Nghiên cứu bào chế viên bao protecgan

  • Số trang: 44 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 20 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TÊ' 1RƯỜSG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ SÔI • • • • rò* CŨI «ổ> NGÔ THỊ THU HANG NGHIÊN c ú u BÀO CHẾ VIÊN BAO PROTECGAN (KHỐA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC KHÓA 1997 - 2002) Người hướng dẫn: TS. VÕ XUÂN MINH THS. NGUYỄN TRAN l in h Nơi thực hiện: BỘ MÔN BÀO CHẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Thời gian thực hiện: TỪ 02/2002-05/2002 I Hà m i, tháng 05/2002 v i KLHỈịùỵ ..ị MỜI &ẤM ƠQl Tời cả tấm ĩòng kính trọng uà biết ơn sâu sắc cho phép em được bàỵ tỏ lời cảm ơn của mình đến các thầy: TS. Võ Xuân Minh ThS. N g u y ễ n T rầ n L in h Những người luôn tậrì tình chỉ bảo, hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khoá luận. Ổm cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn của mình đến toàn th ể các thầy cô giáo Bộ môn {Bào ch ế đã hết sức giúp đ ỡ em trong quá trình thực nghiệm. Sm củng xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Quang Thường, cùng các thầy cô giáo Bộ môn J(òá /ý, Bộ môn 3(òá sinh, Bộ m ôn 3(òá dược, Bộ môn ƯÌẨỢC liệu dã tạo điều kiện đ ể em có th ể hoàn thành khoá luận này. Hà nội ngày 2 8 tháng 5 năm 2002 Sinh viên Ngô Thị Thu Hằng MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỂ.................................................................................................................. 1 PHẦN 1 - TỔNG QUAN................................................................................................2 1.1. Các bệnh về gan, nguyên nhân phát sinh...........................................................2 1.2. Vài nét về cây nhân trần tía.................................................................................2 1.2.1. Đặc điểm thực vật............................................................................................ 3 1.2.2. Thành phẩn hoá học........................................................................................ 3 1.2.3. Công dụng và tấc dụng dược lý.........................................................................3 1.2.4. Dạng bào chế................................................................................................... 3 1.2.5. Cao đặc nhân trần tía ..................................................................................... 3 1.3. Vài nét vể tảo Spirulina....................................................................................... 4 1.3.1. Đặc điểm hình thái........................................................................................... 4 1.3.2. Thành phần hoá học........................................................................................ 4 1.3.3. Tác dụng, công dụng........................................................................................ 5 1.4. Vài nét về bột thô phycoxianin............................................................................6 1.4.1. Tính chất phổ của phycobỉliprotein ở tảo Spirulina platensis......................... 6 1.4.2. Công dụng.........................................................................................................6 1.4.3. Phương pháp chiết tách................................................................................... 6 1.5. Vài nét về viên nén................................................................................................7 1.5.ỉ Thành phần viên nén và việc lựa chọntá dược...................................................7 1.5.2. Kỹ thuật dập viên............................................................................................11 1.5.3. Bao viên..........................................................................................................12 PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT q u ả ............................................................... 15 2.1. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu.......................................................... 15 2.1.1. Nguyên liệu.....................................................................................................15 2.1.2. Phương tiện nghiên cứu................................................................................. 16 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu................................................................................16 2.2. Kết quả thực nghiệm..........................................................................................20 2.2.1. Bào chế viên nén từ bột tảo............................................................................ 20 2.2.2. Bào chế viên nén từ bột thô phycoxianin....................................................... 25 2.2.3. Khảo sát các tiêu chuẩn chất lượng của viên nén Protecgan....................... 32 2.2.4. Nghiên cứu kỹ thuật bao màng mỏng viên nén Protecgan............................ 33 2.2.5. Khảo sát tiêu chuẩn chất lượng viên bao Protecgan.................................... 35 PHẦN 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT........................................................................38 TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................39 CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT CAP Cellulose acetat phtalat CMC Carboxy methyl cellulose DĐVN Dược điển Việt Nam DBP Dibuthyl phtalat EC Ethyl cellulose HPC Hydroxy propyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrrolidon USP Dược điển Mỹ ĐẶT VẤN ĐỂ Bệnh gan mật đang là bệnh phổ biến trên thế giới hiện nay. Ở Việt Nam, sau nhiều năm chiến tranh đời sống nhân dân còn nhiều khó khăn, bên cạnh đó do hậu quả của chất độc màu da cam do Mĩ dải xuống là nguyên nhân khiến cho tỉ lệ bệnh nhân mắc bệnh gan mật tương đối cao. Một nguyên nhân nữa khiến cho bệnh gan mật ở Việt Nam ngày càng gia tăng là do sự phát triển của nền kinh tế trong thời kì quá độ, điều kiện vệ sinh mà nhất là vệ sinh thực phẩm không đảm bảo rất dễ dẫn đến viêm gan do virus. Cùng với việc sử dụng tràn lan các thuốc bảo vệ thực vật trong nông nghiệp, các chất màu các chất bảo quản trong công nghiệp thực phẩm dẫn đến nguy cơ viêm gan hoại tử do các hoá chất độc. Mặt khác bệnh gan mật lại là một bệnh hiểm nghèo rất khó điều trị. Trong khi đó các thuốc điều trị gan mật ở nước ta chưa nhiều, chủ yếu có nguồn gốc là hoá chất nhập nội, giá thành cao. Do vậy việc nghiên cứu tìm ra thuốc bảo vệ, điều trị gan có nguồn gốc dược liệu đang là một vấn đề có ý nghĩa hết sức thiết thực Cây nhân trần từ lâu đã được dùng để chữa các bệnh về gan. Trong những năm gần đây đã có một số nghiên cứu [10] [12] [14] [19] [20] [21] cho thấy tác dụng bảo vệ gan của nhân trần là do các Aavonoid có trong cây có khả năng chống oxy hoá, ức chế quá trình peroxyd hoá tế bào gan. Các công trình nghiên cứu trên cũng chỉ ra một dược liệu có tác dụng bảo vệ gan khác là tảo spirulina mà hoạt chất có tác dụng chống oxy hoá chính là acid amin, các vitamin. Những công trình nghiên cứu trước [10] [16] đã kết luận về khả năng chống oxy hoá bảo vệ gan của hỗn hợp cao đặc nhân trần và tảo Spirulina. Để góp phần đưa thuốc vào thử nghiệm trên lâm sàng và tiến tới đưa vào sử dụng rộng rãi, Chúng tôi tiếp tục hướng nghiên cứu với đề tà i: “ Nghiên cứu bào chế viên bao Protecgan ” Đề tài gồm hai mục tiêu chính sau: 1. Bào chế được viên bao Protecgan. 2. Xây dựng được tiêu chuẩn chất lượng viên bao Protecgan. 1 PHẦN 1 - TỔNG QUAN 1.1. Các bệnh về gan, nguyên nhân phát sinh [1][2][4] Các bệnh về gan thường bắt đầu từ viêm gan cấp sau đó chuyển sang viêm gan mạn rồi sang suy gan, xơ gan và cuối cùng là ung thư gan. Nguyên nhân phát sinh bệnh gan rất phong phú như: viêm gan do virus, khi virus xâm nhập vào cơ thể nó biến một thành phần của tế bào gan thành các kháng nguyên hoặc gắn kháng nguyên lên bề mặt của tế bào gan dẫn đến các phản ứng viêm ví dụ như viêm gan B, viêm gan A... Viêm gan hoại tử có thể do các chất độc xâm nhập vào cơ thể ví dụ như tetraclorua carbon, trinitro toluen (TNT), chất độc chiến tranh (các chất dioxin)... hoặc do các thuốc như paracetamol, isoniazid, riíamycin... hoặc ethanol. Khi vào cơ thể tạo ra các sản phẩm chuyển hoá có độc tính với gan gây viêm hoại tử tế bào gan. Ngoài ra còn rất nhiều nguyên nhân khác cũng đẫn đến viêm gan như viêm gan do amip, do viêm đường mật... 1.2. Vài nét về cây nhân trần tía [13] Theo nhiều tài liệu hiện nay, tên nhân trần được dùng để chỉ đến bốn cây khác nhau có hình dáng và họ thực vật khác nhau. - Cây nhân trần Việt Nam (còn gọi là nhân trần cái miền Bắc hay nhân trần tía) tên khoa học là: Adenosma caeruleum họ Scrophulariaceae. - Cây nhân trần bồ bồ: tên khoa học là Adenosma indianum họ Scrophulariaceae. - Cây nhân trần cái miền Nam (còn gọi là nhân trần lá bắc) tên khoa học là Adenosma bracteosum họ Scrophulariaceae. - Cây nhân trần Trung Quốc có nhiều ở Trung Quốc, Việt Nam không thấy mọc, tên khoa học là Artemisia capillaris họ Asteraceae. Trong bốn loại trên thì gần đây loại nhân trần tía Thái Nguyên có tên khoa học là Adenosma caeruleum họ Scrophulariaceae được nghiên cứu nhiều nhất về tác dụng chống oxy hóa bảo vệ gan [18] [19] [20]. Trong khoá luận này, chúng tôi sử dụng loại nhân trần tía để nghiên cứu. 2 1.2.1. Đặc điểm thực vật [13] Cây cỏ mọc hoang, thân tròn màu tím, trên thân có lông trắng mịn, ít phân cành. Lá mọc đối hình trứng, đầu lá dài và nhọn, mép có răng cưa, mặt trên và dưới đều có lông mịn, gân lá nổi rõ ở mặt dưới. Toàn thân và lá có mùi thơm. Hoa mọc đơn độc ở kẽ lá hay thành chùm bông ở đầu cành. Đài hình chuông. Tràng màu tím xanh, môi trên hình lưỡi môi dưới xẻ 5 thuỳ đều nhau. 1.2.2. Thành phần hoá học [10] [19] Các nghiên cứu trước đây đều kết luận thành phần hoá học chính của nhân trần tía Thái Nguyên gồm ílavonoid từ 0,1 - 0,15%, tinh dầu từ 0,25 - 1%. Ngoài ra còn có các thành phần khác như: saponin triterpenic, coumarin, acid nhân thơm ... 1.2.3. Công dụng và tác dụng dược lý [13] Theo kinh nghiệm dân gian nhân trần được dùng chữa các bệnh viêm gan vàng da, viêm túi mật, sỏi mật, các trường hợp sốt cao, tiểu tiện ít, nước tiểu đỏ. Thường dùng dưới dạng thuốc sắc riêng hoặc phối hợp với các vị thuốc khác. Gần đây nhân trần được các nhà nghiên cứu quan tâm nhiều đến tác dụng chống oxy hoá. Hoạt chất có tác dụng chống oxy hoá trong nhân trần là Havonoid. Phân lập riêng ílavonoid ra, dịch chiết còn lại không có tác dụng chống oxy hoá [19]. 1.2.4. Dạng bào c h ế Trên thị trường mới chỉ thấy dạng trà nhân trần có tác dụng lợi gan mật. 1.2.5. Cao đặc nhân trần tía [18] Được điều chế bằng phương pháp sắc với dung môi là nước 3 lần sau đó loại tạp và cô cách thuỷ đến thể chất cao đặc. Cứ 10 kg dược liệu thu được lkg cao. - Thành phần hoá học: thành phần hoá học quan trọng là flavonoid. - Tác dụng: các kết quả nghiên cứu cho thấy cao đặc nhân trần tía Thái Nguyên có hoạt tính chống oxy hoá và có tác dụng làm tăng hàm lượng glutathion do đó có tác dụng bảo vệ gan. 3 1.3. Vài nét về tảo Spỉrulỉna [16] Tảo Spirulina chủ yếu là hai loài: Spirulina platensis Spirulina maxima > Tảo Spỉrulỉna platensis: 1.3.1. Đặc điểm hình thái Dạng xoắn lò xo, tế bào dạng sợi không phân nhánh, không có bao, phân chia thành các tế bào có vách ngăn ngang. Do không có vỏ bao cứng nên thuận lợi cho sự tiêu hoá. Trong quá trình nuôi trồng tảo có thể duỗi thẳng ra không còn dạng xoắn [16]. 1.3.2. Thành phần hoá học • Protein thô: 55 - 65% trong đó có 37% là sử dụng được. • Lipid: 2 - 6% (acid béo chủ yếu là acid linoleic). • Các acid amin đặc biệt là acid amin không thay thế còn vượt cả tiêu chuẩn do tổ chức thực phẩm và nông nghiệp của liên hợp quốc (FAO) qui định. • Các sắc tố: tảo rất giàu sắc tố bao gồm: chlorophyl a chiếm khoảng 0,8% tảo khô, carotenoid chiếm khoảng 0,3 - 0,5% tảo khô (chủ yếu là p - caroten, chiếm 70% tổng số các carotenoid) và các phycobiliprotein (chủ yếu là C- phycoxianin và allophycoxianin). • Carbon hydrat: chiếm 12 - 15% tồn tại dưới dạng sản phẩm tự nhiên của tinh bột hay glycogen. • Acid nucleic: dưới 5%. Đây là chỉ tiêu chứng tỏ sự an toàn khi dùng tảo vì không làm tăng lượng acid uric trong máu. • Vitamin: tảo Spirulina là nguồn nguyên liệu rất giàu vitamin như: Vitamin H chiếm 0,4 mg/kg tảo khô Vitamin B12 2 mg/kg tảo khô Acid folic 0,5 mg/kg tảo khô Vitamin pp 118 mg/kg tảo khô Vitamin B6 mg/kg tảo khô 3 Vitamin B2 mg/kg tảo khô 40 4 Vitamin B| 55 mg/kg tảo khô Vitamin E (tocoíerol) 190 mg/kg tảo khô Trong đó tảo Spirulina giàu vitamin B,2 hơn bất cứ thức ăn động vật nào. • Sterol, rượu tritecpen, acid béo, acid quan trọng nhất là linoneic (13,78 mg/kg). • Kim loại nặng: hàm lượng kim loại nặng trong tảo thường rất thấp ở giới hạn cho phép. 1.3.3. Tác dụng, công dụng Tảo Spirulina là một dược liệu trong y tế. * Điều trị suy dinh dưỡng: tiến hành thí nghiệm dùng tảo điều trị suy dinh dưỡng trẻ em độ 1, 2 từ 3-12 tuổi. Kết quả: các bệnh nhân đều tăng trọng lượng vòng cánh tay, vòng đùi, trong đó lô ăn tảo tăng nhiều hơn so với lô chứng sau 2 tuần điều trị. * Điều trị đái tháo đường: sử dụng tảo cho bệnh nhân đái tháo đường. Kết quả sau 30 - 60 ngày điểu trị mức đường máu trở lại bình thường hoặc biến mất khỏi nước tiểu. * Thiếu máu: khác với viên sắt, tảo Spirulina là thực phẩm tự nhiên chứa protein có giá trị dinh dưỡng cao, giàu sắt và các chất khoáng khác, cũng như giàu vitamin B,2 nên dùng lâu không gây tác hại. * Viêm gan, xơ gan: Tảo Spirulina có tác dụng rất rõ trong điều trị bệnh viêm gan. Do protein của tảo có tác dụng phục hồi nhu mô gan, các vitamin trong tảo giúp cho các enzym hoạt động. Tại Nhật Bản, tảo Spirulina được cung cấp cho những người bệnh đang trong quá trình phục hồi sức khoẻ, sau khi mổ và cho người bị hoại tử gan. Khi dùng tảo thấy có sự cải thiện tình trạng bệnh tật khá lớn. Sự cải thiện đó đặc biệt tốt trong bệnh viêm gan mạn do rượu. Nguyên nhân do protein chất lượng cao của tảo Spirulina có khả năng bảo vệ gan khỏi bị rượu đầu độc. Tại Việt Nam đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân viêm gan mạn, xơ gan thấy có tác dụng rất tốt. * Trên nhãn khoa: có tác dụng phục hồi thị lực đã mất, ngăn chặn tiến triển của bệnh đục thuỷ tinh thể. * Trên tiêu hoá: có tác dụng điều trị loét dạ dày, sa dạ dày. Tiến hành thử lâm sàng thấy trong vòng 2 - 3 ngày dùng thuốc bệnh nhân không còn cảm giác đau. 5 Tại Việt Nam, nhiều tác giả đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng tảo trên bệnh nhân ung thư kết hợp điều trị bằng tia xạ thấy tảo có tác dụng tương hỗ làm giảm tác hại do hiệu ứng của bức xạ gây ra, cải thiện nâng cao thể trạng cho bệnh nhân [11]. Các công trình nghiên cứu trước [5] [10] [18] đều kết luận tảo Spirulina chứa các hoạt chất có khả năng chống oxy hoá bảo vệ gan như các acid amin và các vitamin c, A, E . 1.4. Vài nét về bột thô phycoxianin [12][14] Phycobiliprotein là loại sắc tố màu lam có vai trò quan trọng trong quang hợp của tảo. Trong sinh khối tảo Spirulina, sắc tố này chiếm 20-25% tổng lượng protein của tế bào bao gồm hai sắc tố C-phycoxianin và allophycoxianin. Phycobiliprotein tập trung trong cơ quan tử gọi là phycobilisom. Phycobiliprotein là loại sắc tố hoà tan có cấu trúc tetra- pyrrol, bao gồm protein và một nhóm chất có màu mật là phycobilin. 1.4.1. Tính chất p h ổ của phycobiliproteỉn ở tảo Spỉrulỉna platensỉs Loại phycobiliprotein Cực đại hấp thụ (nm) Huỳnh quang (nm) c - phycoxianin 622 640 Allophycoxianin 650 660 1.4.2. Công dụng Theo các tài liệu trước đây, sắc tố phycobiliprotein này có tác dụng kìm hãm các tế bào ung thư, nâng cao hiệu quả điều trị ung thư bằng tia xạ hay bằng hoá chất. Tác giả Nguyễn Quang Thường và cộng sự đã tiến hành thử nghiệm và sơ bộ kết luận bột chiết từ tảo này còn có tác dụng chống oxi hoá, ức chế quá trình peroxyd hoá lipid, có tác dụng bảo vệ gan gấp mười lần so với bột tảo (0,1 g phycoxianin có hoạt tính chống oxy hoá tương đương với 1 g tảo khô). 1.4.3. Phương pháp chiết tách Dùng phương pháp vật lý để phá vỡ tế bào của tảo. Nguyên liệu bột tảo khô được làm trương nở hoàn toàn, sau đó đóng băng ở - 15°c, dùng máy nén tế bào tại áp suất từ 2 -ỉ-5 at để phá vỡ tế bào và làm tan băng kết quả thu được dịch huyền phù gồm các 6 mảnh vỡ của tế bào và các thành phần cấu trúc của chúng. Ly tâm lạnh với tốc độ 5000 vòng/phút ở 4°c thu được dịch chiết gồm hỗn hợp các protein tan trong nước và các sắc tố thuộc nhóm phycobilin. Bão hoà dịch chiết tại các mức 30% amoni sulíat và 60% amoni sulíat. Sau đó ly tâm lạnh ở 40°c, tốc độ 5000 vòng/phút thu được kết tủa. Tiến hành thẩm tích đối nước thu được dịch phycoxianin chưa tinh khiết. Sau đó đem cô, sấy khô thành dạng bột. 1.5. Vài nét về viên nén [6] [7] [22] [24] Viên nén là dạng thuốc rắn được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược) mỗi viên là một đơn vị liều. Hiện nay viên nén vẫn là loại thuốc phổ biến nhất do có nhiều ưu điểm như: phân liều chính xác; thể tích nhỏ dễ vận chuyển; che dấu mùi vị khó chịu của dược chất; dược chất có độ ổn định cao tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng; dễ đầu tư sản xuất lớn; diện sử dụng rộng. 1.5.1 Thành phần viên nén và việc lựa chọn tá dược [6] [7] [23] Thành phần của viên nén gồm có dược chất và tá dược. Đối với dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn có thể dập thẳng thành viên. Tuy nhiên số lượng dược chất này không nhiều, phần lớn các dược chất muốn dập thành viên nén phải sử dụng thêm các tá dược. Như vậy, việc lựa chọn tá dược ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của viên. Tính chất dược chất có vai trò quyết định tới thành phần và tỉ lệ tá dược trong viên. Việc lựa chọn tá dược cần xem xét các yếu tố sau: - Mục đích sử dụng của viên: để uống, để ngậm, để đặt, để pha thành dung dịch. - Tính chất dược chất: độ tan, độ ổn định hoá học, độ trơn chảy, khả năng chịu nén, khả năng hút ẩm, kích thước tiểu phân... - Tính chất của tá dược: độ trơn chảy, khả năng chịu nén, các tương tác với dược chất có thể xảy ra. Một số tá dược hay dùng trong bào chế viên nén: * Tá dược độn: thường chiếm tỉ lệ lớn so với dược chất, quyết định tích chất cơ lý và cơ chế giải phóng của dược chất. Tá dược độn được thêm vào viên nhằm mục đích: - Đảm bảo khối lượng cần thiết của viên. 7 - Cải thiện tính chất cơ lý của dược chất như: tăng độ trơn chảy, độ chịu nén... Tá dược độn gồm các nhóm sau: - Nhóm tá dược độn tan được trong nước như: lactose, glucose, saccarose... dễ hút ẩm, trơn chảy kém, có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên làm cho hoạt chất giải phóng chậm. Hiện hay dùng lactose phun sấy có cấu trúc đều đặn, trơn chảy tốt, chịu nén tốt. Ngoài ra còn có manitol, sorbitol, bột đường hay dùng trong viên ngậm viên sủi bọt. - Nhóm tá dược độn không tan trong nước : + Tinh bột: trơ về mặt dược lý, bền về mặt hoá học, có khả năng biến dược chất sơ nước thành dược chất thân nước, làm cho viên dễ rã. Nhược điểm của nó là trơn chảy kém, hút ẩm, ít chịu nén nếu dùng với tỉ lệ lớn sau một thời gian bảo quản viên dễ bị bở, dễ nhiễm nấm mốc. Thường hay dùng tinh bột ngô, tinh bột mì, khoai, sắn, đạt tiêu chuẩn dược dụng. + Tinh bột biến tính là tinh bột đã qua xử lí bằng các phương pháp vật lý hoặc hoá học, trơn chảy và chịu nén tốt đồng thời làm viên dễ rã. Thường gặp với các tên thương mại là Lycatab, Primojel, Explotab. + Cellulose vi tinh thể (Avicel): cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy tốt, chịu nén tốt, làm cho viên dễ rã. Trên thị trường có các loại Avicel kích thước tiểu phân khác nhau. Hay dùng là Avicel PH 101(kích thước 50|im) và Avicel PH 102 (kích thước 90|Lim). + Nhóm bột mịn vô cơ: calci carbonat, magnesi carbonat, kaolin, bentonit, calci phosphat, magnesi oxid, nhôm hydroxyd. Trong đó calci carbonat, magnesi carbonat hay được dùng làm tá dược hút cho các công thức viên nén có chứa dược chất háo ẩm, cao mềm dược liệu. Nhóm tá dược này có tính kiềm, khả năng trơn chảy và tạo hạt kém. * Tá dược dính: Có vai trò liên kết các tiểu phân, tạo hình cho viên, đảm bảo độ chắc của viên. Tá dược dính gồm hai loại chính sau: - Nhóm tá dược dính dạng lỏng: dùng trong phương pháp xát hạt ướt. Có các loại sau: 8 + Ethanol: dùng khi trong viên có thành phần tan được trong ethanol tạo khả năng dính như cao mềm dược liệu, bột đường. Với cao mềm, ethanol có tác dụng làm cho quá trình phân tán cao vào khối bột được dễ dàng hơn, làm hạt dễ sấy khô. + Hồ tinh bột: dễ trộn đều với bột dược chất, ít kéo dài thời gian rã của viên, thường dùng với hàm lượng từ 5 4- 15%. Chỉ điều chế khi dùng do hồ tinh bột dễ bị nhiễm nấm mốc. + Dịch thể gelatin, dịch gôm arabic: có khả năng dính mạnh, khó trộn đều với dược chất, kéo dài thời gian rã của viên. Thường chỉ hay dùng trong viên ngậm . + Dung dịch polyvinyl pyrrolidon: thường dùng dung dịch trong nước hoặc ethanol nồng độ 2-ỉ-10%. Khả năng dính tốt, ít ảnh hưởng đến thời gian rã của viên. Dịch ethanol rất dễ trộn đều với dược chất. Ngoài ra còn có dẫn xuất cellulose như NaCMC, CMC, EC đều có khả năng dính tốt. - Nhóm tá dược dính thể rắn: dùng trong phương pháp xát hạt khô và dập thẳng, Thường dùng các loại bột có khả năng trơn chảy và kết dính tốt như lactose phun sấy, bột PVP, bột CMC. Nói chung tất cả các tá dược dính đều ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên do đó cần biết lựa chọn đúng loại với hàm lượng thích hợp để viên đảm bảo độ chắc mà vẫn rã tốt. *Tá dược r ã : Tá dược rã có vai trò làm cho viên rã nhanh và mịn, giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất với môi trường hoà tan tạo điều kiện cho quá trình hấp thu của dược chất về sau. Tá dược rã theo hai cơ chế: cơ chế trương nở và cơ chế vi mao quản. Cơ chế vi mao quản: khi dập viên tá dược này để lại hệ thống vi mao quản. Hệ thống vi mao quản này có tác dụng kéo nước vào lòng viên nhờ lực mao dãn. Nước sẽ hoà tan và làm trương nở các thành phần của viên, làm phá vỡ cấu trúc viên. Sự rã của viên phụ thuộc vào độ xốp và hệ thống vi mao quản. Các loại tá dược rã hay dùng: - Tinh bột: cấu trúc xốp, rã theo cơ chế vi mao quản. Muốn tăng khả năng rã trước khi dùng phải sấy khô. Thường chia làm hai phần: rã trong (50 + 75%), rã ngoài (25 450%). 9 - Avicel: độ xốp cao. Rã theo cơ chế trương nở (sau khi hút nước trương nở tăng thể tích, phá vỡ cấu trúc viên, làm viên nhanh rã). * Tá dược trơn: thường được cho vào viên nhằm mục đích: - Tăng cường độ trơn chảy của bột hoặc hạt dập viên do giảm ma sát liên tiểu phân, làm viên dễ đồng nhất về khối lượng và hàm lượng. - Giảm ma sát, chống dính giữa viên và chày cối, làm viên dễ dàng được đẩy ra khỏi cối. - Làm cho mặt viên bóng đẹp. Tá dược trơn nhẹ và mịn, bám vào bề mặt hạt tạo thành màng mỏng ngoài hạt, làm hạt trơn, ít tích điện, dễ chảy và ít bị dính. Tuy nhiên tá dược trơn thường là chất sơ nước làm cho viên khó thấm nước, do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên, làm giảm liên kết giữa các hạt làm cho viên khó đảm bảo độ chắc. Do vậy cần lựa chọn tá dược trơn với tỉ lệ sao cho: + Hạt có thể chảy tốt, phân phối lực đồng đều. + Không gây ra sự sơ nước quá lớn làm hạn chế sự hoà tan của dược chất. Các loại tá dược trơn hay dùng: - Acid stearic và muối: tác dụng làm giảm ma sát, điều hoà sự chảy. Do sơ nước nên kéo dài rõ rệt thời gian rã của viên. - Talc: có tác dụng làm trơn và chống dính, khả năng bám dính kém hơn magnesi stearat, do đó thường dùng tỉ lệ 1 -7- 3%. Tuy nhiên do ít sơ nước nên bột talc ít ảnh hưởng nhiều đến thời gian rã của viên. Bột talc thường dễ lãn tạp kim loại và carbonat kiềm ảnh hưởng không tốt đến độ ổn định dược chất dễ bị oxy hoá. - Aerosil: bột mịn nhẹ khả năng bám dính tốt. Tỉ lệ dùng thấp 0,1 4- 0,5%. Tác dụng chính là điều hoà sự chảy bột hoặc hạt, ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của viên. Ngoài ra còn nhiều loại tá dược trơn khác như: tinh bột, Avicel, PEG 4000, PEG 6000... 10 1.5.2. Kỹ thuật dập viên Để bào chế viên nén có ba phương pháp chính sau: xát hạt ướt, xát hạt khô, dập thẳng. Phương pháp xát hạt hay được áp dụng hơn phương pháp dập thẳng. Quá trình sản xuất theo các công đoạn: - Chuẩn bị: xây dựng công thức, chuẩn bị nguyên liệu, dụng cụ thiết bị. - Trộn bột kép: theo nguyên tắc đồng lượng. - Xát hạt: đây là giai đoạn quan trọng ảnh hưởng đến chất lượng của viên do: + Xát hạt tránh được hiện tượng phân lớp của khối bột trong quá trình dập viên đảm bảo độ đồng đều về hàm lượng. + Xát hạt giúp cho sự phân phối hạt vào cối đều đặn hơn so với bột. Do đó viên có khối lượng đồng đều hơn. + Xát hạt làm tăng sự liên kết giữa các tiểu phân đảm bảo độ chắc của viên. + Giảm hiện tượng dính chày cối khi dập viên. Để đảm bảo những chỉ tiêu trên hạt thu được phải đáp ứng yêu cầu sau: có hình dạng thích hợp, tốt nhất là hình cầu, có kích thước thích hợp và đều đặn, tỉ lệ bột mịn thấp. - Dập viên: trong quá trình dập viên cần phải có một lực nén đủ lớn để đảm bảo độ bền cơ học của viên. Mặt khác người ta thấy rằng lực nén của viên có ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tan rã và giải phóng hoạt chất của viên. Khi lực nén tăng thì các tiểu phân xếp sít hơn, lực liên kết tiểu phân tăng. Dẫn đến hệ thống vi mao quản giảm làm cho nước, dịch tiêu hoá khó thấm vào viên, kéo dài thời gian rã. Như vậy độ xốp của viên là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình giải phóng hoạt chất của viên. Vì vậy trong quá trình dập viên phải điều chỉnh lực nén sao cho vừa đảm bảo độ bền cơ học của viên vừa để lại độ xốp toàn phần nhất định. Sự phân bố của các lỗ xốp và đường kính lỗ xốp cũng ảnh hưởng đến khả năng hoà tan và giải phóng hoạt chất của viên. Lỗ xốp phân bố đồng đều và có đường kính nhỏ là tốt nhất. Độ xốp còn chịu ảnh hưởng bởi các tá dược có trong công thức và cách phối hợp chúng. Các tá dược có cấu trúc xốp như tinh bột làm tăng độ xốp, làm viên dễ rã. Các tá dược dính có độ nhớt lớn làm giảm độ xốp của viên, làm viên khó thấm nước và khó rã. 11 Tóm lại có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng của viên nén. Giữa các yếu tố có mối liên hệ qua lại với nhau. Do vậy với mỗi loại dược chất cần nghiên cứu lựa chọn tá dược và phương pháp bào chế để có thể có được viên nén đáp ứng yêu cầu đề ra. 1.5.3. Bao viên [7] [9] [25] 1.53.1. Mục đích bao viên Viên nén sau khi dập xong có thể tiến hành bao với những mục đích khác nhau: - Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất. - Tránh kích ứng của dược chất với đường tiêu hoá khi uống. - Bảo vệ dược chất tránh tác động của các yếu tố ngoại môi. - Kéo dài tác dụng của thuốc. - Làm cho viên bóng đẹp hơn. Trên thực tế có hai cách bao viên: bao đường và bao màng mỏng. Bao đường có nhược điểm là vỏ bao dầy ảnh hưởng đến độ rã của viên, bao đường thường khó bảo quản do dễ hút ẩm. Bao phim có các ưu điểm sau: + Khối lượng vỏ bao ít hơn so với bao đường. + Nhân bao ít chịu ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm. + Vỏ bao bền vững hơn so với bao đường. 1.5.3.2 Công thức bao phim Công thức bao gồm các thành phần chính: chất tạo phim; chất làm dẻo; chất màu; dung môi. * Chất tạo phim: yêu cầu phải có khả năng tạo màng mỏng có độ bền thích hợp, lớp bao phải tan rã và giải phóng trong hệ tiêu hoá. Có ba loại bao phim chính: bao bảo vệ, bao tan ở ruột, bao giải phóng thuốc chậm. - Phim bao bảo vệ: các polymer này tan trong môi trường dịch vị, dùng che dấu mùi vị khó chịu của dược chất, bảo vệ viên chống lại các tác động của yếu tố ngoại môi, cách li các dược chất tương kị. Hay sử dụng các loại sau: 12 + HPMC (hydroxy propyl methyl cellulose): có các loại với độ nhớt khác nhau. Độ nhớt thấp có thể phân tán trong nước, độ nhớt cao dùng dung môi hữu cơ. HPMC được dùng rộng rãi do không ảnh hưởng đến độ tan rã của viên, màng bao mềm dẻo không mùi vị, bền vững, tan được cả trong nước và dung môi hữu cơ. + EC (ethyl cellulose): không tan trong nước, tan trong dung môi hữu cơ, màng bao dòn, dùng phối hợp với HPMC để giảm độ tan trong nước của màng. Ngoài ra còn có các chất bao khác Eudragit E, HPC. - Phim bao tan ở ruột: yêu cầu phải không tan trong môi trường dịch vị mà đến tá tràng viên bắt đầu tan rã và giải phóng dược chất. Các chất này gồm có: + CAP (cellulose acetat phtalat): khi vào ruột sẽ bị esterase phân huỷ, giải phóng dược chất. CAP dễ háo nước và thấm dịch vị nên thường phối hợp với một polymer sơ nước khác. + Nhựa metacrylat: tên thương mại là Eudragit, có nhiều loại khác nhau như Eudragit L, s. Không tan trong dịch vị, Eudragit L tan ở pH = 6, Eudragit s tan ở pH = 7. * Chất làm dẻo: yêu cầu chất hoá dẻo phải hoà tan trong dung môi hoà tan polymer hoặc polymer và chất làm dẻo phải trộn lẫn với nhau. Thường hay dùng các chất như glycerin, propylen glycol, polyethylen glycol, dibutyl phtalat, diethyl phtalat... * Chất màu: làm đẹp viên và phân biệt các viên. Thường dùng loại màu không tan do làm giảm tính thấm của màng với độ ẩm, tăng tỉ lệ chất rắn trong màng bao. * Dung môi: Hoà tan hoặc phân tán polymer và các chất khác. Các dung môi hay dùng: aceton, ethanol, isopropanol, cloroíorm, methylen clorid, nước... Dung môi hữu cơ thích hợp với dược chất dễ bị thuỷ phân hoặc những dược chất có khả năng hút ẩm cao. Tuy nhiên, sử dụng dung môi hữu cơ độc hại hơn dung môi nước. 1.6.3.3. K ỹ thuật bao film - Chuẩn bị: + Tính lượng chất bao cần sử dụng + Pha chế dịch bao 13 + Chuẩn bị viên: yêu cầu các viên đem bao phải có lực gây vỡ viên trên 6 kP, độ mài mòn dưới 1,8%, viên có mặt cong. - Bao viên: Để tạo ra lớp màng mỏng đồng nhất bao phủ toàn bộ bề mặt của viên cần có nhiều quá trình xảy ra đồng thời sau: + Phun dịch bao lên bề mặt viên: có hai cách phun dịch bao hay được áp dụng là phun cao áp và phun dùng khí nén. Trong đó phun dùng khí nén được sử dụng rộng rãi hơn do áp dụng được với qui mô nhỏ, dễ dàng điều chỉnh tốc độ phun. + Đảo viên: Quá trình này có vai trò đảm bảo thu được lớp bao đều trên tất cả các viên, chống dính giữa các viên, giúp viên nhanh khô. Quá trình đảo viên thực hiện trong nồi bao quay tròn. + Sấy khô: Quá trình này đảm bảo cho các viên không dính vào nhau, giúp cho quá trình bao nhanh hơn. Quá trình sấy phải phù hợp với tốc độ bao, tốc độ phun càng cao thì năng lực sấy càng phải lớn và ngược lại. Thông thường hay dùng phương pháp sấy bằng khí nóng. 14 PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu 2.1.1. Nguyên liệu - Cao đặc nhân trần: được nấu từ cây nhân trần tía Thái Nguyên (Adenosma caeruleum họ Scrophulariaceae) thành dạng cao đặc đạt tiêu chuẩn cơ sở do Trung tâm nghiên cứu và phát triển khoa học công nghệ Dược xây dựng: + Tính chất: mềm dẻo, màu nâu đen, không mốc ở bề mặt. + Hàm ẩm: dưới 20% + Độ hoà tan và cắn khô: hoà tan trong nước không được có bã dược liệu và vật lạ. Lượng cắn khô không dưới 75% tính theo cao khô tuyệt đối. + Định tính: có chứa Aavonoid, định tính bằng phương pháp sắc kí lớp mỏng. - Bột tảo Spirulina: tảo thu về sấy khô nghiền thành dạng bột mịn đạt tiêu chuẩn cơ sở bán ra thị trường do xí nghiệp nước suối Vĩnh Hảo xây dựng: + Tính chất: bột khô tơi, màu xanh, mùi đặc trưng. + Thử tinh khiết: Tro sulíat: không quá 10% Kim loại nặng: không quá 20 phần triệu. + Mất khối lượng do làm khô: không quá 8% + Định lượng: Hàm lượng protein: từ 55 -r 65% Hàm lượng phycoxianin: từ 8 -r 12% - Tá dược: Tinh bột mì (Pháp) Avicel (Pháp) Calci carbonat (Trung Quốc) Polyvinyl pyrrolidon (Mỹ) Talc (Pháp) Magnesi stearat (Pháp) 15 Ethanol (Viện hoá học công nghiệp) Hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC) (Pháp) Eudragit L I00 (Pháp) Dibutyl phtalat (DBP) (Trung Quốc) - Hoá chất và thuốc thử khác đều đạt tiêu chuẩn tinh khiết phân tích. 2.1.2. Phương tiện nghiên cứu Máy đo quang phổ uv - VIS 752 (Trung Quốc) Máy dập viên (Trung Quốc) Nồi bao viên ERWEKA (Đức) Máy thử độ rã ERWEKA ZT 4 (Đức) Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 200 (Đức) Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức) 2.1.3. Phương pháp nghiên cứu 2.1.3.ỉ. Các phương pháp dùng trong bào ch ế - Bào chế viên nén: sử dụng phương pháp xát hạt ướt theo qui trình chung. - Bao viên: sử dụng phương pháp bao màng mỏng trong nồi bao truyền thống theo kỹ thuật chung. 2.1.3.2. Các phương pháp dùng trong đánh giá chất lượng a. Các phương pháp đánh giá chất lượng nguyền liệu bột thô phycoxianin - Xác định giới hạn tro sulfat: tiến hành theo DĐVN 3, phụ lục trang 129. - Thử kim loại nặng: tiến hành thử giới hạn kim loại nặng theo DĐVN 3, phương pháp 4, phụ lục trang 126. - Định lượng phycoxianin có trong bột chiết xuất: dùng phương pháp đo quang. Tiến hành như sau: Cân chính xác một lượng khoảng 100 mg bột thô phycoxianin chiết xuất được, hoà tan trong dung dịch đệm phosphat pH = 7, sau đó cho vào bình định mức 100 đến 16
- Xem thêm -