Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HUY NGHỊ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ   VIÊN NÉN FELODIPIN 5 mg   GIẢI PHÓNG KÉO DÀI  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ HUY NGHỊ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ   VIÊN NÉN FELODIPIN 5 mg   GIẢI PHÓNG KÉO DÀI  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: Ts. Nguyễn Thị Thanh Duyên Th.s. Hoàng Văn Đức Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Tôi trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts. Nguyễn Thị Thanh Duyên và Ths. Hoàng Văn Đức, người đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tôi đặc biệt Ds. Nguyễn Văn Thắng luôn chỉ dẫn nhiệt tình tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu để hoàn thành đề tài. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế nhà trường. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên cạnh ủng hộ động viên tôi. Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Lê Huy Nghị MỤC LỤC Các chữ viết tắt Danh mục các hình vẽ, đồ thị Danh mục các bảng ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................... 2 1.1. Đại cương thuốc giải phóng kéo dài ................................................................. 2 1.1.1. Khái niệm.......................................................................................................... 2 1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc kéo dài............................................................ 2 1.1.3. Cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng ...................................... 2 1.1.4. Tá dược kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm ....................................... 4 1.2. Felodipin.............................................................................................................. 5 1.2.1. Công thức hóa học: C18H19Cl2NO4 ................................................................... 5 1.2.2. Tính chất lý hóa ................................................................................................. 6 1.2.3. Dược động học .................................................................................................. 6 1.2.4. Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều lượng, bảo quản ................................ 6 1.2.5. Định tính, định lượng ........................................................................................ 7 1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường .......................................... 8 1.3. Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất ................................... 8 1.4. Hệ phân tán rắn .................................................................................................. 9 1.4.1. Khái niệm .......................................................................................................... 9 1.4.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn .................... 9 1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn ................................................................. 9 1.4.4. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn............................................................... 9 1.4.5. Các chất mang dùng trong hệ phân tán rắn .....................................................10 1.5. Một số nghiên cứu về felodipin giải phóng kéo dài .......................................11 CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................15 2.1. Nguyên liệu và thiết bị .....................................................................................15 2.1.1. Nguyên liệu hóa chất.......................................................................................15 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu .........................................................................................15 2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................16 2.2.1. Phương pháp sử dụng trong bào chế ...............................................................16 2.2.2. Phương pháp đánh giá chất lượng ...................................................................17 2.2.3. Phương pháp khác ...........................................................................................22 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ, BÀN LUẬN ..................................24 3.1. Khảo sát lại một số tiêu chí trong đánh giá chất lượng. ...............................24 3.1.1. Định lượng dược chất bằng phương pháp đo độ hấp thụ UV .........................24 3.1.2. Thẩm định lại một số tiêu chí trong phương pháp định lượng felodipin bằng HPLC.........................................................................................................................26 3.2. Đánh giá viên đối chiếu PlendilR .....................................................................28 3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc về công thức và kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến sự giải phóng felodipin từ viên nén ........................................................................29 3.3.1. Khảo sát độ hòa tan của hệ phân tán rắn .........................................................29 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M lên giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP = 1:9 .........................................................30 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP = 1:9 .........................................................31 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5................................33 3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M đến giải phóng dược chất khi kết hợp với 30% HPMC E4M trong viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5. .................................................................................................35 3.3.6. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn .....................................................37 3.3.7. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập .....................................................................38 3.3.8. Khảo sát ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế viên nén ........................................38 3.4. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm .......................................................................................40 3.4.1. Công thức bào chế ...........................................................................................40 3.4.2. Bào chế viên ....................................................................................................40 3.4.3. Đánh giá độ hòa tan của từng mẻ theo mục 2.2.2.7 cho kết quả ở bảng sau: .41 3.4.4. Đánh giá động học giải phóng viên thực nghiệm CT11 mẻ 3 .......................41 3.4.5. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên…………………………………… 41 3.5. Bàn luận ............................................................................................................41 3.5.1. Các yếu tố về công thức bào chế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ......................................................................42 3.5.2. Ảnh hưởng của yếu tố kỹ thuật ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ......................................................................43 3.5.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm .........................................................................................44 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................45 1. KẾT LUẬN ..........................................................................................................45 1.1. Về phương pháp định lượng FDP ......................................................................45 1.2. Về các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài .....................................................................................................45 1.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm ................................................................................................45 2. Đề xuất..................................................................................................................46 Tài liệu tham khảo Phụ lục CÁC CHỮ VIẾT TẮT CT : Công thức DC : Dược chất FDP : Felodipin GPDC : Giải phóng dược chất GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPTR : Hệ phân tán rắn Kl/kl : Khối lượng/khối lượng KLPT : Khốil lượng phân tử NLS : Natri lauryl sulfat PVP : Polyvinyl pyrolidon TDKD : Tác dụng kéo dài TDT : Tá dược trơn STT : Số thứ tự VĐC : Viên đối chiếu USP : Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1: Mô hình hệ cốt ăn mòn .................................................................................. 3  Hình 2: Cấu trúc phân tử HPMC................................................................................. 4  Hình 3: Cấu trúc hóa học của felodipin ................................................................... 5 Hình 4: Mô hình cánh khuấy giỏ tĩnh ....................................................................... 20 Hình 5: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng độ felodipin ..................................................................................... 24  Hình 6: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc độ hấp thụ UV vào nồng độ felodipin theo kỹ thuật thêm chuẩn ........................................... 25  Hình 7: Đồ thị biểu diễn đường tuyến tính sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ felodipin .............................................................................................. 27  Hình 8: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn ........................ 29  Hình 9: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC K4M. ............................................................................. 31  Hình 10: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M. .............................................................................. 32  Hình 11: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M. .............................................................................. 34  Hình 12: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M, K4M .................................................................... 36  Hình 13: Đồ thị biểu diễn % giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm khi thay đổi kỹ thuật bào chế viên ......................................................................... 39  DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Các chế phẩm trên thị trường chứa felodipin ................................................ 8  Bảng 2: Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất ................................... 8 Bảng 3: Nguyên liệu hóa chất ................................................................................... 15  Bảng 4: Thiết bị nghiên cứu ...................................................................................... 15 Bảng 5: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin chuẩn từ 10 - 50 μg/ml.......... 24  Bảng 6: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin chuẩn từ 0,5 – 12 µg/ml ........ 25  Bảng 7: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu ............... 26  Bảng 8: Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng tuyến tính .... 26  Bảng 9: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ chính xác ............. 27  Bảng 10: Diện tích pic và độ thu hồi của dung dịch felodipin 10 µg/ml .................. 28  Bảng 11: % Giải phóng dược chất của viên đối chiếu (n=3, )............................... 28  Bảng 12: Phương trình động học giải phóng viên đối chiếu..................................... 29  Bảng 13: % Giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn (n = 3, ) ............................. 29  Bảng 14: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC K4M .......................... 30  Bảng 15: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC K4M (n = 3, ) .................................................................... 30 Bảng 16: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC E4M .......................... 32  Bảng 17: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M (n=3, ) ....................................................................... 32  Bảng 18: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC E4M .......................... 33  Bảng 19: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer trong hệ phân tán rắn khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M (n=3, ). ....................... 34  Bảng 20: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC E4M, K4M ................ 35  Bảng 21: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer trong hệ phân tán rắn khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M, K4M (n=3, ) ............. 36  Bảng 22: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ tá dược trơn ........................... 37  Bảng 23: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm ........................................... 37  Bảng 24: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer trong hệ phân tán rắn khi thay đổi lực dập (n=3, ) ........................................ 38  Bảng 25: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer trong hệ phân tán rắn khi thay đổi kỹ thuật bào chế viên (n=3, ) .................. 39  Bảng 26: Các thông số kỹ thuật trong bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy mô 300 viên/mẻ ..................................................... 40  Bảng 27: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm ở ba mẻ bào chế quy mô phòng thí nghiệm ..................................................................................... 41  Bảng 28: Phương trình động học viên thực nghiệm CT11 mẻ 3 .............................. 41  1 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, tăng huyết áp ảnh hưởng đến sức khỏe của hơn 1 tỷ người trên toàn thế giới và là yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng nhất liên quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mạn tính. Năm 2005, trong số 17,5 triệu người tử vong do các bệnh tim mạch thì tăng huyết áp là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong của 7,1 triệu người. Do vậy điều trị tăng huyết áp là vấn đề cấp bách của cả cộng đồng. Tại Việt Nam, tần suất tăng huyết áp ở người lớn ngày càng gia tăng. Theo một điều tra gần đây nhất (2008) của Viện Tim mạch Việt Nam tiến hành ở người lớn (≥ 25 tuổi) tại 8 tỉnh và thành phố của nước ta thì thấy tỷ lệ tăng huyết áp đã tăng lên đến 25,1% . Với dân số hiện nay của Việt Nam là khoảng 88 triệu dân thì ước tính sẽ có khoảng 11 triệu người bị tăng huyết áp. Felodipin là dược chất được sử dụng khá phổ biến để điều trị tăng huyết áp với nhiều sản phẩm ví dụ như Plendil của AstraZeneca và Renedil của Sanofi-aventis. Hiệu quả điều trị rất tốt, nhưng do là thuốc ngoại nhập nên giá thành là vấn đề lớn với bệnh nhân. Tuy nhiên, ở Việt Nam các nghiên cứu về viên nén felodipin giải phóng kéo dài còn hạn chế. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài” với hai mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu các yếu tố thuộc về công thức bào chế và kỹ thuật ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ viên nén. 2. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm. 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]. 1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc kéo dài 1.1.2.1. Ưu điểm so với dạng thuốc quy ước - Duy trì được nồng độ điều trị của dược chất trong khoảng thời gian dài. - Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo pháp đồ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. - Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu, dẫn đến giảm tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn của thuốc. - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. - Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân. 1.1.2.2. Nhược điểm - Thuốc TDKD thải trừ chậm khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc. - Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó nếu sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi về mặt sinh học trong cơ thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng [1]. 1.1.3. Cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng như: hệ cốt (cốt thân nước, cốt sơ nước ăn mòn, cốt trơ khuếch tán), hệ màng bao, hệ hỗn hợp… Trong phạm vi khóa luận này tôi xin tập trung vào hệ cốt hòa tan ăn mòn [1]. 3 1.1.3.1. Nguyên tắc cấu tạo Dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [1]. Polyme Dược chất phân tán trong cốt Thời điểm ban đầu Thời điểm t Hình 1: Mô hình hệ cốt ăn mòn 1.1.3.2. Nguyên liệu tạo cốt Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là những tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước như: HPMC, alginat, gôm xanthan, gôm adragant…[1]. 1.1.3.3. Cơ chế giải phóng dược chất Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng theo cơ chế ăn mòn khuếch tán qua các bước sau: - Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất trên bề mặt cốt. - Polyme trương nở tạo lớp gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. - Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt. - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra ngoài môi trường. - Đồng thời khi lớp gel trương nở hoàn toàn thì bị ăn mòn và lớp mới lại hình thành, dược chất kéo theo ra ngoài môi trường [1]. 1.1.3.4. Phương pháp bào chế Thông thường sử dụng phương pháp xát hạt ướt hoặc dập thẳng để bào chế viên nén giải phóng kéo dài [1]. 1.1.3.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất - Sự giải phóng dược chất trong hệ cốt chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme, tỷ lệ dược chất/tá dược, polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng dược chất. Ngoài ra, sự hút nước của cốt không phụ thuộc nhiều vào độ xốp của cốt 4 mà phụ thuộc chủ yếu vào bản chất polyme, do đó lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất. - Độ tan của dược chất, kích thước tiểu phân dược chất cũng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất [1]. 1.1.4. Tá dược kéo dài giải phóng dùng trong thực nghiệm Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) Hình 2: Cấu trúc phân tử HPMC HPMC là hỗn hợp alkyl-hydroxyalkyl cellulose ete có chứa các nhóm thế methoxyl và hydroxypropyl, có khối lượng phân tử khoảng 10000 – 1500000. Loại HPMC và sự phân bố các nhóm thế trong phân tử HPMC ảnh hưởng đến đặc tính hóa lý của HPMC. Sự đa dạng về phân tử khối và độ nhớt của các dòng HPMC làm cho việc sử dụng trong công thức bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài rất linh hoạt. HPMC chia ra 4 loại: K, E, F, A dựa theo sự khác nhau giữa tỷ lệ 2 nhóm thế methoxyl/ hydroxypropyl và độ nhớt của HPMC. Độ nhớt của của một số dòng HPMC: K4M (3000 - 5600 mPas), K15M (11250 - 21000 mPas), E4M (3000 5600 mPas). HPMC không mùi, không vị, dạng sợi màu trắng hoặc trắng ngà, hơi hút ẩm ở dạng bột khô. HPMC chuyển dạng sol-gel khi làm nóng hoặc lạnh trong khoảng 50 - 900C tùy thuộc vào loại HPMC và nồng độ HPMC. Dưới nhiệt chuyển dạng solgel: độ nhớt giảm khi nhiệt độ tăng, trên nhiệt chuyển dạng sol-gel: độ nhớt tăng khi nhiệt độ tăng. HPMC là polyme không ion hóa nên không tạo phức muối kim loại và các ion hữu cơ, ổn định trong khoảng pH rộng từ 3 - 11. 5 HPMC được sử dụng làm: tác nhân bao, tác nhân kiểm soát giải phóng, tác nhân phân tán, tác nhân tăng độ tan, tác nhân nhũ hóa, tác nhân ổn định nhũ tương, tác nhân tăng độ nhớt… HPMC dòng K và E được sử dụng cho công thức bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài, độ nhớt từ 50 – 100 000 mPas tại 200C, bao gồm: E50LV, K100LVCR, K4MCR, K15MCR, K100MCR, E4MCR và E10MCR . Tốc độ hydrat hóa và tạo lớp gel phụ thuộc vào tỷ lệ hai nhóm methoxyl/hydroxypropyl. Dòng K thường hydrat hóa nhanh và tạo lớp gel nhanh do có tỷ lệ methoxyl/hydroxypropyl thấp nhất. Mặc dù việc tạo một công thức bào chế với HPMC rất đơn giản nhưng cũng có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính giải phóng dược chất như: loại polyme, tỷ lệ polyme/dược chất, loại tá dược độn sử dụng, kích thước hạt của polyme và dược chất, độ xốp và hình dạng của hệ. Tính tan của dược chất là yếu tố quan trọng quyết định cơ chế giải phóng dược chất từ hệ cốt: cơ chế khuếch tán, khuếch tán ăn mòn hay ăn mòn: cơ chế khuếch tán (dược chất tan tốt), cơ chế ăn mòn (dược chất có độ tan kém). Tùy thuộc vào độ tan của dược chất mà quyết định lựa chọn loại HPMC, kết hợp các loại HPMC hoặc kết hợp HPMC với các polyme khác tạo độ nhớt thích hợp nhằm đạt được động học giải phóng mong muốn [27], [28], [31]. 1.2. Felodipin 1.2.1. Công thức hóa học: C18H19Cl2NO4 Hình 3: Cấu trúc hóa học của felodipin    - Tên hóa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclophenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5pyridin dicarboxylat. - Tên chung quốc tế: Felodipin (FDP). - Khối lượng phân tử: 384,26 [5], [14]. 6 1.2.2. Tính chất lý hóa - Tinh thể màu trắng hoặc vàng nhạt. - Thực tế không tan trong nước (19,7 mg/L), tan hoàn toàn trong ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan. - Nhiệt độ nóng chảy: 1450C [14], [25]. 1.2.3. Dược động học - Hấp thu: Hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Tốc độ hấp thu tăng nhanh khi uống thuốc cùng với bữa ăn, đặc biệt khi ăn thức ăn giàu hydratcarbon và chất béo, đã có theo dõi cho thấy dược động học của thuốc không thay đổi khi uống cùng với ăn nhẹ. - Phân bố: Felodipin trong máu liên kết 99% với protein huyết tương. - Chuyển hóa: Felodipin chuyển hóa bước đầu ở gan, sinh khả dụng khoảng 15℅, t1/2 = 11- 25h, ngày dùng một lần và không có tích lũy khi dùng lâu dài. - Thải trừ: Thuốc bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (70%) ở dạng chuyển hóa không hoạt tính, còn lại chuyển hóa và đào thải qua phân, felodipin cũng bài xuất vào sữa mẹ [5]. 1.2.4. Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều lượng, bảo quản 1.2.4.1. Dược lý và cơ chế tác dụng FDP là một chất chẹn kênh canxi chậm có tính chất chọn lọc thuộc nhóm dihydropyridin. Ở nồng độ thấp nó có tác dụng ức chế canxi đi vào trong tế bào cơ trơn làm giảm trương lực động mạch nên có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp. FDP có tác dụng chống đau thắt ngực nhờ cải thiện sự cân bằng trong cung và cầu O2 của cơ tim, lưu lượng động mạch vành và cung cấp O2 cho cơ tim nhờ mạch vành giãn ra [5]. 1.2.4.2. Chỉ định - Bệnh tăng huyết áp. - Điều trị và phòng cơn đau thắt ngực ổn định. 7 - Không dùng cho trẻ em vì hiệu quả và khả năng dung nạp ở trẻ em chưa được xác định [5]. 1.2.4.3. Chống chỉ định - Nhồi máu cơ tim cấp. - Suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được. - Đau thắt ngực không ổn định [5]. 1.2.4.4. Liều dùng và cách dùng Uống với nước sau bữa ăn nhẹ, không nhai vỡ viên hoặc chia nhỏ khi uống. - Tăng huyết áp: Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày/lần vào buổi sáng. - Dự phòng cơn đau thắt ngực ổn định: Liều 10 mg/ngày/lần. - Liều cần được điều chỉnh ở bệnh nhân cao tuổi và suy gan nặng [5]. 1.2.4.5. Độ ổn định, bảo quản Viên nén bảo quản trong lọ kín, nhiệt độ dưới 300C [5]. 1.2.5. Định tính, định lượng 1.2.5.1. Định tính Hòa tan 50 mg FDP trong methanol, bổ sung cho vừa đủ 100 ml với methanol. Hút 3,0 ml dung dịch trên pha loãng thành 100 ml với methanol. + Cực đại hấp thụ ở 238 nm và 361 nm. + Tỷ lệ A361/A238 = 0,34 - 0,36 [14]. 1.2.5.2. Định lượng 1.2.5.2.1. Định lượng nguyên liệu * Theo dược điển Mỹ (USP 34, NF29 pp. 2113) Định lượng nguyên liệu bằng HPLC pha đảo, cột C18, pha động là acetonitril:methanol:đệm phosphat pH 3 = 2:1:2; tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 μl, bước sóng phát hiện: 234 nm. Yêu cầu: nguyên liệu đạt 99 - 101% [32]. 1.2.5.2.1. Định lượng felodipin trong chế phẩm * Phương pháp HPLC: 8 - Theo dược điển Mỹ: Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng HPLC pha đảo, cột C18, pha động là acetonitril:methanol:đệm phosphat pH 3 = 2:1:2; tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 μl, bước sóng phát hiện: 234 nm. Yêu cầu: hàm lượng đạt 90 - 110% [32]. - Theo Kumar P.S và các cộng sự (2012): Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng HPLC pha đảo, cột C18, pha động là acetonitril:nước = 8:2; tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 μl, bước sóng phát hiện là: 234 nm. Yêu cầu: Hàm lượng đạt 90 - 110% [23]. * Phương pháp đo độ hấp thụ UV: Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng đo độ hấp thụ UV tại bước sóng 363,8 nm, với mẫu trắng là đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% natrilaurylsulfat. Yêu cầu: Hàm lượng đạt 90 -110% [20], [4], [12]. 1.2.6. Một số chế phẩm chứa felodipin có trên thị trường Bảng 1: Các chế phẩm trên thị trường chứa felodipin Hàm lượng, đóng gói Dạng thuốc Nhà sản xuất 2,5; 5; 10 mg Viên nén bao phim STADA-VN J.V Hộp 10vỉ/10viên phóng thích chậm 2,5 mg; 5 mg Plendil Viên nén ASTRAZENECA Hộp 3vỉ/10viên 5mg/50mg: chai 30 viên Plendil plus FDP5mg/metoprolol Viên nén ASTRAZENECA succinat 47,5mg 1.3. Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất  Bảng 2: Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất Biện pháp vật lý Biện pháp hóa học Biện pháp khác - Làm giảm kích thước - Thay đổi pH môi - Sử dụng đồng kết tủa. tiểu phân. trường. - Phương pháp đồng dung - Thay đổi trạng thái kết - Sử dụng dạng muối môi. tinh. dễ tan. - Sử dụng tác nhân làm tăng - Hệ phân tán rắn. độ hòa tan - Tạo phức chất. - Sử dụng chất diện hoạt. Biệt dược Felodipin STADA 9 1.4. Hệ phân tán rắn 1.4.1. Khái niệm Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong chất mang hoặc khung trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp [6], [7]. 1.4.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn - Thay đổi trạng thái kết tinh dược chất: từ kết tinh sang dạng vô định hình. - Giảm kích thước tiểu phân dược chất. - Tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do sự có mặt của chất mang thân nước, đặc biệt là khi hệ phân tán rắn có mặt của chất diện hoạt. - Làm giảm năng lượng của sự hòa tan. - Tạo phức dễ tan [15], [16], [31], [34]. 1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 1.4.3.1. Ưu điểm - Giúp cải thiện độ tan, tốc độ hòa tan và sinh khả dụng của thuốc. - Che dấu mùi vị của dược chất. - Có thể bào chế viên nén giải phóng nhanh. 1.4.3.2. Nhược điểm - Tốn thời gian, đòi hỏi cao về máy móc thiết bị trong sản xuất hoặc lưu trữ. - Khó lặp lại các đặc tính lý hóa của hệ phân tán rắn. - Khó khăn trong việc tăng quy mô sản xuất trong công nghiệp. - Độ ổn định của dược chất và chất mang [15], [16], [31], [34]. 1.4.4. Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.4.4.1. Phương pháp đun chảy Đun chảy chất mang rồi phối hợp dược chất, đồng thời khuấy trộn tới khi thu được dung dịch trong suốt, làm lạnh ngay bằng nước đá, khuấy trộn đến khi dung dịch đông rắn lại, nghiền và rây sản phẩm thu được hệ phân tán rắn. 10 1.4.4.2. Phương pháp đùn nóng chảy Dược chất được phân tán vào chất mang nhờ một máy đùn. Độ ổn định, độ hòa tan của dược chất từ hệ phân tán rắn theo phương pháp này tương tự vơi phương đun chảy, nhưng ưu điểm hơn là làm cho dược chất dễ dàng phân tán vào chất mang hơn. 1.4.4.3. Phương pháp dung môi Hòa tan dược chất và chất mang vào một lượng tối thiểu dung môi, rồi loại dung môi bằng cách: bốc hơi trong nồi cách thủy, trong tủ sấy hoặc ở nhiệt độ phòng, phun sấy, sấy áp suất giảm, đông khô. Dung môi thường dùng là: nước, ethanol, methanol, dicloromethan, 2-methyl-2-propanol… 1.4.4.4. Phương pháp sục khí tới hạn Phương pháp này thường được áp dụng với các dược chất không bền với nhiệt. Dược chất và chất mang được hòa tan trong dung môi, sau đó sục CO2 siêu tới hạn. Loại khí CO2 sẽ thu được một đồng kết tủa. Nghiền, rây ta thu được hệ phân tán rắn [31]. 1.4.5. Các chất mang dùng trong hệ phân tán rắn 1.4.5.1. Polyvinyl pyrolidon Polyvinyl pyrolidon (PVP) là một polyme có nhiều loại khác nhau như PVP K15, PVP K30, PVP K60, PVP K90. PVP có điểm chảy ở 2750C, dễ tan trong nước và nhiều dung môi hữu cơ. Nó có khả năng làm tăng độ tan của nhiều dược chất ít tan nhưng có nhược điểm là hút ẩm mạnh. - Ảnh hưởng của chiều dài phân tử PVP: khi tăng chiều dài phân tử PVP thì khả năng tan trong nước của chúng giảm và độ nhớt tăng cao. - Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất/PVP: khả năng hòa tan và giải phóng dược chất có xu hướng tăng theo tỷ lệ PVP trong hệ [28]. 1.4.5.2. Poloxamer - Đặc điểm lý hóa: + Poloxamer màu trắng, dạng hạt chảy tự do, không mùi không vị.