Tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  DEN PHEARUN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  DEN PHEARUN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ Người hướng dẫn: DS. Nguyễn Thị Việt Hương Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược Trường Đại Học Dược Hà Nội HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới cô giáo: DS. Nguyễn Thị Việt Hương Là người trực tiếp hướng dẫn tận tình chỉ dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm khóa luận tốt nghiệp. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới thầy giáo: PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến và các thầy cô, anh chị trong bộ môn Công Nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia, đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong thời gian làm khóa luận tốt nghiệp. Nhân dịp này, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ và các bạn sinh viên Trường Đại Học Dược Hà Nội lời cảm ơn vì sự dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi 5 năm học tại trường. Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị em, người thân, bạn bè của tôi, Chính phủ Campuchia, đại sứ quán Campuchia tại Việt Nam và những người luôn quan tâm, chia sẻ và giúp đỡ tôi tận tình. Hà Nội, ngày14 tháng 5 năm 2014. Sinh viên DEN PHEARUN i MỤC LỤC Trang Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................. 01 Chương 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 02 1.1. Đại cương về aspirin ............................................................................ 02 1.1.1. Công thức cấu tạo ........................................................................ 02 1.1.2. Tính chất ...................................................................................... 02 1.1.3. Dạng dùng và hàm lượng ............................................................. 02 1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng .......................................................... 03 1.1.5. Dược động học ............................................................................. 03 1.1.6. Chỉ định........................................................................................ 03 1.1.7. Chống chỉ định ............................................................................. 04 1.1.8. Tác dụng không mong muốn (ADR) .............................................. 05 1.1.9. Liều lượng và cách dùng .............................................................. 05 1.1.10. Tương tác thuốc.......................................................................... 06 1.1.11. Ðộ ổn định và bảo quản.............................................................. 06 1.1.12. Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam ...................................................................................................... 06 1.2. Viên nén ............................................................................................... 07 1.2.1. Khái niệm ..................................................................................... 07 1.2.2. Ưu điểm, nhược điểm ................................................................... 07 1.2.3. Viên nén dùng cho quá trình bao màng mỏng ............................... 07 1.2.4. Phương pháp dập thẳng ............................................................... 08 1.3. Viên nén bao tan trong ruột ................................................................ 09 1.3.1. Mục đích chế tạo .......................................................................... 09 1.3.2. Đặc điểm ...................................................................................... 09 ii 1.3.3. Bao màng mỏng tan ở ruột ........................................................... 10 1.3.4. Thành phần màng bao .................................................................. 10 1.3.5. Phương pháp đánh giá chất lượng màng bao ............................... 12 1.4. Một số nghiên cứu về aspirin trong nước và ngoài nước ................... 13 Chương 2. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................................ 16 2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị ......................................................... 16 2.1.1. Nguyên vật liệu ............................................................................. 16 2.1.2. Trang thiết bị................................................................................ 16 2.2. Nội dung nghiên cứu ............................................................................ 17 2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 17 2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của aspirin trong các môi trường khác nhau ........................................................................................ 17 2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột .................. 18 2.3.3. Phương pháp xác định độ trơn chảy của bột................................. 20 2.3.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên .......... 20 2.3.5. Phương pháp theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế .............. 25 Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...................... 26 3.1. Kết quả xây dựng đường chuẩn aspirin trong các môi trường khác nhau .................................................................................................... 26 3.2. Khảo sát sơ bộ công thức viên ............................................................. 27 3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức viên đến khả năng giải phóng dược chất ................................................... 28 3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã đến khả năng giải phóng dược chất .................................................................................... 28 3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng giải phóng dược chất .................................................................................... 31 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng tá dược ổn định đến độ ổn định của dược chất.................................................................................................... 32 iii 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến độ trơn chảy của bột thuốc.............................................................................................. 34 3.6. Lựa chọn công thức cuối cùng............................................................. 35 3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của màng bao tan ở ruột đến khả năng bảo vệ và khả năng giải phóng dược chất ........................................ 36 3.8. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên sau khi bào chế .............. 38 3.8.1. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên nhân........................... 38 3.8.2. Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên đã bao ........................ 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................... 42 Kết luận ................................................................................................. 42 Kiến nghị ............................................................................................... 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO iv Danh mục kí hiệu, các chữ viết tắt ADR : Tác dụng không mong muốn ATC : Hệ thống phân loại thuốc (Anatomical Therapeutic Chemical) BP : Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) C : Chỉ số Carr index (chỉ số nén) CAP : Cellulose acetat phthalat CT : Công thức D : Đường kính dbk : Tỉ trọng biểu kiến dt : Tỉ trọng thường ĐK : Đường kính ĐKT : Điều kiện thường ĐKLHCT : Điều kiện lão hóa cấp tốc EA : Ethyl acrylat GP : Giải phóng HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) HPMCP : Hydroxypropyl methylcellulose phthalat HPMCAS : Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat LSD : Lactose phun sấy MA : acid methacrylic MMA : Methyl methacrylat NaLS : Natri lauryl sulfat NBS : Cục Tiêu chuẩn Quốc gia (National Bureau of Standards) PE : Polyetylen SKD : Sinh khả dụng T : Tấn TB ngô : Tinh bột ngô TCCS : Tiểu chuẩn cơ sở v TEC : Triethyl citrat TiO2 : Titan dioxyd USP : Dược điển Hoa Kỳ (The United States Pharmacopeia) λ : Bước sóng vi Danh mục các bảng STT bảng Bảng 1.1. Tên bảng Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ khác nhau Bảng 1.2. Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt Nguyên vật liệu sử dụng Bảng 1.3. Bảng 2.1. Bảng 3.1. Bảng 3.2. Bảng 3.3. Bảng 3.4. Bảng 3.5. Bảng 3.6. Bảng 3.7. Bảng 3.8. Bảng 3.9. Bảng 3.10. Bảng 3.11. Bảng 3.12. Bảng 3.13. Bảng 3.14. Mật độ quang của aspirin ở các nồng độ khác nhau đo tại bước sóng 265 nm trong môi trường pH 1,2 và pH 6,8 Công thức khảo sát sơ bộ viên nén aspirin 100 mg - CT1 Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược rã là TB ngô Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược rã khác nhau Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược rã là Na croscarmellose Kết quả thử hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS Kết quả xác định tạp acid salicylic tự do của các mẫu viên sử dụng và không sử dụng tá dược ổn định ở điều kiện thường và lão hóa Kết quả đo độ trơn chảy các công thức sử dụng tá dược trơn là bột talc Kết quả thử độ hòa tan của mẫu viên cuối cùng Kết quả thử độ hòa tan các mẫu viên đã bao màng bao tan ở ruột Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở điều kiện thường Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo quản ở điiều kiện thường Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo quản ở điiều kiện lão hóa cấp tốc Trang 02 06 08 16 26 27 28 29 30 32 33 34 35 36 38 39 40 41 vii Danh mục các hình vẽ, đồ thị STT hình Hình 1.1. Hình 2.1. Hình 3.1. Hình 3.2. Hình 3.3. Hình 3.4. Tên hình Trang Sơ đồ các giai đoạn sản xuất thuốc viên bằng kỹ thuật dập 09 thẳng Sơ đồ bao chế viên nén aspirin bao tan ở ruột 19 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng mật độ quang và nồng độ aspirin trong môi trường đệm pH 1,2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ aspirin trong môi trường đệm pH 6,8 Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng tá dược rã là tinh bột ngô Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng các tá dược rã khác nhau Hình 3.8. Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng tá dược rã là Na croscarmellose Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS Đồ thị xác định tạp acid salicylic tự do của các mẫu viên sử dụng và không sử dụng tá dược ổn định ở điều kiện lão hóa Đồ thị độ hòa tan mẫu viên cuối cùng Hình 3.9. Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên đã bao màng bao tan ở ruột Hình 3.10. Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở điều kiện thường Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở điều kiện thường Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc Hình 3.5. Hình 3.6. Hình 3.7. Hình 3.11. Hình 3.12. Hình 3.13. 26 27 29 30 31 32 33 36 37 38 39 40 41 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong những năm gần đây viên nén bao phim ngày càng được chú ý phát triển, nhất là viên nén bao tan ở ruột do dạng thuốc này có nhiều ưu điểm: che dấu mùi vị khó chịu của dược chất; bảo vệ niêm mạc dạ dày đối với thuốc kích ứng đường tiêu hóa, bảo vệ dược chất dễ bị phá hủy bởi các enzym và môi trường dịch vị; làm tăng tác dụng của thuốc, đặc biệt là các thuốc tác dụng tại ruột; viên bao xong vẫn giữ được hình dạng và kí hiệu trên viên; tăng tính mềm dẻo và bền vững của dạng thuốc, giúp cho viên có độ bền cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí, độ ẩm và những tác động của thiết bị máy móc. Aspirin là một dược chất được sử dụng từ lâu để hạ sốt, chống viêm, giảm đau, tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu. Gần đây, người ta đã phát hiện thêm những tác dụng dược lý rất có giá trị của aspirin như: giảm ngưng kết tiểu cầu, chống viêm tắc tĩnh mạch và huyết khối làm cho aspirin trở thành dược chất ngày càng được dùng rộng rãi trong điều trị, phòng bệnh và trong nghiên cứu y dược. Aspirin có bản chất là acid, kích ứng mạnh đường tiêu hóa, dễ thủy phân do ẩm, nhiệt thành acid salicylic tự do, do đó được nghiên cứu sản xuất dưới dạng viên nén bao tan ở ruột để hạn chế những điều đó. Ở Campuchia, ngành công nhiệp sản xuất dược phẩm hầu như chưa phát triển kịp để đáp ứng nhu cầu chữa bệnh quốc gia, dược phẩm vẫn chủ yếu do nhập khẩu từ nước ngoài, chất lượng thuốc và giá cả chưa được kiểm soát. Để đóng góp một phần nhỏ cho việc nghiên cứu và phát triển dược phẩm tại đất nước Cambodia, chúng tôi tiến hành đề tài ‘‘Nghiên cứu bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột” với các mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế viên nén aspirin. 2. Khảo sát yếu tố màng bao ảnh hưởng đến độ hòa tan của aspirin từ viên nén bao tan ở ruột. 2 Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về Aspirin 1.1.1. Công thức cấu tạo - Tên chung quốc tế: Acetylsalicylic acid [3]. - Mã ATC: A01A D05, B01A C06, N02B A01 [1]. - Công thức phân tử: C9O8H4 [3]. - Khối lượng phân tử: 180,2 [3]. - Danh pháp: Acid -2-acethoxy benzoic [3]. - Loại thuốc: Thuốc giảm đau salicylat, thuốc hạ sốt, thuốc chống viêm không steroid, thuốc ức chế kết tập tiểu cầu [1]. 1.1.2. Tính chất - Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng không mùi hoặc gần như không mùi. Có thể có mùi dấm do ẩm và nóng làm cho aspirin thủy phân giải phóng ra acid acetic. Nhiệt độ nóng chảy khoảng 143oC [3]. - Độ tan: Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%, tan trong ether và cloroform; tan trong các dung dịch kiềm và carbonat kiềm [3]. - Độ tan của aspirin trong nước thay đổi theo nhiệt độ (bảng 1.1) [8]. Bảng 1.1: Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ khác nhau o Nhiệt độ (t C) Độ tan (g/ml) 25 1 trong 300 37 1 trong 100 100 1 trong 33 1.1.3. Dạng dùng và hàm lượng Viên nén: 325 mg, 500 mg, 650 mg. Viên nén nhai: 75 mg, 81 mg. Viên nén giải phóng chậm (viên bao tan trong ruột): 81 mg, 100 mg, 162mg, 165 mg, 325 mg, 500 mg, 650 mg, 975 mg. Viên nén bao phim: 325 mg, 500 mg [1]. 3 1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng Acid acetylsalicylic (aspirin) có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt và chống viêm. Aspirin được hấp thụ nhanh với mức độ cao. Ở người lớn, nồng độ điều trị của acid salicylic 30-60 mg/lít huyết tương cho tác dụng giảm đau và hạ sốt, và 40-100 mg/lít huyết tương cho tác dụng chống viêm [1]. Aspirin chỉ thải trừ qua thận dưới dạng salicylat tự do hoặc liên hợp. Aspirin ức chế không thuận nghịch cyclooxygenase, do đó ức chế tổng hợp prostaglandin. Các tế bào có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới sẽ có thể tiếp tục tổng hợp prostaglandin, sau khi nồng độ acid salicylic giảm. Tiểu cầu là tế bào không có nhân, không có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới, do đó cyclooxygenase bị ức chế không thuận nghịch, cho tới tiểu cầu mới được tạo thành. Như vậy aspirin ức chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, cho tới tiểu cầu mới được tạo thành [1]. 1.1.5. Dược động học - Khả dụng sinh học uống (%): 68 ± 3. - Gắn với protein huyết tương (%): 49. Tăng urê máu làm giảm gắn với protein huyết tương. - Độ thanh thải (ml/phút/kg): 9,3 ± 1,1. Độ thanh thải thay đổi ở người cao tuổi, người sơ gan. - Thể tích phân bố (lít/kg): 0,15 ± 0,03. - Nửa đời thải trừ (giờ): 0,25 ± 0,03. Nửa đời thải trừ thay đổi ở người viêm gan. - Đào thải qua thận chủ yếu dưới dạng acid salicylic tự do và các chất chuyển hóa liên hợp. 1.1.6. Chỉ định - Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt. - Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái hóa) xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp. 4 - Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin được sử dụng trong dự phòng thứ phát nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở những người bệnh có tiền sử về bệnh này. - Aspirin cũng được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối. 1.1.7. Chống chỉ định - Do nguy cơ dị ứng chéo, không dùng aspirin cho người đã có triệu chứng hen, viêm mũi hoặc mày đay khi dùng aspirin hoặc những thuốc chống viêm không steroid khác trước đây. Người có tiền sử bệnh hen không được dùng aspirin, do nguy cơ gây hen thông qua tương tác với cân bằng prostaglandin và thromboxan [1]. - Những người không được dùng aspirin còn gồm người có bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt động, suy tim vừa và nặng, suy gan, suy thận, đặc biệt người có tốc độ lọc cầu thận dưới 30 ml/phút và xơ gan [1]. Thận trọng - Cần thận trọng khi điều trị đồng thời với thuốc chống đông máu hoặc khi có nguy cơ chảy máu khác. Không kết hợp aspirin với các thuốc kháng viêm không steroid và các glucocorticoid [1]. - Khi điều trị cho người bị suy tim nhẹ, bệnh thận hoặc bệnh gan, đặc biệt khi dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu, cần quan tâm xem xét cẩn thận nguy cơ giữ nước và nguy cơ giảm chức năng thận [1]. - Ở trẻ em khi dùng aspirin đã gây ra một số trường hợp hội chứng Reye, vì vậy đã hạn chế nhiều chỉ định dùng aspirin cho trẻ em. Người cao tuổi có thể dễ bị nhiễm độc aspirin, có khả năng do giảm chức năng thận. Cần phải dùng liều thấp hơn liều thông thường dùng cho người lớn [1]. Thời kỳ mang thai Aspirin ức chế cyclooxygenase và sự sản sinh prostaglandin, điều này quan trọng với sự đóng ống động mạch. Aspirin còn ức chế co bóp tử cung, do đó gây trì hoãn chuyển dạ. Tác dụng ức chế sản sinh prostaglandin có thể dẫn đến đóng sớm 5 ống động mạch trong tử cung, với nguy cơ nghiêm trọng tăng huyết áp động mạch phổi và suy hô hấp sơ sinh. Do đó, không được dùng aspirin trong 3 tháng cuối cùng của thời kỳ mang thai [1]. Thời kỳ cho con bú Aspirin vào trong sữa mẹ, nhưng với liều điều trị bình thường có rất ít nguy cơ xảy ra tác dụng có hại ở trẻ bú sữa mẹ [1]. 1.1.8. Tác dụng không mong muốn (ADR) - Thường gặp, ADR >1/100 Buồn nôn, nôn, khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày - ruột, mệt mỏi, mày đay, thiếu máu tan máu, yếu cơ và khó thở [1]. - Ít gặp, 1/1000 < ADR <1/100 Mất ngủ, bồn chồn, cáu gắt, thiếu sắt, chảy máu ẩn, thời gian chảy máu kéo dài, thiếu máu, độc hại gan, suy giảm chức năng thận và co thắt phế quản [1]. 1.1.9. Liều lượng và cách dùng - Người lớn (liều dùng cho người cân nặng 70 kg) [1]: + Giảm đau/giảm sốt: Uống 325 đến 650 mg, cách 4 giờ 1 lần, nếu cần, khi vẫn còn triệu chứng. + Chống viêm (viêm khớp dạng thấp): Uống 3 - 5 g/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ. + Ức chế kết tập tiểu cầu: Uống 100 - 150 mg/ngày. - Trẻ em [1]: + Giảm đau/hạ nhiệt: Uống 50 - 75 mg/kg/ngày, chia làm 4 - 6 lần, không vượt quá tổng liều 3,6 g/ngày. Nhưng chỉ định rất hạn chế vì nguy cơ hội chứng Reye. + Chống viêm khớp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên: Uống 80 - 100 mg/kg/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ (5 - 6 lần), tối đa 130 mg/kg/ngày khi bệnh nặng lên. + Bệnh Kawasaki: ▪ Trong giai đoạn đầu có sốt: Uống trung bình 100 mg/kg/ngày (80-120 mg/kg/ngày), chia làm 4 lần, trong 14 ngày hoặc cho tới khi hết viêm. ▪ Trong giai đoạn dưỡng bệnh: Uống 3 – 5 mg/kg/ngày (uống 1 lần). 6 1.1.10. Tương tác thuốc Dùng đồng thời với aspirin làm giảm nồng độ của indomethacin, naproxen và fenoprofen. Tương tác của aspirin với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu, và với methotrexat, thuốc hạ glucose máu sulphonylurea, phenytoin, acid valproic làm tăng nồng độ thuốc này trong huyết thanh và tăng độc tính [1]. Tương tác khác của aspirin gồm sự đối kháng với natri niệu do spironolacton và sự phong bế vận chuyển tích cực của penicilin từ dịch não - tủy vào máu. Aspirin làm giảm tác dụng các thuốc acid uric niệu như probenecid và sulphinpyrazol [1]. 1.1.11. Ðộ ổn định và bảo quản Cần bảo quản aspirin ở nơi khô và mát. Trong không khí ẩm, thuốc thủy phân dần dần thành acid salicylic và acetic và có mùi giống như giấm; nhiệt làm tăng tốc độ thủy phân. Bảo quản thuốc đạn trong tủ lạnh, không để đóng băng. Không dùng nếu thuốc có mùi giống như giấm mạnh [1]. 1.1.12. Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam Bảng 1.2: Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam Tên biệt dược Nhà sản xuất Hàm lượng Dạng bào chế Viên nén bao tan ASPIRIN-100 Traphaco 100 mg trong ruột Aspirin STADA® 81 mg STADA-VN 81 mg Aspirin 81 Pharimexco 81 mg ASPIRIN pH8-100 Truongthopharma 100 mg Aspirin 500 mg PH8 500 mg Mebiphar Viên nén bao tan trong ruột Viên nén bao tan trong ruột Viên nén bao tan trong ruột Viên nén bao tan trong ruột 7 1.2. Viên nén 1.2.1. Khái niệm Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược), thường có hình trụ dẹt, mỗi viên là một đơn vị liều [4], [5]. 1.2.2. Ưu, nhược điểm - Ưu điểm [4], [5]: + Đã được chia liều 1 lần tương đối chính xác. + Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người. + Dễ che dấu mùi vị khó chịu của dược chất. + Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng. + Dễ đầu tư sản xuất lớn, thiết bị hiện đại, năng suất cao, giá thành giảm. + Diện sử dụng rộng: có thể để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch, hỗn dịch hay chế thành dạng tác dụng kéo dài. + Người bệnh dễ sử dụng: phần lớn viên nén dùng để uống, trên viên thường có chữ dễ nhận biết tên thuốc. - Nhược điểm [4], [5]: + Không phải tất cả các dược chất đều chế được thành viên nén. + Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén không tốt, SKD của thuốc có thể bị giảm khá nhiều. + SKD viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng. + Khó sử dụng, đặc biệt với người bệnh hôn mê, trẻ em hoặc người già. + Thuốc bị tác động nhiều bởi đặc tính và điều kiện của đường tiêu hóa. 1.2.3. Viên nén dùng cho quá trình bao màng mỏng Để lớp bao được tốt, các viên phải đạt được các tiêu chuẩn sau [4], [5], [11]: - Có độ cứng cơ học cần thiết. - Độ bể mài mòn thấp < 1,0%. 8 - Viên nén dập ở dạng mặt lồi để dễ đảo trong quá trình bao. - Viên phải sấy khô trước khi bao. - Các dược chất và tá dược trong viên không tác dụng hóa học với tá dược dùng để bao. 1.2.4. Phương pháp dập thẳng Dập thẳng là phương pháp dập viên không qua giai đoạn tạo hạt. Do đó tiết kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian, đồng thời tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất. Viên dập thẳng thường dễ rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao và chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên trong một lô mẻ sản xuất thường là khá lớn [4], [5]. Trên thực tế, có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy và liên kết tốt, có thể dập thẳng được thành viên mà không cần thêm tá dược. Tuy nhiên số dược chất đó không nhiều. Trong đa số trường hợp muốn dập thẳng người ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất. Tùy theo tính chất của dược chất mà lượng tá dược dập thẳng thêm vào nhiều hay ít. Nếu dược chất ít trơn chảy và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70-80% khối lượng của viên. Tá dược dập thẳng hay dùng hiện này là: cellulose vi tinh thể (Avicel), lactose phun sấy (LSD), dicalci phosphat (Ecompress), tinh bột biến tính [4], [5]. So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt (bảng 1.3) [7]. Bảng 1.3: So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt Đặc điểm so sánh - Yêu cầu về tá dược dập thẳng - Kích thước tiểu phân dược chất - Độ đồng đều hàm lượng trong viên Viên nén dập thẳng - Có Viên nén xát hạt ướt - Không có - Bé và phân bố khoảng - Lớn, phân bố ở khoảng hẹp. rộng. - Sự tách lớp có thể xảy ra - Không bị tách lớp trong trong quá trình dập viên. quá trình dập viên. 9 - Kỹ thuật trộn được áp dụng - Độ rã của viên Hoạt chất - Máy trộn tốc độ thấp. - Máy trộn tốc độ cao. - Thời gian rã nhanh tạo - Độ rã thường kém hơn ra các hạt có kích thước nhỏ và tạo hạt kích thước lớn như ban đầu. hơn. Trộn -Tá dược độn -Tá dược trơn chảy -Tá dược rã …… Dập viên Đóng gói Hình 1.1: Sơ đồ các giai đoạn sản xuất thuốc viên bằng kỹ thuật dập thẳng 1.3. Viên nén bao tan trong ruột 1.3.1. Mục đích chế tạo Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, bảo vệ niêm mạc dạ dày đối với thuốc kích ứng đường tiêu hóa, bảo vệ dược chất dễ bị phá hủy bởi các enzym và môi trường dịch vị, và làm tăng tác dụng của thuốc, đặc biệt là các thuốc tác dụng tại ruột [4], [5], [8]. 1.3.2. Đặc điểm Viên bao tan ở ruột thường được lưu lại dạ dày 1 đến 6 giờ tùy theo lượng thức ăn có trong dạ dày bệnh nhân, viên phải bền vững trong môi trường dịch vị trong 2 giờ đầu, sau đó giải phóng dược chất trong dịch ruột [8]. - Sự giải phóng dược chất từ viên trong dịch ruột phụ thuộc vào nhiều yếu tố [8]: + Bậc thang pH của đường tiêu hóa. + Hoạt động của hệ men trong đường tiêu hóa. + Thời gian thuốc đi qua đường tiêu hóa. - Vì vậy vỏ bao tan ở ruột phải đáp ứng các yêu cầu sau [8]: 10 + Kháng dịch vị, dễ thấm dịch ruột. + Bền vững, không độc hại, giá thành chấp nhận được. + Dễ áp dụng, không đòi hỏi thiết bị đặc biệt . 1.3.3. Bao màng mỏng tan ở ruột Bao màng mỏng là quá trình tạo 1 lớp màng mỏng đồng nhất phủ toàn bộ bề mặt của nhân. Khác với bao đường, do lớp vỏ bao mềm dẻo hơn nên cho phép sử dụng đa dạng các loại nhân để bao: hạt, bột, viên, nang... Bao phim đã và đang được áp dụng phổ biến nhờ các ưu điểm sau [4], [5], [8]: + Khối lượng vỏ bao chiếm 2-4% (có thể < 10%) so với khối lượng viên. + Nhân bao ít chịu ảnh hưởng bởi ẩm và nhiệt hơn bao đường. + Viên bao xong vẫn giữ được hình dạng và kí hiệu trên viên. + Thời gian bao ngắn, năng suất cao, vỏ bao bền vững. + Quá trình bao đơn giản, dễ tự động hóa. + Giảm đáng kể thời gian và độ phức tạp của quá trình bao, nhân bao ít bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố trong quá trình bao. + Tăng tính mềm dẻo và bền vững của dạng thuốc, giúp cho viên có độ bền cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí, độ ẩm và những tác động của thiết bị máy móc. Trong thời kỳ đầu của kỹ thuật bao màng mỏng, thường dùng dung môi hữu cơ bay hơi đưa đến một số bất lợi như: dễ gây cháy, độc hại, giá thành cao, ô nhiễm môi trường. Ngày nay nhờ những tiến bộ đạt được trong kỹ thuật bào chế và thiết kế thí nghiệm, tạo ra những thiết bị có khả năng làm khô hiệu quả nên việc dùng dung môi hữu cơ được thay thế dần bằng nước [4], [5], [8]. 1.3.4. Thành phần màng bao a. Chất tạo màng (polyme) tan trong ruột Là thành phần chính của màng bao, quyết định tính chất lý, hóa của màng bao. Polyme phải hòa tan được trong dung môi hoặc phải phân tán được ở dạng hỗn dịch mịn trong dung môi và tạo lớp bao màng mỏng đáp ứng tính chất mong muốn, lớp bao phải giải phóng được dược chất trong hệ tiêu hóa [11].