. 1.4.4. Một số dạng hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống Có nhiều dạng thuốc GPKD dùng đường uốngvới các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau [1]:  Hệ khuếch tán:  Hệ màng bao khuếch tán.  Hệ cốt trơ khuếch tán.  Hệ hòa tan:  Hệ màng bao hòa tan.  Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.  Hệ trao đổi ion.  Hệ thẩm thấu.  Một vài nét về hệ cốt thân nước:
- Xem thêm -