BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
HOÀNG TÙNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VI HẠT CHE VỊ AZITHROMYCIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI – 2015
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
HOÀNG TÙNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VI HẠT CHE VỊ AZITHROMYCIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Thạch Tùng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế
HÀ NỘI – 2015
LỜI CẢM ƠN
T
áo TS. Nguyễn Thạch
thầ
Tùng
ầ
o
á
k óa
T
b
á
B o
ó
a
a
a
a
ù
á a
á
T
Cu
ầ
á
á
o
o
ó
óa
o
ửi l i c
o
o
k
á
á
ct
tm
o
ă
a
è
a
à Nội Th ng
n m 2015
Sinh viên
oàng Tùng
i
MỤC LỤC
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ..................................................................................... 2
1.1. Tổng quan về che vị cho chế phẩm thuốc đƣờng uống ................................. 2
1.1.1. Cá
ut
n vi c l a ch
1.1.2. Cá
á
e
1.1.3. Cá
á
á
che v
o
ợc ch t...2
................................................................................. 3
á
ng ............................................................... 4
1.2. Đánh giá tƣơng tác rắn giữa dƣợc chất và tá dƣợc ....................................... 6
1.2.1. Cá
á
1.2.2. Cá
ứ
á
á
á
á
á
á
n gi a
n gi a
ợc ch
ợc ch
á
á
ợc ......... 6
ợc ............. 9
1.3. Thông tin về dƣợc chất azithromycin ........................................................... 10
1.3.1. C
ứ
óa
1.3.2. T
1.3.3. Đặ
1.3.4. Tá
c ....................................................................................... 10
óa............................................................................................ 11
ể
ụ
ợ
k
ng h c ............................................................................. 11
o
n ........................................................................ 12
1.3.5. M t s ch phẩm chứa
ợc ch
1.3.6. Cá
o
ứu che v
az
o
ng.................. 12
ợc ch t azithromycin .................................... 12
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 13
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu ......................................................... 13
2.1.1. N
t li u............................................................................................. 13
2.1.2. Thi t b ......................................................................................................... 14
2.2. Nội dung nghiên cứu ...................................................................................... 14
2.2.1. N
ứu ti
ức ........................................................................... 14
2.2.2. N
ứ
á
ển h vi h t che v azithromycin ................................... 14
2.2.3. N
ứ
á
ển b t pha hỗn d ch từ vi h t che v
ợc .............. 14
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ............................................................................... 15
2.3.1. N
ứu ti
ức ........................................................................... 15
2.3.2. P
á
o
á
á
t che v .......................................... 18
2.3.3. P
á
o
á
á
t pha hỗn d ch .................................. 21
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................................................ 23
3.1. Nghiên cứu tiền công thức ............................................................................. 23
3.1.1. P á
ể
á
3.1.2. Đá
á
a
3.1.3. Đá
á
ổ
3.1.4. Đá
á
o
ợng azithromycin ....................................... 23
a ủa az
nh của az
o
o
o
o
á
ng ............. 25
ng acid ................... 25
ng của azithromycin bằng ch t chuẩn quinin ..................... 28
3.2. Nghiên cứu phát triển hệ vi hạt che vị azithromycin .................................. 28
3.2.1. S
c polyme ........................................................................................... 28
3.2.2. S
3.2.3. Đá
á
á
o
.................................................................... 33
t của vi h
ng của m t s y u t .................. 34
3.3. Bào chế bột pha hỗn dịch từ vi hạt thu đƣợc ............................................... 39
3.3.1. N
3.3.2. Đá
ứ
á
á
ts
ể
ặ
ức b t pha hỗn d ch ..................................... 39
ủa b t pha hỗn d ch .......................................... 42
CHƢƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................. 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AZI
Azithromycin
DĐVN IV
Dược điển Việt Nam IV
DSC
Phân tích nhiệt vi sai
EPO
Eudragit EPO
E100
Eudragit E100
FTIR
Phổ hồng ngoại biến đổi
HPLC
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
L100
Eudragit L100
1-H
Cộng hưởng từ hạt nhân proton
Roxy
Roxythromycin
SEM
Kính hiển vi điện tử quét
S100
Eudragit S100
UV-VIS
Đo quang ở vùng tử ngoại, khả kiến
X-Ray
Nhiễu xạ tia X
NMR
DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng
Trang
Bảng 1.1. Tổng kết các phương pháp che vị cho dược chất
3
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm
13
Bảng 3.1. Mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ azithromycin
23
Bảng 3.2. Mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ AZI
24
Bảng 3.3. Độ tan bão hòa của azithromycin trong các môi trường pH
khác nhau
25
Bảng 3.4. Độ tan bão hòa của azithromycin trong dung môi hữu cơ
25
Bảng 3.5. Hằng số tốc độ K và T10% của phản ứng phân hủy AZI
trong các môi trường
27
Bảng 3.6. Kết quả độ đắng của azithromycin
28
Bảng 3.7. Nồng độ dược chất giải phóng trong phép thử khả năng che
vị của vi hạt
29
Bảng 3.8. Khả năng che vị của vi hạt được bào chế bằng 2 phương
pháp
33
Bảng 3.9. Khả năng che vị của vi hạt với các tỉ lệ polyme khác nhau
34
Bảng 3.10. Khả năng che vị của vi hạt ở các kích thước khác nhau
36
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của điều kiện nghiền tới phân bố kích thước
tiểu phân
37
Bảng 3.12. Tốc độ sa lắng của hỗn dịch với lượng đường khác nhau
42
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Tên hình vẽ, đồ thị
Hình 1.1. Số sóng dao động của các liên kết cơ bản
Trang
8
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng
độ azithromycin
23
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thu và nồng độ
azithromycin
24
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi nồng độ AZI và các chất phân
hủy theo thời gian khi không thực hiện bước trung hòa ở pH 1, pH 2
26
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi nồng độ AZI và chất phân hủy
theo thời gian khi thực hiện bước trung hòa ở pH 1, pH 2
27
Hình 3.5. Đồ thị phân tích nhiệt vi sai của AZI nguyên liệu, eudragit
L100, hỗn hợp vật lý và vi hạt
30
Hình 3.6. Phổ hồng ngoại của AZI nguyên liệu, L100, hỗn hợp vât lý
và vi hạt.
31
Hình 3.7. Phổ 1-HNMR đoạn 2-3 ppm. Với A là L100,B là AZI, C là
vi hạt
32
Hình 3.8. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian
của vi hạt bào chế bằng 2 phương pháp ở các môi trường khác nhau
34
Hình 3.9. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian
của vi hạt có tỉ lệ AZI: L100 khác nhau
35
Hình 3.10. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời
gian của vi hạt ở các kích thước khác nhau
36
Hình 3.11. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời
gian của vi hạt trong các môi trường có pH khác nhau
38
Hình 3.12. Hình ảnh chụp SEM của vi hạt
39
Hình 3.13. Khả năng trung hòa acid dịch vị của các loại tá dược kiềm
40
Hình 3.14. Khả năng trung hòa acid dịch vị của hỗn hợp
CaCO3:NaH2PO4=2:1 (kl/kl) ở các khối lượng khác nhau.
41
Hình 3.15. Đồ thị thể hiện sự thay đổi nồng độ AZI và chất phân hủy
theo thời gian
43
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Azithromycin một kháng sinh phổ rộng và có hoạt tính kháng sinh mạnh. Thuộc
nhóm macrolid, phân nhóm azalid do có nhóm methyl nitrogen thay vào nhóm
carbonyl. Sự thay thế đó mang lại nhiều ưu điểm lớn điển hình nhất là azithromycin
có thời gian bán thải rất dài (T1/2=68h), dài nhất trong tất cả các macrolid. Thời
gian bán thải của azithromycin dài là điều rất thuận lợi, đặc biệt đối với bệnh nhân
là trẻ em và người cao tuổi vì sẽ giảm được tối thiểu số lần dùng thuốc, điều đó
giúp các đối tượng bệnh nhân trên dễ tuân thủ liệu trình điều trị hơn.
Tuy thuốc có nhiều ưu điểm nhưng vẫn còn những điểm hạn chế chung của
nhóm macrolid như: thuốc có vị rất đắng, rất khó khắc phục khi đưa vào các dạng
thuốc lỏng để phù hợp với đối tượng bệnh nhân là trẻ em và người cao tuổi. Nhiều
tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn và nôn.
Đặc biệt azithromycin là chất kém bền trong môi trường acid dịch vị làm sinh khả
dụng giảm xuống khá thấp ( khoảng 40%).
Từ những vấn đề trên cần thiết phải nghiên cứu bào chế một chế phẩm có thể
hạn chế vị đắng của dược chất đồng thời cải thiện độ ổn định trong môi trường dạ
dày và giảm tối đa tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa. Để làm điều
này chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế vi hạt che vị azithromycin”
với 2 mục tiêu như sau:
1. Bào chế đƣợc vi hạt có khả năng che vị chứa azithromycin và đánh giá một
số đặc tính của vi hạt thu đƣợc.
2. Bƣớc đầu ứng dụng vi hạt che vị để bào chế bột pha hỗn dịch azithromycin.
2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về che vị cho chế phẩm thuốc đƣờng uống
Mùi vị khó chịu của dược chất là một yếu tố ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả điều
trị và mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc của bệnh nhân. Đặc biệt với đối tượng
trẻ em và người cao tuổi những bệnh nhân chỉ thích hợp với các dạng thuốc lỏng,
dạng thuốc rất khó che dấu mùi vị. Do đó việc nghiên cứu che vị cho dược chất là
hết sức quan trọng. Sau đây là tình hình nghiên cứu về vấn đề che vị cho dược chất
đã và đang được thực hiện trên thế giới.
1.1.1.
C c yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn công nghệ che vị cho dược chất
Độ đắng: Các chất có độ đắng nhỏ chỉ cần sử dụng các phương pháp đơn giản
như sử dụng chất làm ngọt. Các chất rất đắng cần phải sử dụng các phương pháp
che vị hiệu quả hơn như tạo màng bao hoặc phải kết hợp nhiều phương pháp để đạt
hiệu quả che vị [16].
Liều dùng: Các thuốc có liều nhỏ có thể sử dụng thêm nhiều chất làm ngọt và
nhiều tá dược để che vị. Các chất có liều lớn phải sử dụng phương pháp cần sử dụng
ít tá dược mà vẫn đạt hiệu quả che vị để lượng chế phẩm đưa vào không quá lớn
[16].
Kích thước và hình dạng tiểu phân: Các thuốc có tiểu phân nhỏ và hình dạng bất
thường thường phải chọn công nghệ bao nhiều lớp. Các thuốc có tiểu phân lớn và
cầu thì có thể sử dụng các phương pháp che vị đơn giản hơn vì khả năng bong tróc,
giải phóng dược chất từ những tiểu phân như vậy khó hơn [16].
Khả năng hòa tan: Các thuốc có độ tan kém hay tốt sẽ quyết định độ phức tạp của
phương pháp che vị. Tính chất tan của dược chất cũng đóng vai trò quan trọng để
lựa chọn phương pháp như dược chất tan trong nước hay tan trong dầu, tan phụ
thuộc vào pH sẽ quyết định phương pháp sử dụng để che vị sao cho lượng dược
chất hòa tan thấp nhất [16].
3
Khả năng ion hóa: Khả năng ion hóa của dược chất giúp lựa chọn các loại
polyme ion hóa phù hợp, hoặc sử dụng nhựa trao đổi ion để che vị cho dược chất
[16].
1.1.2.
C c phương ph p che vị
Sau đây là bảng trình bày các phương pháp che vị cho dược chất thường được sử
dụng trên thế giới hiện nay.
Bảng 1.1. Tổng kết các phương pháp che vị cho dược chất [16], [6], [18]
Cơ chế che vị Phương pháp
Nguyên tắc
Tạo hàng rào Che vị bằng cách tạo vi nang Dược chất được bao bằng các
vật lý
polyme không tan trong nước
bọt do đó không cho dược chất
tự do tiếp xúc với các thụ cảm
thể vị giác
Che vị bằng cách tạo phức Dược chất sẽ tạo phức tá
của dược chất
dược (cyclodextrin) do đó mỗi
phân tử dược chất sẽ bị bao
bọc làm các nhóm chức năng
gây đắng không tiếp xúc được
với thụ cảm thể vị giác
Che vị bằng cách nạp dược Các nhựa trao đổi ion là
chất vào nhựa trao đổi ion
những chất có khả năng hấp
thụ và giải phóng phụ thuộc
vào pH lợi dụng tính chất này
để giải phóng thuốc tại đích
trong đường tiêu hóa mà
không giải phóng ở miệng.
Che vị bằng cách tạo hệ Các hệ phân tán rắn sẽ làm
phân tán rắn
giảm diện tích tiếp xúc của
dược chất với môi trường hòa
tan do đó có khả năng che vị
Che vị bằng cách hấp phụ Dược chất được hấp phụ lên
lên giá mang
bề mặt chất mang và được giải
phóng tại đường tiêu hóa
nhưng hạn chế được sự giải
phóng tại miệng
Che vị bằng cách làm đông Sử dụng hỗn hợp Natri alginat
tụ
và muối canxi, khi tiếp xúc
với nước bọt sẽ bị đông tụ và
bao bọc lấy dược chất
4
Che vị bằng cách sử dụng Các chất mang này sẽ tạo độ
chất mang lipid
nhớt cao trong miệng và bao
bọc các thụ cảm thể vị giác
không cho thuốc tự do gắn vào
Che vị bằng cách tạo hệ sủi Các tiểu phân được bao bọc
bọt
bởi CO2 do đó khó giải phóng
ra ngoài hơn
Che vị bằng cách tạo hạt
Tạo hạt sẽ làm tăng kích thước
tiểu phân do đó giảm diện tích
tiếp xúc của dược chất với môi
trường hòa tan
Thay đổi bản Che vị bằng cách thay đổi Đối với những chất có độ tan
chất và độ tan pH môi trường
thay đổi theo pH, điều chỉnh
của dược chất
môi trường ở miệng về pH có
độ tan thấp nhất sẽ làm giảm
vị đắng. Đối với dạng thuốc
lỏng cũng cần điều chỉnh pH
môi trường để tránh giải
phóng trong quá trình bảo
quản.
Che vị bằng cách thay đổi độ Độ nhớt môi trường ảnh
nhớt môi trường
hưởng lớn đến tốc độ hòa tan
của dược chất do đó giảm
lượng thuốc giải phóng khi đi
qua miệng
Sử dụng tiền chất
Các tiền chất khi vào cơ thể sẽ
tự tạo ra dạng có tác dụng.
Tuy nhiên tiền chất sẽ có tác
dụng giảm độ đắng hoặc giảm
độ tan của dược chất
Thay đổi vị Che vị bằng cách sử dụng Các chất làm ngọt sẽ có tác
giác
chất làm ngọt
dụng đánh lừa vị giác của con
người làm quên cảm giác đắng
của thuốc
Che vị bằng cách sử dụng Các chất này sẽ gắn vào thụ
chất ức chế vị giác
cảm thể và cạnh tranh với
dược chất hoặc các chất này sẽ
gây tê nhẹ ở lưỡi làm mất khả
năng cảm nhận vị giác
1.1.3.
C c phương ph p đ nh gi vị đắng
Đánh giá độ đắng của dược chất theo dược điển châu Âu: độ đắng của dược chất
là một yếu tố quan trọng để lựa chọn phương pháp che vị mang lại hiệu quả và kinh
5
tế cao nhất. Do đó đánh giá độ đắng của nguyên liệu là một phần không thể thiếu
trước khi tiến hành che vị cho dược chất. Dược điển châu Âu qui định “Độ đắng của
một chất có giá trị bằng số ml nước cất lớn nhất dùng để hòa tan 1 g chất đó thành
dung dịch còn có vị đắng”. Để đánh giá được độ đắng của dược chất cần sử dụng
một nhóm các tình nguyện viên để nếm thử các dung dịch dược chất có nồng độ từ
thấp đến cao. Dựa vào cảm nhận của từng người để tìm ra dung dịch dược chất có
nồng độ thấp nhất còn có vị đắng và từ đó tính được độ đắng của dược chất [5]
Đánh giá khả năng che vị của chế phẩm bằng cách thử khả năng giải phóng: như
đã biết, vị đắng của thuốc được gây ra bởi những phân tử thuốc tự do giải phóng và
gắn vào thụ cảm thể vị giác. Nồng độ dược chất tự do càng nhỏ chứng tỏ khả năng
che vị của sản phẩm càng tốt. Để đánh giá nồng độ thuốc giải phóng ta sẽ trộn lẫn
một lượng chế phẩm với 10ml nước và lắc đều trong vòng 30s sau đó lọc và định
lượng hàm lượng dược chất trong dịch lọc và so sánh với ngưỡng đắng. Phương
pháp này có ưu điểm là đơn giản tuy nhiên vẫn không đánh giá đúng điều kiện thực
tế khi sử dụng thuốc, đồng thời kết quả thu được mang tính khách quan cứng nhắc
trong khi cảm nhận về vị lại mang tính chủ quan của từng người [16].
Đánh giá khả năng che vị của chế phẩm bằng lưỡi điện tử: lưỡi điện tử là một
thiết bị cảm biến vị giác, sử dụng các loại màng lipid/polyme với các đặc tính khác
nhau để phát hiện cường độ của vị đắng theo cách giống với lưỡi người. Khi các
phân tử thuốc tự do tới gắn vào các nhóm chức năng trên màng nó sẽ làm thay đổi
điện tích của màng, đo độ lớn của sự thay đổi đó sẽ đánh giá được cường độ đắng
của thuốc. Các thuốc cation sẽ được đo bởi màng tích điện âm. Các thuốc anion
được đo với màng tích điện dương tuy nhiên loại màng này đôi khi nhạy với vị chua
hơn là vị đắng. Các thuốc có cả anion và cation thì đôi lúc không làm thay đổi điện
tích khi nồng độ đã đủ lớn để thấy vị đắng trên người. Đó cũng chính là nhược điểm
lớn của phương pháp [16].
Đánh giá vị đắng của chế phẩm bằng cách thử trực tiếp trên người: Phương pháp
này mang lại kết quả chính xác nhất tuy nhiên nó gặp phải rào cản lớn do đạo đức y
học. Một lượng chế phẩm được đặt vào giữa lưỡi của một nhóm tình nguyện viên
6
gồm ít nhất 6 người, ghi lại cảm nhận về vị của các tình nguyện viên. Chia thang
điểm cho các mức độ đắng khác nhau từ 1 đến 5 tương ứng là các mức độ ngưỡng
đắng, đắng nhẹ, đắng vừa, đắng và rất đắng. Tính điểm trung bình sẽ được độ đắng
của chế phẩm [16].
Ngoài những nghiên cứu đơn thuần, để thuyết phục và chặt chẽ hơn cần thực
hiện các nghiên cứu chuyên sâu nhằm đánh giá các tương tác của dược chất và tá
dược, từ đó tìm được cơ chế che vị cho dược chất. Tương tác càng chặt chẽ và bền
vững chứng tỏ khả năng che vị càng tốt. Những nghiên cứu này có vai trò định
hướng để tìm ra các phương pháp che vị mới đồng thời giúp lựa chọn phương pháp
và tá dược phù hợp cho các dược chất khác.
1.2. Đánh giá tƣơng tác rắn giữa dƣợc chất và tá dƣợc
1.2.1. C c phương ph p đ nh gi tương t c rắn giữa dược chất và t dược
1.2.1.1.
P
t vi sai (DSC)
Nguyên tắc: mẫu chuẩn và mẫu thử được đặt trong buồng kín và gia nhiệt để
chúng có cùng nhiệt độ. Sự chênh lệch nhiệt lượng cần thiết để duy trì nhiệt độ của
2 mẫu bằng nhau cho biết thông tin về quá trình nhiệt của mẫu thử xảy ra trong thời
gian quét. Nhiệt lượng chênh lệch này được xác định như một hàm của sự chênh
lệch nhiệt độ tức thời giữa 2 mẫu [9].
Cách phân tích: trên đồ thị DSC sẽ hiển thị các pic thu nhiệt hoặc tỏa nhiệt do
các quá trình nhiệt tạo nên. Khi dược chất và tá dược có sự tương tác với nhau sẽ
làm các quá trình nhiệt bị thay đổi, điều đó được thể hiện bằng những thay đổi trên
đồ thị DSC. Do vậy phân tích sự thay đổi trên đồ thị có thể có những thông tin về
các tương tác của dược chất là tá dược. Sau đây là đặc điểm của một số quá trình
nhiệt thường xảy ra [9].
Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg): đây là pic đặc trưng của các chất dạng vô
định hình. Khi chuyển từ trạng thái cứng và giòn sang trạng thái mềm dẻo, các liên
kết liên phân tử sẽ bị phá vỡ do đó là một quá trình thu nhiệt. Trên đồ thị DSC sẽ
7
xuất hiện một pic thu nhiệt nhỏ và Tg thường được lấy là điểm uốn trong đường
cong [9].
Nhiệt độ kết tinh (Tc): là quá trình các phân tử mất tính linh động và được sắp
xếp theo cấu trúc mạng tinh thể. Đây là một quá trình tỏa nhiệt, trên đồ thị DSC sẽ
tạo thành một pic lớn và Tc là điểm khởi đầu của đường cong [9].
Nhiệt độ nóng chảy (Tm): xảy ra khi vật liệu thay đổi từ trạng thái rắn sang lỏng.
Đây là một quá trình thu nhiệt, tạo thành một pic thu nhiệt lớn và Tm là điểm khởi
đầu của đường cong đó [9].
Nhiệt độ hóa rắn: là quá trình các phân tử hình thành các liên kết chéo và hóa
rắn, đây là quá trình tỏa nhiệt. Nhiệt độ hóa rắn là điểm khởi đầu của đường cong
tỏa nhiệt trên đồ thị [9].
Nhiệt độ phân hủy: đây là quá trình thu nhiệt và tạo thành một pic rất lớn, nhiệt
độ phân hủy là điểm khởi đầu của đường cong thu nhiệt trên đồ thị [9].
1.2.1.2.
P
ổ hồng ngo i (IR)
Nguyên tắc: trong phân tử, các nguyên tử ở mỗi liên kết sẽ dao động với một tần
số đặc trưng nằm trong vùng hồng ngoại. Khi bị chiếu một chùm tia, liên kết đó sẽ
hấp thụ bức xạ có bước sóng đúng bằng dao động giữa các nguyên tử của liên kết.
Do đó phổ hồng ngoại đặc trưng cho cấu tạo phân tử [17].
Cách phân tích và biện giải phổ hồng ngoại: các nhóm có cấu tạo khác nhau sẽ dao
động ở những số sóng khác nhau được thể hiện trong hình sau:
8
Hình 1.1. Số sóng dao động của các liên kết cơ bản [17].
Sau khi giải được phổ ta sẽ phân tích sự thay đổi trên phổ đồ để chỉ ra các liên
kết mới hình thành và các nhóm cũ mất đi từ đó cho biết thông tin về tương tác của
dược chất và tá dược.
1.2.1.3.
P
ổ c ng
ng từ h
(NMR)
Nguyên tắc: các hạt nhân có spin khác 0 sẽ tự quay quanh trục của nó, khi điện
tích hạt nhân chuyển động trên một vòng tròn sẽ xuất hiện một từ trường. Trong
điều kiện bình thường các vec tơ từ sắp xếp hỗn độn do đó từ trường bị triệt tiêu.
Khi có một từ trường mạnh B0 tác động lên hạt nhân các vectơ từ sẽ sắp xếp song
song với từ trường ngoài theo 2 chiều khác nhau. Khi chiếu vào hạt nhân một từ
trường xoay chiều B1 vuông góc với B0 và có tần số thích hợp sẽ xảy ra hiện tượng
cộng hưởng từ. Khi đó các vectơ từ sẽ chuyển mức năng lượng để sắp xếp theo
cùng một hướng. Quá trình đó hấp thu năng lượng. Đo năng lượng hấp thu và tần số
cộng hưởng sẽ xây dựng được phổ đồ cộng hưởng từ hạt nhân [19].
Cách phân tích và biện giải phổ: để biện giải phổ 1-HNMR ta cần dựa vào những
cơ sở sau đây [19].
9
- Độ dịch chuyển hóa học: là đơn vị trên trục hoành, độ dịch chuyển hóa học
của một proton phụ thuộc vào các nhóm xung quanh, khi có càng nhiều nhóm
hút điện tử ở gần thì độ dịch chuyển hóa học càng cao và ngược lại.
- Hình dạng pic: các proton trên 2 carbon liền kề sẽ tương tác với nhau và gây
hiện tượng tách pic. Khi có N proton trên carbon bên cạnh thì pic ban đầu sẽ bị
tách thành N+1 đỉnh. Chiều cao của các đỉnh trong một pic sẽ tuân theo tam
giác Pascal.
- Diện tích pic: tỉ lệ thuận với số proton của nhóm.
Khi dược chất và tá dược tương tác với nhau sẽ làm thay đổi trường điện từ của
một nhóm chức năng nào đó và làm độ dịch chuyển hóa học của nhóm đó thay đổi,
dựa vào sự thay đổi đó để biết thông tin về những tương tác đã xảy ra.
Ngoài ra còn có một số công cụ phân tích tương tác rắn khá hiệu quả đó là phổ
raman và phổ nhiễu xạ tia X. Phổ nhiễu xạ tia X chủ yếu để phân tích cấu trúc tinh
thể của mẫu, khi có sự tương tác làm thay đổi cấu trúc tinh thể sẽ dẫn đến thay đổi
các đỉnh pic trên phổ đồ. Phổ raman có cùng bản chất với phổ hồng ngoại nên có
cách phân tích giống nhau. Tuy nhiên cơ chế tạo phổ khác nên phổ raman có những
ưu điểm nhất định so với phổ hồng ngoại như: phổ raman nhạy với các liên kết
không phân cực hơn phổ hồng ngoại, phổ raman thực hiện được trong nước hoặc
qua ống thủy tinh những vật liệu hấp thụ hồng ngoại rất mạnh và phổ raman chỉ cần
một lượng mẫu nhỏ [17].
1.2.2.
C c nghiên cứu đ nh gi tương t c rắn giữa dược chất và t dược
- Nghiên cứu của Mohammed Maniruzzaman và Dennis Douroumis (đại học
Greenwich, Anh) về khả năng che vị đắng của vi hạt propranolol đã sử dụng
công cụ DSC, FTIR và
1-H
NMR để phân tích tương tác của dược chất và tá
dược nhằm tìm ra cơ chế che vị của vi hạt. Kết quả cho thấy dược chất đã
chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình, đồng thời tác dược đã liên kết
với dược chất làm các phân tử dược chất giảm độ dao động tự do [12].
- Nghiên cứu của Yan Gao và cộng sự về bào chế vi cầu che vị chứa Roxy
(roxythromycin) với polyme là eudragit S100 đã sử dụng công cụ DSC và
10
FTIR để phân tích tương tác của roxy và S100 và tìm ra cơ chế che vị của
S100 đối với roxy là do liên kết kiểu acid-base bền vững của chúng trong vi
hạt [8].
- Nghiên cứu của Fan Meng và cộng sự về sự tương tác giữa curcumin và một
số polyme trong hệ phân tán rắn đã sử dụng công cụ DSC, IR và X-ray để
phân tích những biến đổi khi đưa vào hệ phân tán rắn. Kết quả cho thấy sự
thay đổi trên phổ đồ từ đó chứng minh được tương tác giữa dược chất và tá
dược [13].
- Nghiên cứu của Noriko Ogawa và cộng sự ( đại học Aichi Gakuin, Nhật ) về
tương tác rắn của cyclodextrin và dược chất fentanin đã sử dụng công cụ DSC,
IR và
13-C
NMR để phân tích những tương tác xảy ra. Kết quả cho thấy dược
chất và chất tạo phức liên kết với nhau mạnh mẽ [15].
1.3. Thông tin về dƣợc chất azithromycin
1.3.1.
Công thức hóa học
- Tên khoa học: (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-Dideoxy-3C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-ethyl-3,4,10trihydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-11-[[3,4,6-trideoxy-3(dimethylamino)-β-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]-1-oxa-6-azacyclopentadecan15-on [1].
- Công thức phân tử: C38H72N2O12
- Khối lượng phân tử: 749,0
11
Là kháng sinh nhóm macrolid, thuộc phân nhóm azalid do có nhóm methyl
nitrogen thay cho nhóm carbonyl.
1.3.2.
Tính chất lý hóa
- Cảm quan: là chất bột màu trắng đến trắng ngà, không mùi, vị rất đắng [1].
- Tính chất vật lý: thực tế không tan trong nước, tan tốt trong acid loãng, tan rất
tốt trong các dung môi hữu cơ như methanol, ethanol, diclomethan, aceton,
ethyl acetat, chloroform [1].
- Tính chất hoá học [1].
Tạo phản ứng màu với acid HCl, H2SO4
Có tính base yếu pH 9 – 11
Azithromycin kém bền trong môi trường acid mạnh do bị thủy phân cắt
đường cladinose dưới sự xúc tác của acid.
- Định tính [1].
Phương pháp quang phổ hồng ngoại: phổ hồng ngoại của chế phẩm phải
phù hợp với phổ hồng ngoại của azithromycin chuẩn.
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Trên sắc ký đồ của dung dịch thử,
pic dược chất phải có thời gian lưu tương ứng với pic chính trên sắc ký đồ
của dung dịch đối chiếu.
- Định lượng [1].
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Đo mật độ quang của sản phẩm giáng hoá.
1.3.3.
Đặc điểm dược động học
Azithromycin sau khi uống, phân bố rộng rãi trong cơ thể, sinh khả dụng
khoảng 40%. Thức ăn làm giảm khả năng hấp thu azithromycin khoảng 50%. Sau
khi dùng thuốc, nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong vòng từ 2 đến 3 giờ.
Thuốc được phân bố chủ yếu trong các mô như: phổi, amidan, tiền liệt tuyến, bạch
cầu hạt và đại thực bào..., cao hơn trong máu nhiều lần (khoảng 50 lần nồng độ tối
đa tìm thấy trong huyết tương). Thời gian bán thải của thuốc rất dài (68h).
Azithromycin chỉ được hấp thu từ hỗng tràng đến hồi tràng do đó chế phẩm giải
phóng nhanh sẽ có sinh khả dụng cao hơn chế phẩm giải phóng kéo dài [2].
- Xem thêm -