Nghiên cứu bào chế vi hạt che vị Azithromycin

  • Số trang: 62 |
  • Loại file: PDF |
  • Lượt xem: 59 |
  • Lượt tải: 0
minhtuan

Đã đăng 15929 tài liệu

Mô tả:

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG TÙNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CHE VỊ AZITHROMYCIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG TÙNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CHE VỊ AZITHROMYCIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN T áo TS. Nguyễn Thạch thầ Tùng ầ o á k óa T b á B o ó a a a a ù á a á T Cu ầ á á o o ó óa o ửi l i c o o k á á ct tm o ă a è a à Nội Th ng n m 2015 Sinh viên oàng Tùng i MỤC LỤC Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 2 1.1. Tổng quan về che vị cho chế phẩm thuốc đƣờng uống ................................. 2 1.1.1. Cá ut n vi c l a ch 1.1.2. Cá á e 1.1.3. Cá á á che v o ợc ch t...2 ................................................................................. 3 á ng ............................................................... 4 1.2. Đánh giá tƣơng tác rắn giữa dƣợc chất và tá dƣợc ....................................... 6 1.2.1. Cá á 1.2.2. Cá ứ á á á á á á n gi a n gi a ợc ch ợc ch á á ợc ......... 6 ợc ............. 9 1.3. Thông tin về dƣợc chất azithromycin ........................................................... 10 1.3.1. C ứ óa 1.3.2. T 1.3.3. Đặ 1.3.4. Tá c ....................................................................................... 10 óa............................................................................................ 11 ể ụ ợ k ng h c ............................................................................. 11 o n ........................................................................ 12 1.3.5. M t s ch phẩm chứa ợc ch 1.3.6. Cá o ứu che v az o ng.................. 12 ợc ch t azithromycin .................................... 12 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 13 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu ......................................................... 13 2.1.1. N t li u............................................................................................. 13 2.1.2. Thi t b ......................................................................................................... 14 2.2. Nội dung nghiên cứu ...................................................................................... 14 2.2.1. N ứu ti ức ........................................................................... 14 2.2.2. N ứ á ển h vi h t che v azithromycin ................................... 14 2.2.3. N ứ á ển b t pha hỗn d ch từ vi h t che v ợc .............. 14 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ............................................................................... 15 2.3.1. N ứu ti ức ........................................................................... 15 2.3.2. P á o á á t che v .......................................... 18 2.3.3. P á o á á t pha hỗn d ch .................................. 21 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................................................ 23 3.1. Nghiên cứu tiền công thức ............................................................................. 23 3.1.1. P á ể á 3.1.2. Đá á a 3.1.3. Đá á ổ 3.1.4. Đá á o ợng azithromycin ....................................... 23 a ủa az nh của az o o o o á ng ............. 25 ng acid ................... 25 ng của azithromycin bằng ch t chuẩn quinin ..................... 28 3.2. Nghiên cứu phát triển hệ vi hạt che vị azithromycin .................................. 28 3.2.1. S c polyme ........................................................................................... 28 3.2.2. S 3.2.3. Đá á á o .................................................................... 33 t của vi h ng của m t s y u t .................. 34 3.3. Bào chế bột pha hỗn dịch từ vi hạt thu đƣợc ............................................... 39 3.3.1. N 3.3.2. Đá ứ á á ts ể ặ ức b t pha hỗn d ch ..................................... 39 ủa b t pha hỗn d ch .......................................... 42 CHƢƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................. 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AZI Azithromycin DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV DSC Phân tích nhiệt vi sai EPO Eudragit EPO E100 Eudragit E100 FTIR Phổ hồng ngoại biến đổi HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao L100 Eudragit L100 1-H Cộng hưởng từ hạt nhân proton Roxy Roxythromycin SEM Kính hiển vi điện tử quét S100 Eudragit S100 UV-VIS Đo quang ở vùng tử ngoại, khả kiến X-Ray Nhiễu xạ tia X NMR DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1. Tổng kết các phương pháp che vị cho dược chất 3 Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 13 Bảng 3.1. Mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ azithromycin 23 Bảng 3.2. Mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ AZI 24 Bảng 3.3. Độ tan bão hòa của azithromycin trong các môi trường pH khác nhau 25 Bảng 3.4. Độ tan bão hòa của azithromycin trong dung môi hữu cơ 25 Bảng 3.5. Hằng số tốc độ K và T10% của phản ứng phân hủy AZI trong các môi trường 27 Bảng 3.6. Kết quả độ đắng của azithromycin 28 Bảng 3.7. Nồng độ dược chất giải phóng trong phép thử khả năng che vị của vi hạt 29 Bảng 3.8. Khả năng che vị của vi hạt được bào chế bằng 2 phương pháp 33 Bảng 3.9. Khả năng che vị của vi hạt với các tỉ lệ polyme khác nhau 34 Bảng 3.10. Khả năng che vị của vi hạt ở các kích thước khác nhau 36 Bảng 3.11. Ảnh hưởng của điều kiện nghiền tới phân bố kích thước tiểu phân 37 Bảng 3.12. Tốc độ sa lắng của hỗn dịch với lượng đường khác nhau 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Tên hình vẽ, đồ thị Hình 1.1. Số sóng dao động của các liên kết cơ bản Trang 8 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ azithromycin 23 Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thu và nồng độ azithromycin 24 Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi nồng độ AZI và các chất phân hủy theo thời gian khi không thực hiện bước trung hòa ở pH 1, pH 2 26 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi nồng độ AZI và chất phân hủy theo thời gian khi thực hiện bước trung hòa ở pH 1, pH 2 27 Hình 3.5. Đồ thị phân tích nhiệt vi sai của AZI nguyên liệu, eudragit L100, hỗn hợp vật lý và vi hạt 30 Hình 3.6. Phổ hồng ngoại của AZI nguyên liệu, L100, hỗn hợp vât lý và vi hạt. 31 Hình 3.7. Phổ 1-HNMR đoạn 2-3 ppm. Với A là L100,B là AZI, C là vi hạt 32 Hình 3.8. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian của vi hạt bào chế bằng 2 phương pháp ở các môi trường khác nhau 34 Hình 3.9. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian của vi hạt có tỉ lệ AZI: L100 khác nhau 35 Hình 3.10. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian của vi hạt ở các kích thước khác nhau 36 Hình 3.11. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian của vi hạt trong các môi trường có pH khác nhau 38 Hình 3.12. Hình ảnh chụp SEM của vi hạt 39 Hình 3.13. Khả năng trung hòa acid dịch vị của các loại tá dược kiềm 40 Hình 3.14. Khả năng trung hòa acid dịch vị của hỗn hợp CaCO3:NaH2PO4=2:1 (kl/kl) ở các khối lượng khác nhau. 41 Hình 3.15. Đồ thị thể hiện sự thay đổi nồng độ AZI và chất phân hủy theo thời gian 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Azithromycin một kháng sinh phổ rộng và có hoạt tính kháng sinh mạnh. Thuộc nhóm macrolid, phân nhóm azalid do có nhóm methyl nitrogen thay vào nhóm carbonyl. Sự thay thế đó mang lại nhiều ưu điểm lớn điển hình nhất là azithromycin có thời gian bán thải rất dài (T1/2=68h), dài nhất trong tất cả các macrolid. Thời gian bán thải của azithromycin dài là điều rất thuận lợi, đặc biệt đối với bệnh nhân là trẻ em và người cao tuổi vì sẽ giảm được tối thiểu số lần dùng thuốc, điều đó giúp các đối tượng bệnh nhân trên dễ tuân thủ liệu trình điều trị hơn. Tuy thuốc có nhiều ưu điểm nhưng vẫn còn những điểm hạn chế chung của nhóm macrolid như: thuốc có vị rất đắng, rất khó khắc phục khi đưa vào các dạng thuốc lỏng để phù hợp với đối tượng bệnh nhân là trẻ em và người cao tuổi. Nhiều tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn và nôn. Đặc biệt azithromycin là chất kém bền trong môi trường acid dịch vị làm sinh khả dụng giảm xuống khá thấp ( khoảng 40%). Từ những vấn đề trên cần thiết phải nghiên cứu bào chế một chế phẩm có thể hạn chế vị đắng của dược chất đồng thời cải thiện độ ổn định trong môi trường dạ dày và giảm tối đa tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa. Để làm điều này chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế vi hạt che vị azithromycin” với 2 mục tiêu như sau: 1. Bào chế đƣợc vi hạt có khả năng che vị chứa azithromycin và đánh giá một số đặc tính của vi hạt thu đƣợc. 2. Bƣớc đầu ứng dụng vi hạt che vị để bào chế bột pha hỗn dịch azithromycin. 2 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về che vị cho chế phẩm thuốc đƣờng uống Mùi vị khó chịu của dược chất là một yếu tố ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả điều trị và mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc của bệnh nhân. Đặc biệt với đối tượng trẻ em và người cao tuổi những bệnh nhân chỉ thích hợp với các dạng thuốc lỏng, dạng thuốc rất khó che dấu mùi vị. Do đó việc nghiên cứu che vị cho dược chất là hết sức quan trọng. Sau đây là tình hình nghiên cứu về vấn đề che vị cho dược chất đã và đang được thực hiện trên thế giới. 1.1.1. C c yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn công nghệ che vị cho dược chất Độ đắng: Các chất có độ đắng nhỏ chỉ cần sử dụng các phương pháp đơn giản như sử dụng chất làm ngọt. Các chất rất đắng cần phải sử dụng các phương pháp che vị hiệu quả hơn như tạo màng bao hoặc phải kết hợp nhiều phương pháp để đạt hiệu quả che vị [16]. Liều dùng: Các thuốc có liều nhỏ có thể sử dụng thêm nhiều chất làm ngọt và nhiều tá dược để che vị. Các chất có liều lớn phải sử dụng phương pháp cần sử dụng ít tá dược mà vẫn đạt hiệu quả che vị để lượng chế phẩm đưa vào không quá lớn [16]. Kích thước và hình dạng tiểu phân: Các thuốc có tiểu phân nhỏ và hình dạng bất thường thường phải chọn công nghệ bao nhiều lớp. Các thuốc có tiểu phân lớn và cầu thì có thể sử dụng các phương pháp che vị đơn giản hơn vì khả năng bong tróc, giải phóng dược chất từ những tiểu phân như vậy khó hơn [16]. Khả năng hòa tan: Các thuốc có độ tan kém hay tốt sẽ quyết định độ phức tạp của phương pháp che vị. Tính chất tan của dược chất cũng đóng vai trò quan trọng để lựa chọn phương pháp như dược chất tan trong nước hay tan trong dầu, tan phụ thuộc vào pH sẽ quyết định phương pháp sử dụng để che vị sao cho lượng dược chất hòa tan thấp nhất [16]. 3 Khả năng ion hóa: Khả năng ion hóa của dược chất giúp lựa chọn các loại polyme ion hóa phù hợp, hoặc sử dụng nhựa trao đổi ion để che vị cho dược chất [16]. 1.1.2. C c phương ph p che vị Sau đây là bảng trình bày các phương pháp che vị cho dược chất thường được sử dụng trên thế giới hiện nay. Bảng 1.1. Tổng kết các phương pháp che vị cho dược chất [16], [6], [18] Cơ chế che vị Phương pháp Nguyên tắc Tạo hàng rào Che vị bằng cách tạo vi nang Dược chất được bao bằng các vật lý polyme không tan trong nước bọt do đó không cho dược chất tự do tiếp xúc với các thụ cảm thể vị giác Che vị bằng cách tạo phức Dược chất sẽ tạo phức tá của dược chất dược (cyclodextrin) do đó mỗi phân tử dược chất sẽ bị bao bọc làm các nhóm chức năng gây đắng không tiếp xúc được với thụ cảm thể vị giác Che vị bằng cách nạp dược Các nhựa trao đổi ion là chất vào nhựa trao đổi ion những chất có khả năng hấp thụ và giải phóng phụ thuộc vào pH lợi dụng tính chất này để giải phóng thuốc tại đích trong đường tiêu hóa mà không giải phóng ở miệng. Che vị bằng cách tạo hệ Các hệ phân tán rắn sẽ làm phân tán rắn giảm diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan do đó có khả năng che vị Che vị bằng cách hấp phụ Dược chất được hấp phụ lên lên giá mang bề mặt chất mang và được giải phóng tại đường tiêu hóa nhưng hạn chế được sự giải phóng tại miệng Che vị bằng cách làm đông Sử dụng hỗn hợp Natri alginat tụ và muối canxi, khi tiếp xúc với nước bọt sẽ bị đông tụ và bao bọc lấy dược chất 4 Che vị bằng cách sử dụng Các chất mang này sẽ tạo độ chất mang lipid nhớt cao trong miệng và bao bọc các thụ cảm thể vị giác không cho thuốc tự do gắn vào Che vị bằng cách tạo hệ sủi Các tiểu phân được bao bọc bọt bởi CO2 do đó khó giải phóng ra ngoài hơn Che vị bằng cách tạo hạt Tạo hạt sẽ làm tăng kích thước tiểu phân do đó giảm diện tích tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan Thay đổi bản Che vị bằng cách thay đổi Đối với những chất có độ tan chất và độ tan pH môi trường thay đổi theo pH, điều chỉnh của dược chất môi trường ở miệng về pH có độ tan thấp nhất sẽ làm giảm vị đắng. Đối với dạng thuốc lỏng cũng cần điều chỉnh pH môi trường để tránh giải phóng trong quá trình bảo quản. Che vị bằng cách thay đổi độ Độ nhớt môi trường ảnh nhớt môi trường hưởng lớn đến tốc độ hòa tan của dược chất do đó giảm lượng thuốc giải phóng khi đi qua miệng Sử dụng tiền chất Các tiền chất khi vào cơ thể sẽ tự tạo ra dạng có tác dụng. Tuy nhiên tiền chất sẽ có tác dụng giảm độ đắng hoặc giảm độ tan của dược chất Thay đổi vị Che vị bằng cách sử dụng Các chất làm ngọt sẽ có tác giác chất làm ngọt dụng đánh lừa vị giác của con người làm quên cảm giác đắng của thuốc Che vị bằng cách sử dụng Các chất này sẽ gắn vào thụ chất ức chế vị giác cảm thể và cạnh tranh với dược chất hoặc các chất này sẽ gây tê nhẹ ở lưỡi làm mất khả năng cảm nhận vị giác 1.1.3. C c phương ph p đ nh gi vị đắng Đánh giá độ đắng của dược chất theo dược điển châu Âu: độ đắng của dược chất là một yếu tố quan trọng để lựa chọn phương pháp che vị mang lại hiệu quả và kinh 5 tế cao nhất. Do đó đánh giá độ đắng của nguyên liệu là một phần không thể thiếu trước khi tiến hành che vị cho dược chất. Dược điển châu Âu qui định “Độ đắng của một chất có giá trị bằng số ml nước cất lớn nhất dùng để hòa tan 1 g chất đó thành dung dịch còn có vị đắng”. Để đánh giá được độ đắng của dược chất cần sử dụng một nhóm các tình nguyện viên để nếm thử các dung dịch dược chất có nồng độ từ thấp đến cao. Dựa vào cảm nhận của từng người để tìm ra dung dịch dược chất có nồng độ thấp nhất còn có vị đắng và từ đó tính được độ đắng của dược chất [5] Đánh giá khả năng che vị của chế phẩm bằng cách thử khả năng giải phóng: như đã biết, vị đắng của thuốc được gây ra bởi những phân tử thuốc tự do giải phóng và gắn vào thụ cảm thể vị giác. Nồng độ dược chất tự do càng nhỏ chứng tỏ khả năng che vị của sản phẩm càng tốt. Để đánh giá nồng độ thuốc giải phóng ta sẽ trộn lẫn một lượng chế phẩm với 10ml nước và lắc đều trong vòng 30s sau đó lọc và định lượng hàm lượng dược chất trong dịch lọc và so sánh với ngưỡng đắng. Phương pháp này có ưu điểm là đơn giản tuy nhiên vẫn không đánh giá đúng điều kiện thực tế khi sử dụng thuốc, đồng thời kết quả thu được mang tính khách quan cứng nhắc trong khi cảm nhận về vị lại mang tính chủ quan của từng người [16]. Đánh giá khả năng che vị của chế phẩm bằng lưỡi điện tử: lưỡi điện tử là một thiết bị cảm biến vị giác, sử dụng các loại màng lipid/polyme với các đặc tính khác nhau để phát hiện cường độ của vị đắng theo cách giống với lưỡi người. Khi các phân tử thuốc tự do tới gắn vào các nhóm chức năng trên màng nó sẽ làm thay đổi điện tích của màng, đo độ lớn của sự thay đổi đó sẽ đánh giá được cường độ đắng của thuốc. Các thuốc cation sẽ được đo bởi màng tích điện âm. Các thuốc anion được đo với màng tích điện dương tuy nhiên loại màng này đôi khi nhạy với vị chua hơn là vị đắng. Các thuốc có cả anion và cation thì đôi lúc không làm thay đổi điện tích khi nồng độ đã đủ lớn để thấy vị đắng trên người. Đó cũng chính là nhược điểm lớn của phương pháp [16]. Đánh giá vị đắng của chế phẩm bằng cách thử trực tiếp trên người: Phương pháp này mang lại kết quả chính xác nhất tuy nhiên nó gặp phải rào cản lớn do đạo đức y học. Một lượng chế phẩm được đặt vào giữa lưỡi của một nhóm tình nguyện viên 6 gồm ít nhất 6 người, ghi lại cảm nhận về vị của các tình nguyện viên. Chia thang điểm cho các mức độ đắng khác nhau từ 1 đến 5 tương ứng là các mức độ ngưỡng đắng, đắng nhẹ, đắng vừa, đắng và rất đắng. Tính điểm trung bình sẽ được độ đắng của chế phẩm [16]. Ngoài những nghiên cứu đơn thuần, để thuyết phục và chặt chẽ hơn cần thực hiện các nghiên cứu chuyên sâu nhằm đánh giá các tương tác của dược chất và tá dược, từ đó tìm được cơ chế che vị cho dược chất. Tương tác càng chặt chẽ và bền vững chứng tỏ khả năng che vị càng tốt. Những nghiên cứu này có vai trò định hướng để tìm ra các phương pháp che vị mới đồng thời giúp lựa chọn phương pháp và tá dược phù hợp cho các dược chất khác. 1.2. Đánh giá tƣơng tác rắn giữa dƣợc chất và tá dƣợc 1.2.1. C c phương ph p đ nh gi tương t c rắn giữa dược chất và t dược 1.2.1.1. P t vi sai (DSC) Nguyên tắc: mẫu chuẩn và mẫu thử được đặt trong buồng kín và gia nhiệt để chúng có cùng nhiệt độ. Sự chênh lệch nhiệt lượng cần thiết để duy trì nhiệt độ của 2 mẫu bằng nhau cho biết thông tin về quá trình nhiệt của mẫu thử xảy ra trong thời gian quét. Nhiệt lượng chênh lệch này được xác định như một hàm của sự chênh lệch nhiệt độ tức thời giữa 2 mẫu [9]. Cách phân tích: trên đồ thị DSC sẽ hiển thị các pic thu nhiệt hoặc tỏa nhiệt do các quá trình nhiệt tạo nên. Khi dược chất và tá dược có sự tương tác với nhau sẽ làm các quá trình nhiệt bị thay đổi, điều đó được thể hiện bằng những thay đổi trên đồ thị DSC. Do vậy phân tích sự thay đổi trên đồ thị có thể có những thông tin về các tương tác của dược chất là tá dược. Sau đây là đặc điểm của một số quá trình nhiệt thường xảy ra [9]. Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg): đây là pic đặc trưng của các chất dạng vô định hình. Khi chuyển từ trạng thái cứng và giòn sang trạng thái mềm dẻo, các liên kết liên phân tử sẽ bị phá vỡ do đó là một quá trình thu nhiệt. Trên đồ thị DSC sẽ 7 xuất hiện một pic thu nhiệt nhỏ và Tg thường được lấy là điểm uốn trong đường cong [9]. Nhiệt độ kết tinh (Tc): là quá trình các phân tử mất tính linh động và được sắp xếp theo cấu trúc mạng tinh thể. Đây là một quá trình tỏa nhiệt, trên đồ thị DSC sẽ tạo thành một pic lớn và Tc là điểm khởi đầu của đường cong [9]. Nhiệt độ nóng chảy (Tm): xảy ra khi vật liệu thay đổi từ trạng thái rắn sang lỏng. Đây là một quá trình thu nhiệt, tạo thành một pic thu nhiệt lớn và Tm là điểm khởi đầu của đường cong đó [9]. Nhiệt độ hóa rắn: là quá trình các phân tử hình thành các liên kết chéo và hóa rắn, đây là quá trình tỏa nhiệt. Nhiệt độ hóa rắn là điểm khởi đầu của đường cong tỏa nhiệt trên đồ thị [9]. Nhiệt độ phân hủy: đây là quá trình thu nhiệt và tạo thành một pic rất lớn, nhiệt độ phân hủy là điểm khởi đầu của đường cong thu nhiệt trên đồ thị [9]. 1.2.1.2. P ổ hồng ngo i (IR) Nguyên tắc: trong phân tử, các nguyên tử ở mỗi liên kết sẽ dao động với một tần số đặc trưng nằm trong vùng hồng ngoại. Khi bị chiếu một chùm tia, liên kết đó sẽ hấp thụ bức xạ có bước sóng đúng bằng dao động giữa các nguyên tử của liên kết. Do đó phổ hồng ngoại đặc trưng cho cấu tạo phân tử [17]. Cách phân tích và biện giải phổ hồng ngoại: các nhóm có cấu tạo khác nhau sẽ dao động ở những số sóng khác nhau được thể hiện trong hình sau: 8 Hình 1.1. Số sóng dao động của các liên kết cơ bản [17]. Sau khi giải được phổ ta sẽ phân tích sự thay đổi trên phổ đồ để chỉ ra các liên kết mới hình thành và các nhóm cũ mất đi từ đó cho biết thông tin về tương tác của dược chất và tá dược. 1.2.1.3. P ổ c ng ng từ h (NMR) Nguyên tắc: các hạt nhân có spin khác 0 sẽ tự quay quanh trục của nó, khi điện tích hạt nhân chuyển động trên một vòng tròn sẽ xuất hiện một từ trường. Trong điều kiện bình thường các vec tơ từ sắp xếp hỗn độn do đó từ trường bị triệt tiêu. Khi có một từ trường mạnh B0 tác động lên hạt nhân các vectơ từ sẽ sắp xếp song song với từ trường ngoài theo 2 chiều khác nhau. Khi chiếu vào hạt nhân một từ trường xoay chiều B1 vuông góc với B0 và có tần số thích hợp sẽ xảy ra hiện tượng cộng hưởng từ. Khi đó các vectơ từ sẽ chuyển mức năng lượng để sắp xếp theo cùng một hướng. Quá trình đó hấp thu năng lượng. Đo năng lượng hấp thu và tần số cộng hưởng sẽ xây dựng được phổ đồ cộng hưởng từ hạt nhân [19]. Cách phân tích và biện giải phổ: để biện giải phổ 1-HNMR ta cần dựa vào những cơ sở sau đây [19]. 9 - Độ dịch chuyển hóa học: là đơn vị trên trục hoành, độ dịch chuyển hóa học của một proton phụ thuộc vào các nhóm xung quanh, khi có càng nhiều nhóm hút điện tử ở gần thì độ dịch chuyển hóa học càng cao và ngược lại. - Hình dạng pic: các proton trên 2 carbon liền kề sẽ tương tác với nhau và gây hiện tượng tách pic. Khi có N proton trên carbon bên cạnh thì pic ban đầu sẽ bị tách thành N+1 đỉnh. Chiều cao của các đỉnh trong một pic sẽ tuân theo tam giác Pascal. - Diện tích pic: tỉ lệ thuận với số proton của nhóm. Khi dược chất và tá dược tương tác với nhau sẽ làm thay đổi trường điện từ của một nhóm chức năng nào đó và làm độ dịch chuyển hóa học của nhóm đó thay đổi, dựa vào sự thay đổi đó để biết thông tin về những tương tác đã xảy ra. Ngoài ra còn có một số công cụ phân tích tương tác rắn khá hiệu quả đó là phổ raman và phổ nhiễu xạ tia X. Phổ nhiễu xạ tia X chủ yếu để phân tích cấu trúc tinh thể của mẫu, khi có sự tương tác làm thay đổi cấu trúc tinh thể sẽ dẫn đến thay đổi các đỉnh pic trên phổ đồ. Phổ raman có cùng bản chất với phổ hồng ngoại nên có cách phân tích giống nhau. Tuy nhiên cơ chế tạo phổ khác nên phổ raman có những ưu điểm nhất định so với phổ hồng ngoại như: phổ raman nhạy với các liên kết không phân cực hơn phổ hồng ngoại, phổ raman thực hiện được trong nước hoặc qua ống thủy tinh những vật liệu hấp thụ hồng ngoại rất mạnh và phổ raman chỉ cần một lượng mẫu nhỏ [17]. 1.2.2. C c nghiên cứu đ nh gi tương t c rắn giữa dược chất và t dược - Nghiên cứu của Mohammed Maniruzzaman và Dennis Douroumis (đại học Greenwich, Anh) về khả năng che vị đắng của vi hạt propranolol đã sử dụng công cụ DSC, FTIR và 1-H NMR để phân tích tương tác của dược chất và tá dược nhằm tìm ra cơ chế che vị của vi hạt. Kết quả cho thấy dược chất đã chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình, đồng thời tác dược đã liên kết với dược chất làm các phân tử dược chất giảm độ dao động tự do [12]. - Nghiên cứu của Yan Gao và cộng sự về bào chế vi cầu che vị chứa Roxy (roxythromycin) với polyme là eudragit S100 đã sử dụng công cụ DSC và 10 FTIR để phân tích tương tác của roxy và S100 và tìm ra cơ chế che vị của S100 đối với roxy là do liên kết kiểu acid-base bền vững của chúng trong vi hạt [8]. - Nghiên cứu của Fan Meng và cộng sự về sự tương tác giữa curcumin và một số polyme trong hệ phân tán rắn đã sử dụng công cụ DSC, IR và X-ray để phân tích những biến đổi khi đưa vào hệ phân tán rắn. Kết quả cho thấy sự thay đổi trên phổ đồ từ đó chứng minh được tương tác giữa dược chất và tá dược [13]. - Nghiên cứu của Noriko Ogawa và cộng sự ( đại học Aichi Gakuin, Nhật ) về tương tác rắn của cyclodextrin và dược chất fentanin đã sử dụng công cụ DSC, IR và 13-C NMR để phân tích những tương tác xảy ra. Kết quả cho thấy dược chất và chất tạo phức liên kết với nhau mạnh mẽ [15]. 1.3. Thông tin về dƣợc chất azithromycin 1.3.1. Công thức hóa học - Tên khoa học: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-Dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3(dimethylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan15-on [1]. - Công thức phân tử: C38H72N2O12 - Khối lượng phân tử: 749,0 11 Là kháng sinh nhóm macrolid, thuộc phân nhóm azalid do có nhóm methyl nitrogen thay cho nhóm carbonyl. 1.3.2. Tính chất lý hóa - Cảm quan: là chất bột màu trắng đến trắng ngà, không mùi, vị rất đắng [1]. - Tính chất vật lý: thực tế không tan trong nước, tan tốt trong acid loãng, tan rất tốt trong các dung môi hữu cơ như methanol, ethanol, diclomethan, aceton, ethyl acetat, chloroform [1]. - Tính chất hoá học [1].  Tạo phản ứng màu với acid HCl, H2SO4  Có tính base yếu pH 9 – 11  Azithromycin kém bền trong môi trường acid mạnh do bị thủy phân cắt đường cladinose dưới sự xúc tác của acid. - Định tính [1].  Phương pháp quang phổ hồng ngoại: phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của azithromycin chuẩn.  Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, pic dược chất phải có thời gian lưu tương ứng với pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu. - Định lượng [1].  Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.  Đo mật độ quang của sản phẩm giáng hoá. 1.3.3. Đặc điểm dược động học Azithromycin sau khi uống, phân bố rộng rãi trong cơ thể, sinh khả dụng khoảng 40%. Thức ăn làm giảm khả năng hấp thu azithromycin khoảng 50%. Sau khi dùng thuốc, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong vòng từ 2 đến 3 giờ. Thuốc được phân bố chủ yếu trong các mô như: phổi, amidan, tiền liệt tuyến, bạch cầu hạt và đại thực bào..., cao hơn trong máu nhiều lần (khoảng 50 lần nồng độ tối đa tìm thấy trong huyết tương). Thời gian bán thải của thuốc rất dài (68h). Azithromycin chỉ được hấp thu từ hỗng tràng đến hồi tràng do đó chế phẩm giải phóng nhanh sẽ có sinh khả dụng cao hơn chế phẩm giải phóng kéo dài [2].
- Xem thêm -