Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài trên quy mô pilot

  • Số trang: 91 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 23 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN ĐÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN QUI MÔ PILOT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN ĐÌNH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN METFORMIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TRÊN QUI MÔ PILOT LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Với tất cả sự biết ơn, tôi xin chân thành cảm ơn: PGS.TS.Phạm Thị Minh Huệ Người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian tôi thực hiện luận văn vừa qua. Tôi xin đặc biệt cảm ơn Ds.Trần Thị Vân Anh người cộng sự đã luôn sát cánh cùng tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, anh chị cán bộ bộ môn Bào Chế, bộ môn Công Nghiệp Dược, viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Trung tâm kiểm nghiệm thuốc tỉnh Phú Thọ, công ty cổ phần Dược Phẩm Vĩnh Phúc, công ty cổ phần Dược Phú Thọ đã nhiệt tình giúp đỡ động viên và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này. Xin được cảm ơn Ban giám hiệu nhà trường cùng các thầy cô, anh chị phòng sau đại học đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu của mình. Và cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình, bạn bè là những người luôn cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi được học tập và hoàn thành luận văn của mình. Hà Nội, ngày 26 tháng 8 năm 2014 Nguyễn Xuân Đình MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................ 1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN ........................................................................................ 2 1.1. Thuốc giải phóng kéo dài ............................................................................ 2 1.1.1. Khái niệm ............................................................................................... 2 1.1.2. Ưu nhược điểm ....................................................................................... 3 1.1.3. Phân loại thuốc GPKD theo cơ chế giải phóng dược chất.................... 3 1.1.3.1. Cơ chế khuếch tán............................................................................... 4 1.1.3.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu ................................................................... 4 1.1.3.3. Cơ chế trao đổi ion ............................................................................. 5 1.1.3.4. Cơ chế hòa tan .................................................................................... 5 1.1.3.5. Cốt sơ nước ăn mòn ............................................................................ 5 1.1.4. Hệ cốt thân nước .................................................................................... 5 1.1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo ............................................................................. 5 1.1.4.2. Ưu nhược điểm.................................................................................... 6 1.1.4.3. Một số yếu tố ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước ............................................................................................................ 7 1.1.4.4. Ảnh hưởng của polyme ....................................................................... 7 1.1.4.5. Ảnh hưởng của dược chất và tá dược khác. ....................................... 9 1.2. Metformin hydroclorid ................................................................................. 9 1.2.1. Công thức hóa học ................................................................................. 9 1.2.2. Tính chất vật lý ..................................................................................... 10 1.2.3. Tính chất hóa học ................................................................................. 10 1.2.4. Đặc tính dược động học ....................................................................... 10 1.2.5. Tác dụng dược lý .................................................................................. 10 1.2.6. Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng ................................................. 11 1.2.7. Tác dụng không mong muốn, thận trọng ............................................. 11 1.2.8. Các phương pháp định lượng metformin ............................................. 12 1.2.8.1. Phương pháp đo quang ..................................................................... 12 1.2.8.2. Phương pháp HPLC ......................................................................... 12 1.2.9. Một số chế phẩm chứa metformin trên thị trường Việt Nam ............... 14 1.3. Một số công trình nghiên cứu về dạng cốt giải phóng kéo dài chứa metformin ............................................................................................................. 15 1.3.1. Một số nghiên cứu ở nước ngoài.......................................................... 15 1.3.1.1. Dạng cốt thân nước .......................................................................... 15 1.3.1.2. Dạng cốt sơ nước .............................................................................. 17 1.3.1.3. Dạng thuốc giải phóng kéo dài khác của metformin ........................ 18 1.3.2. Một số nghiên cứu trong nước về metformin ....................................... 19 2. Chƣơng 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................................................................ 20 2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................ 20 2.2. Nguyên liệu, thiết bị, địa điểm nghiên cứu ............................................... 20 2.2.1. Nguyên liệu ........................................................................................... 20 2.2.2. Thiết bị.................................................................................................. 20 2.2.3. Thuốc đối chiếu .................................................................................... 21 2.2.4. Địa điểm nghiên cứu ............................................................................ 21 2.3. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 21 2.3.1. Phương pháp quét nhiệt lượng vi sai (DSC) ....................................... 21 2.3.2. Phương pháp bào chế viên metformin hydroclorid giải phóng kéo dài .. .............................................................................................................. 22 2.3.2.1. Phương pháp bào chế ở quy mô 500 viên/mẻ ................................... 22 2.3.2.2. Phương pháp bào chế ở quy mô 4.000 viên/lô ................................. 24 2.3.3. Phương pháp đánh giá ......................................................................... 26 2.3.3.1. Phương pháp đánh giá bột và hạt .................................................... 26 2.3.3.2. Phương pháp đánh giá viên .............................................................. 28 2.3.4. Phương pháp phân tích mô hình động học giải phóng dược chất ....... 31 2.3.5. Phương pháp đánh giá độ ổn định của viên ........................................ 32 2.3.6. Phương pháp đánh giá sự tương đồng của hai đồ thị giải phóng dược chất .............................................................................................................. 32 2.3.7. Phương pháp xử lý số liệu thống kê ..................................................... 32 3. Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................................................... 33 3.1. Thẩm định một số tiêu chí trong phương pháp định lượng .................... 33 3.1.1. Phương pháp UV .................................................................................. 33 3.1.1.1. Độ đặc hiệu ....................................................................................... 33 3.1.1.2. Độ tuyến tính ..................................................................................... 33 3.1.1.3. Độ đúng............................................................................................. 34 3.1.1.4. Độ chính xác ..................................................................................... 34 3.1.2. Đánh giá sự tương thích của hệ thống HPLC theo phương pháp định lượng trong USP 35 ........................................................................................... 35 3.2. Xây dựng công thức cho viên caplet ......................................................... 36 3.2.1. Ảnh hưởng của tá dược đến quá trình GPDC từ viên caplet ............... 37 3.2.1.1. Ảnh hưởng của tỷ lệ PVP K90 .......................................................... 38 3.2.1.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100M ................................................. 38 3.2.1.3. Đánh giá quá trình giải phóng dược chất từ các mẫu viên so với viên đối chiếu .......................................................................................................... 38 3.2.2. Lựa chọn kích thước viên caplet .......................................................... 39 3.2.3. Phân tích mô hình động học giải phóng dược chất từ viên caplet ...... 41 3.3. Xây dựng quy trình bào chế viên metformin giải phóng kéo dài ở quy mô 500 viên/mẻ. .......................................................................................................... 42 3.3.1. Xác định các thông số kĩ thuật trong bào chế viên MH GPKD qui mô 500 viên/mẻ 42 3.3.1.1. Quá trình tạo hạt............................................................................... 42 3.3.1.2. Quá trình dập viên ............................................................................ 45 3.3.2. Đánh giá các đặc tính của viên ở lô 2 và lô 3 (500 viên/mẻ) .............. 46 3.3.3. Đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ viên ở quy mô 500 viên/mẻ 47 3.4. Xây dựng quy trình bào chế viên metformin giải phóng kéo dài ở quy mô 4.000 viên/lô .......................................................................................................... 48 3.4.1. Xác định các thông số trọng yếu trong quá trình bào chế ở quy mô 4000 viên/lô 48 3.4.1.1. Quá trình tạo hạt............................................................................... 48 3.4.1.2. Quá trình dập viên ............................................................................ 52 3.4.2. Đánh giá các đặc tính của viên ở lô 2 và lô 3 (4000 viên/lô) .............. 53 3.4.3. Đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dược chất từ viên ở 3 lô bào chế trên quy mô 4000 viên/lô ................................................................................... 54 3.5. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên metformin giải phóng kéo dài ....... 54 3.6. Sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của viên metformin giải phóng kéo dài ... 55 3.6.1. Hình thức viên ...................................................................................... 55 3.6.2. Tương tác vật lý giữa dược chất và tá dược trong viên ....................... 55 3.6.3. Hàm lượng dược chất còn lại trong viên ............................................. 56 3.6.4. Đánh giá độ hòa tan ............................................................................. 57 4. Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................... 60 4.1. Công thức bào chế ..................................................................................... 60 4.2. Qui trình bào chế ....................................................................................... 61 4.3. Độ ổn định của viên ................................................................................... 62 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ĐTĐ Đái tháo đường GPKD Giải phóng kéo dài TDKD Tác dụng kéo dài DĐVN IV Dược điển Việt Nam 4 BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) USP United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) GPDC Giải phóng dược chất ĐC Viên đối chiếu KTTP Kích thước tiểu phân KLTB Khối lượng trung bình SD Độ lệch chuẩn RSD Độ lệch chuẩn tương đối ĐKT Điều kiện thường LHCT Lão hóa cấp tốc CapL Viên caplet kích thước 21,5 x 10,5 mm CapS Viên caplet kích thước 19 x 9 mm HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) DSC Differential scanning calorimetry (Quét nhiệt lượng vi sai) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose MH Metformin hydroclorid PVP Polyvinyl pyrolidon HPMCP Hydroxyl propyl methyl cellulose phthalat CMC Carboxy methyl cellulose PEG poly ethylen glycol TβC triacetyl-β-Cyclodextrin EC ethylcellulose CS chitosan SA stearic acid PEO polyethylen oxyd DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng1.1. Một số hệ sắc ký dùng trong định lượng metformin................................. 13 Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa metformin và dạng phối hợp của metformin ...... 14 Bảng 2.1. Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu .............................. 20 Bảng 3.1. Nồng độ dung dịch metformin và mật độ quang tương ứng .................... 33 Bảng 3.2. Độ đúng của phương pháp định lượng UV .............................................. 34 Bảng 3.3. Độ hấp thụ trong ngày và khác ngày của phương pháp định lượng UV . 35 Bảng 3.4. Kết quả kiểm tra sự phù hợp của hệ thống sắc ký ................................... 35 Bảng 3.5. Công thức bào chế viên lựa chọn ............................................................. 36 Bảng 3.6. Thành phần công thức các viên caplet dạng cốt ...................................... 37 Bảng 3.7. Độ hòa tan của các mẫu viên thử nghiệm theo thời gian ......................... 37 Bảng 3.8. Hệ số tương đồng f2 của các mẫu viên thử nghiệm so với viên đối chiếu 39 Bảng 3.9. Một số thông số của viên bào chế được (n=5) ......................................... 40 Bảng 3.10. % MH giải phóng từ viên caplet và viên đối chiếu................................ 40 Bảng 3.11. Kết quả phân tích mô hình động học giải phóng dược chất .................. 41 Bảng 3.12. Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu MH ..................................... 42 Bảng 3.13: Độ đồng đều hàm lượng dược chất khi trộn bột kép trên qui mô 500 viên/mẻ (n=5) ........................................................................................................... 43 Bảng 3.14. Phân bố kích thước tiểu phân của hạt ở quy mô 500 viên/mẻ ............... 44 Bảng 3.15. Một số đặc tính của cốm ở quy mô 500 viên/mẻ ................................... 44 Bảng 3.16. Độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên ở quy mô 500 viên/mẻ (n=20) ....................................................................................................................... 45 Bảng 3.17. Các thông số quá trình bào chế viên ở quy mô 500 viên/mẻ ................. 45 Bảng 3.18. Một số đặc tính của cốm và viên thu được ở quy mô 500 viên/mẻ ....... 46 Bảng 3.19. % MH giải phóng ở 3 lô trên quy mô 500 viên/mẻ (n=3) ..................... 47 Bảng 3.20. Độ đồng đều hàm lượng dược chất ở quy mô 4000 viên/lô .................. 48 Bảng 3.21. Một số thông số của máy sấy tầng sôi ................................................... 49 Bảng 3.22. Một số đặc điểm của quá trình sửa hạt................................................... 50 Bảng 3.23. Hàm ẩm của hạt trong quá trình sấy ở quy mô 4000 viên/lô ................ 51 Bảng 3.24. Phân bố kích thước tiểu phân của cốm ở quy mô 4000 viên/lô ............. 51 Bảng 3.25. Một số đặc tính của cốm ở quy mô 4000 viên/lô và 500 viên/ lô .......... 51 Bảng 3.26. Độ đồng đều khối lượng và độ cứng của viên quy mô 4000 viên (n=20)52 Bảng 3.27. Một số thông số của quá trình bào chế viên ở quy mô 4000 viên/lô ..... 52 Bảng 3.28. Một số đặc điểm của hạt và viên thu được trong 3 lô (4000 viên) ........ 53 Bảng 3.29. % MH giải phóng ở 3 lô trên quy mô 4000 viên/lô (n=3) ..................... 54 Bảng 3.30. Một số chỉ tiêu chất lượng cho cốm bán thành phẩm ............................ 54 Bảng 3.31. Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho viên MH GPKDở quy mô 4000 viên/lô ....................................................................................................................... 55 Bảng 3.32. Kết quả phân tích nhiệt vi sai ................................................................. 55 Bảng 3.31. %MH còn lại trong viên sau 3 tháng bảo quản (n=3) ............................ 56 Bảng 3.32. % MH giải phóng khi theo dõi ở điều kiện thường (n=3) ..................... 57 Bảng 3.33. % MH giải phóng khi theo dõi ở điều kiện LHCT (n=3) ...................... 57 Bảng 3.34. Đánh giá quá trình giải phóng dược chất từ viên sau 3 tháng bảo quản theo USP 35 ...................................................................................................................... 58 DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ Hình 1.1. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên GPKD so với dạng viên quy ước ................................................................................................ 2 Hình 1.2. Cơ chế khuếch tán dược chất khỏi hệ cốt trơ ............................................. 4 Hình 1.3. Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt ăn mòn và cốt thân nước ...... 6 Sơ đồ 2.1. Quy trình bào chế viên nén metformin GPKD quy mô 500 viên/mẻ ..... 24 Sơ đồ 2.2. Quy trình bào chế viên nén MH ở quy mô 4.000 viên/lô ....................... 26 Sơ đồ 2.3. Các vị trí lấy mẫu định lượng.................................................................. 28 Hình 3.1. Mối tương quan giữa nồng độ dung dịch metformin và mật độ quang D 33 Hình 3.2. Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên thử nghiệm ....................... 38 Hình 3.3. Đồ thị giải phóng dược chất từ viên caplet và viên đối chiếu theo thời gian. .................................................................................................................................. 40 Hình 3.4. Đồ thị giải phóng dược chất của viên từ 3 lô (500 viên/mẻ) .................... 47 Hình 3.5. Kết quả phân tích nhiệt vi sai DSC .......................................................... 56 Hình 3.6. Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên trong quá trình bảo quản .. 58 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính gây ra do sự thiếu hụt tương đối hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến rối loạn chuyển hóa carbonhydrat. Bệnh đái tháo đường đang có xu hướng tăng lên ở nhiều nước trên thế giới. Ở Việt Nam, đây là một bệnh thường gặp (1-2,5% dân số), và có tỷ lệ tỷ vong cao nhất trong các bệnh nội tiết [2]. Theo thống kê của Bộ Y Tế từ năm 2002 đến 2012 tổng số ca mắc ĐTĐ ở Việt Nam đã tăng 211%, chiếm tỉ lệ 5,7% dân số năm 2012 [6] . Trên thế giới ước tính tới năm 2030 sẽ có khoảng 366 triệu người mắc ĐTĐ và 90% trong số đó là bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [20]. Theo hiệp hội đái tháo đường của Mỹ, hiệp hội đái tháo đường Châu Âu và hiệp hội nội tiết lâm sàng của Mỹ metformin được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay trong điều trị ĐTĐ typ 2 với trên 40 năm điều trị lâm sàng. Metformin có khả năng hạ đường huyết mạnh nhưng không gây tăng cân, không gây hạ đường huyết quá mức và chi phí tương đối thấp [22]. Tuy nhiên 25% bệnh nhân điều trị với viên metformin quy ước nhận thấy tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và khoảng 5% – 10% trong số đó quyết định ngưng điều trị. Chính vì thế viên metformin giải phóng kéo dài (GPKD) được nghiên cứu phát triển nhằm giải phóng thuốc từ từ vào đường tiêu hóa, tăng sự thích nghi của đường tiêu hóa và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân từ đó giúp bệnh nhân tuân thủ quá trình trị liệu tốt hơn [49]. Ở Việt Nam, một số đơn vị đã sản xuất thành công viên qui ước của metformin tuy nhiên dạng thuốc GPKD vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ để đưa vào sản xuất. Để đảm bảo cho nhu cầu điều trị hiện nay chúng ta vẫn phải nhập khẩu loại thuốc này từ các hãng thuốc lớn trên thế giới với giá thành sản phẩm tương đối cao. Chính vì thế việc nghiên cứu nâng quy mô bào chế viên nén metformin GPKD có ý nghĩa lớn trong việc đưa dạng bào chế này sớm vào sản xuất tại Việt Nam. Xuất phát từ những lý do trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên metformin giải phóng kéo dài trên quy mô pilot” với mục tiêu: 1- Bước đầu xây dựng quy trình bào chế viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài 12 giờ trên quy mô pilot. 2- Bước đầu nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và theo dõi độ ổn định của viên metformin giải phóng kéo dài. 1 1.1. Chƣơng 1: TỔNG QUAN Thuốc giải phóng kéo dài 1.1.1. Khái niệm Thuốc giải phóng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]. Hình 1.1. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của dạng viên GPKD so với dạng viên quy ước 1.Dạng viên quy ước 3. Dạng giải phóng nhắc lại 2.Dạng GPKD 4. Dạng giải phóng có kiểm soát Hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc GPKD, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng. Theo các tài liệu chính thống có thể chia thành các loại sau: [37], [48] - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended release,..): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị. Thời gian mong muốn đó có thể là hàng ngày (với thuốc tiêm). - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release): Cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức cao hơn,”kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị. - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release): Tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. 2 - Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release): Là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định (ví dụ dạng viên trong viên). - Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site specific release): Là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị. 1.1.2. Ưu nhược điểm - Ưu điểm - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị. - Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh – đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc.. vì vậy đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày (như bệnh cao huyết áp, đái tháo đường..). - Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng của thuốc. - Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1],[37], [45]. - Nhược điểm  Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn thì cơ thể không thải trừ thuốc ngay lập tức.  Đòi hỏi có kỹ thuật bào chế cao, giá thành cao hơn dạng thuốc quy ước.  Thuận lợi với một số dược chất có giới hạn an toàn rộng, có độ tan > 0,1 mg/ml, hấp thu tốt theo đường uống và không có đặc tính tích lũy trong cơ thể [1],[37],[ 45]. 1.1.3. Phân loại thuốc GPKD theo cơ chế giải phóng dược chất Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau: - Cơ chế khuếch tán. - Cơ chế áp suất thẩm thấu. 3 - Cơ chế trao đổi ion. - Cơ chế hoà tan. 1.1.3.1. Cơ chế khuếch tán - Hệ màng bao khuếch tán Nguyên tắc: Bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit...[1],[ 37], [45]. Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng bao khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin.. - Hệ cốt trơ khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài [1],[ 37],[ 45]. Nguyên liệu tạo cốt là các polyme không tan trong nước như polymethyl methacrylat, polyvinyl clorid... Đồng thời người ta còn sử dụng một số tá dược vô cơ như dicalci phosphat, calci sulfat.. Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid.. Cốt Dược chất Thời điểm 0 giờ Thời điểm t giờ Hình 1.2. Cơ chế khuếch tán dược chất khỏi hệ cốt trơ 1.1.3.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu - Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất (thường được khoan lase). Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên 1 áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài [1],[45]. 4 Dược chất hòa tan tạo áp lực thẩm thấu hoặc có thể kết hợp cùng các muối dễ tan như natri clorid để tạo ra áp suất thẩm thấu đẩy dược chất ra môi trường bên ngoài qua miệng giải phóng. Màng bán thấm sử dụng thường là cellulose acetate. Quá trình giải phóng dược chất tuân theo động học bậc không [40]. Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, nifedipin.. 1.1.3.3. Cơ chế trao đổi ion - Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa như ion H+, Cl- [1],[37], [40]. Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin... 1.1.3.4. Cơ chế hòa tan - Màng bao hòa tan Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc. Tá dược tạo màng thường là cellulose, polyethylen glycol (PEG), polymethyl acrylat và sáp. Quá trình giải phóng dược chất từ hệ thường phụ thuộc vào độ dày màng và độ ổn định của màng [40]. 1.1.3.5. Cốt sơ nước ăn mòn Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phối hợp với các tá dược sơ nước thường là sáp, các tá dược béo (như alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydrogen hóa..) các polyme ăn mòn theo pH (như Eudragit, CAP). Sau khi uống, cốt bị hệ enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột. Do vậy, sự giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi (pH, hệ enzym..) [45]. 1.1.4. Hệ cốt thân nước 1.1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo Dược chất được phối hợp với các tá dược có phân tử lượng lớn có nguồn gốc tự nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp toàn phần thành một hệ đồng nhất có khả năng trương nở tạo gel và hòa tan trong nước như: alginat, gôm adragant, gôm guar, gôm xanthan, CMC, HPMC, Polyacrilamides..[40]. 5 Hệ cốt thân nước có thể được cấu thành từ 1 polyme hoặc hỗn hợp các polyme khác nhau như trong nghiên cứu của Drk.L.Senthilkumar và R.P.Ehizilmuthu chỉ sử dụng HPMC K100M để tạo cốt kiểm soát giải phóng [24], T. Satyanarayana và cộng sự sử dụng hỗn hợp polyme tạo cốt là HPMC K100M và Na CMC [50], phối hợp HPMC K100, gôm xanthan, Na CMC và HPMC K4 trong nghiên cứu của Deepak Gupta và cộng sự [23], hay M. Rajesh (2012) đã kết hợp HPMC K15M với Na CMC và HPMC K100M với Na CMC [33] để kiểm soát quá trình giải phóng của metformin. Quá trình giải phóng dược chất qua các bước (hình 1.3). Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt ngoài cốt. Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt. Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài. Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel mà còn phụ thuộc vào tốc độ hòa tan và ăn mòn của cốt [37]. Bề mặt cốt bị ăn mòn Dược chất giải phóng Dược chất phân tán trong cốt Lớp gel Trước khi khuếch tán Dược chất khuếch tán vào gel Dược chất giải phóng Dược chất phân tán trong cốt Hình 1.3. Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt ăn mòn và cốt thân nước (a: dạng cốt ăn mòn; b: dạng cốt thân nước)[37]. 1.1.4.2. Ưu nhược điểm - Ưu điểm - Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt. Vì vậy lực nén dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân nước [48]. 6 - Bào chế đơn giản hơn hệ màng bao, thường theo phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt rồi đem dập viên. - Sử dụng linh hoạt, hiệu quả với chi phí thấp. - Giảm được hiện tượng bùng liều so với hệ màng bao. - Sử dụng được với dược chất có khối lượng phân tử lớn. - Bảo vệ được dược chất khỏi sự thủy phân hoặc những biến động của đường tiêu hóa [35]. - Nhược điểm - Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym đường tiêu hóa . - Hệ cốt cần được đường tiêu hóa loại bỏ sau khi thuốc đã giải phóng hết. - Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng bao khuếch tán [35]. 1.1.4.3. Một số yếu tố ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ hệ cốt thân nước Quá trình giải phóng dược chất từ hệ chủ yếu là sự khuếch tán của dược chất từ cốt ra môi trường bên ngoài. Trong quá trình giải phóng, tốc độ giải phóng dược chất thường giảm theo thời gian vì khi hệ cốt trương nở tạo thành lớp gel dày lên theo thời gian thì dược chất cũng mất nhiều thời gian hơn để khuếch tán được qua lớp gel này [48]. Trong hệ cốt thân nước có rất nhiều yếu tố có khả năng ảnh hưởng tới quá trình kiểm soát giải phóng dược chất như: hình dạng của viên, kích thước hạt polyme, tỷ lệ tạo lớp gel (phụ thuộc vào loại polyme, khả năng kiểm soát nước và hệ số khuếch tán của dược chất), nồng độ polyme, chiều dài chuỗi polyme và đặc tính của thuốc..[48]. 1.1.4.4. Ảnh hưởng của polyme Polyme kiểm soát giải phóng là yếu tố chính quyết định quá trình giải phóng dược chất từ viên. Các polyme thân nước thường được sử dụng với khối lượng tương đối lớn nên khả năng tương tác với các polyme khác hay với vai trò làm tá dược dính cũng cần được lưu ý. Quá trình hydrat hóa các polyme bắt đầu từ việc hấp thụ hoặc hấp phụ nước vào các vị trí thích hợp, sau đó hình thành lên các liên kết polyme-polyme đồng thời với liên kết polyme – nước, tiếp theo là quá trình tách chuỗi polyme, trương nở và phân tán ra môi trường hòa tan [48]. 7 Mặc dù có rất nhiều loại polyme được sử dụng làm tá dược kiểm soát giải phóng song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether cellulose, được dùng nhiều nhất do tính phổ biến, sự an toàn và khả năng trương nở trong nước. Các ether cellulose này có tính chịu nén tốt nên có thể dùng trong phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt, thích hợp với đa số các dược chất, có thể kết hợp với tỷ lệ dược chất lớn và không độc [28], [43]. HPMC là một ether cellulose được sử dụng rộng rãi trong sản xuất dược phẩm với các vai trò như chất kết dính sinh học, chất tạo màng bao, chất kiểm soát giải phóng, chất làm tăng độ tan, chất nhũ hóa, chất ổn định nhũ tương… tùy thuộc vào từng loại HPMC khác nhau [43]. Khi sử dụng HPMC với tỷ lệ lớn quá trình hydrat hóa diễn ra nhanh hơn so với tỷ lệ nhỏ. Những phút đầu tiên của quá trình hydrat hóa là rất quan trọng vì nó quyết định hình thành lên lớp gel bảo vệ kiểm soát giải phóng dược chất của hệ cốt chứa HPMC [48]. Trên thực tế, dựa vào độ nhớt của dung dịch HPMC 2% (khối lượng/thể tích) trong nước đo ở nhiệt độ 200C, HPMC được chia làm nhiều loại: HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M..[43]. Độ nhớt của mỗi loại HPMC sẽ ảnh hưởng trực tiếp tới quá trình giải phóng dược chất. Với các polyme có độ nhớt cao hoặc phân tử lượng lớn thì lớp gel tạo ra sẽ bền vững hơn. Do đó dược chất giải phóng ra khỏi lớp gel cũng chậm hơn [48]. Sapsongsoem C. và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ nhớt khác nhau thì hàm lượng dược chất giải phóng là khác nhau. HPMC có độ nhớt càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel [47]. Điều này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của (2011) [37] . Tố ợc chất từ viên sắp xếp theo thứ tự như sau: HPMC K15M > HPMC K100M > HPMC K200M. Sandip B.Tiwari và cộng sự đã sử dụng HPMC K100M , dầu thầu dầu hydrogen hóa dạng đơn độc và kết hợp cùng EC để đánh giá sự ảnh hưởng thành phần tạo cốt tới khả năng giải phóng tramadol. Kết quả cho thấy khi chỉ sử dụng HPMC K100M thì quá trình giải phóng dược chất diễn ra nhanh hơn so với dầu thầu dầu hydrogen hóa [46]. 8 Đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100M đến khả năng kiểm soát giải phóng metformin DRK.L. Senthilkumar (2011) kết luận khi tăng nồng độ HPMC sẽ làm kéo dài quá trình giải phóng dược chất từ viên [24]. 1.1.4.5. Ảnh hưởng của dược chất và tá dược khác. Khả năng hòa tan của dược chất cũng ảnh hưởng tới khả năng kiểm soát giải phóng của hệ cốt thân nước. Với những dược chất ít tan thì khả năng giải phóng khỏi hệ cốt là kém hơn và cơ chế giải phóng dược chất thường là cơ chế ăn mòn còn những dược chất có độ tan tốt thì giải phóng dễ dàng hơn và cơ chế giải phóng thường là cơ chế khuếch tán. Chính vì thế việc xác định độ tan của cùng một hoạt chất trong các môi trường pH khác nhau là cần thiết trước khi bào chế viên nén dạng cốt khuếch tán thân nước [45]. Tá dược độn cũng là một yếu tố ảnh hưởng lớn tới sự kiểm soát giải phóng dược chất từ các thuốc dạng cốt. Các loại tá dược độn thường sử dụng trong bào chế viên GPKD dạng cốt thân nước gồm có tá dược tan trong nước như lactose, không tan như cellulose vi tinh thể, dicalcium phosphat, hoặc hòa tan một phần như Starch 1500®. Các tá dược độn này giúp cải thiện các đặc tính của bột và của viên như tăng khả năng chịu nén của bột, tăng độ trơn chảy, và cũng có thể ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất từ viên [45], [51]. Các tá dược độn làm ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất từ cốt do sự pha loãng dược chất trong polyme. Sự ảnh hưởng này cũng phụ thuộc vào loại polyme kiểm soát giải phóng và đặc tính của tá dược độn. Với tá dược độn tan trong nước như lactose giúp đẩy nhanh quá trình hút nước làm yếu liên kết trong gel, tăng sự ăn mòn của lớp gel do đó làm tăng quá trình giải phóng thuốc. Ngược lại các tá dược độn không tan trong nước làm giảm khả năng tạo gel của cốt do đó dược chất vẫn nằm trong cốt và quá trình giải phóng dược chất bị chậm lại [45]. 1.2. Metformin hydroclorid 1.2.1. Công thức hóa học - Công thức phân tử: C4H11N5.HCl Phân tử lượng: 165,6 Tên khoa học: 1,1 - dimethyl biguanid hydrochlorid. 9
- Xem thêm -