Tài liệu Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano piroxicam dùng cho nhãn khoa.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ Y TẾ ********** NGUYỄN THỊ MAI ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG HỖN DỊCH NANO PIROXICAM DÙNG CHO NHÃN KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2014 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ********** NGUYỄN THỊ MAI ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG HỖN DỊCH NANO PIROXICAM DÙNG CHO NHÃN KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC à S : 62.72.04.02 gười hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Văn Long PGS TS. Trịnh Văn Lẩu HÀ NỘI 2014 i LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: PGS. TS. Nguyễn Văn Long PGS. TS. Trịnh Văn Lẩu Những người thày đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian làm luận án vừa qua. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới GS. TS. Võ Xuân Minh, PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa, PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh cùng toàn thể các thày, cô giáo, kỹ thuật viên bộ môn Bào chế, ộ môn Dược lực ộ môn ông nghiệp ược đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương Trung tâm Kiểm nghiệm và nghiên cứu dược quân đội Đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành những nội dung thực nghiệm trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu PGS. TS. Nguyễn Thanh Bình, cùng các chuyên sau đại học đã quan tâm Nh trường, iên phòng Đ o tạo giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình đã luôn ở ạn bè ên, giúp đỡ, động viên, tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận án. Hà Nội, ng y 10 tháng 9 năm 2013 Nguyễn Thị Mai Anh ii LỜI CAM ĐOAN ôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Nguyễn Thị Mai Anh iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AUC : Area under the curve (Diện tích ưới đường cong) BP : British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Cmax : Maximum concentration (Nồng độ thuốc tối đa) Na2EDTA : Dinatri edetat FDA : Food and Drug Administration ( ơ quan quản lý thuốc – thực phẩm) HPLC : High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose HQC : High quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ cao) KTTP : Kích thước tiểu phân L.A.F : Laminnar flow B n th i khí ô khuẩn LLOQ : Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng ưới) LQC : Low quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ thấp) MQC : Middle quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ trung ình) MRT : Mean residence time (Thời gian lưu thuốc trung ình PDI Poly dispersity index ( h số đa phân tán) PEG : Polyoxyethylen glycol PLGA : Poly(lactic-co-glycolic acid) PVA : Alcol polyvinic PVP : Polyvinyl pyrolidon K.30 Px : Piroxicam RSD : Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SD : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) SEM : Scanning electron microscope (Kính hiển i điện tử quét) USP : The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Tmax : Maximum time (Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa) TEM : Transmission electron microscope (Kính hiển i điện tử truyền qua) iv MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ........................................................................... 3 1.1. PIROXICAM 3 1.1.1. ông thức .......................................................................................... 3 1.1.2. ột số đặc điểm ................................................................................ 3 1.1.3. ác dụng, chỉ định ............................................................................. 4 1.1.4. ác dạng bào chế có trên thị trường ................................................. 4 1.2. CÔNG NGH A R C 4 1.2.1. Vài nét về hệ nano............................................................................. 4 1.2.2. u, nhược điểm của dạng thuốc nano .............................................. 6 1.2.3. Một số chế phẩm thuốc nano trên thị trường .................................. 14 1.3. HỖN DỊCH NANO ỨNG DỤNG TRONG BÀO CH THU C 15 1.3.1. Khái niệm về hỗn dịch nano ........................................................... 15 1.3.2. Phân loại hỗn dịch nano .................................................................. 15 1.3.3. Độ ổn định vật lý của hỗn dịch nano .............................................. 15 1.3.4. Thành phần hỗn dịch nano .............................................................. 18 1.3.5. Kỹ thuật bào chế hỗn dịch nano...................................................... 21 1.4. THU C NHÃN KHOA BÀO CH TỪ H NANO 25 1.4.1. Đặc điểm sinh lý liên quan đến hấp thu thuốc ở mắt...................... 25 1.4.2. Thuốc tác dụng tại mắt bào chế từ hệ nano .................................... 26 1.4.3. Đánh giá tác dụng của thuốc nano trên mắt .................................... 28 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................... 35 2.1. LI I Ị 35 2.1.1. guyên liệu ..................................................................................... 35 v 2.1.2. Thiết bị ............................................................................................ 36 Ơ 2.2. Á I Ứ 37 2.2.1. hương pháp bào chế piroxicam nano ............................................ 37 2.2.2. hương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano ....................................... 40 2.2.3. hương pháp bào chế hỗn dịch nhỏ mắt chứa piroxicam nano ...... 44 2.2.4. hương pháp theo dõi độ ổn định ................................................... 45 2.2.5. hương pháp đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano ..................... 45 2.3. Ơ SỞ I Ứ 50 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................. 51 3.1. BÀO CH PIROXICAM NANO TINH THỂ 51 3.1.1. Nghiên cứu bào chế piroxicam nano tinh thể ................................. 51 3.1.2. Đánh giá một số đặc tính của piroxicam nano tinh thể .................. 63 3.2. BÀO CH PIROXICAM NANO POLYME 67 3.2.1. ghiên cứu bào chế piroxicam nano polyme ................................. 67 3.2.2. Đánh giá một số đặc tính hệ tiểu phân piroxicam nano polyme .... 80 3.2.3. Độ ổn định của piroxicam nano polyme đông khô ......................... 84 3.3. BÀO CH HỖN DỊCH NANO PIROXICAM 0,5% DÙNG CHO NHÃN KHOA 89 3.3.1. Nghiên cứu lựa chọn thành phần hỗn dịch nano piroxicam ........... 89 3.3.2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến tính thấm của piroxicam.. 94 3.3.3. Quy trình bào chế hỗn dịch nhỏ mắt chứa piroxicam nano ............ 99 3.3.4. heo dõi độ ổn định của hỗn dịch nano piroxicam ..................... 101 3.4. ĐÁ IÁ SI ỨA IR K Ả DỤNG HỖN DỊCH I A A R 101 3.4.1. Thẩm định phương pháp định lượng piroxicam trong thủy dịch . 101 3.4.2. Đánh giá sinh khả dụng của hỗn dịch nano piroxicam ................. 110 CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN ........................................................................ 115 vi 4.1. VỀ PIROXICAM 115 4.2. VỀ KỸ THUẬT BÀO CH PIROXICAM NANO 116 4.2.1. ôi trường phân tán...................................................................... 117 4.2.2. ung môi hòa tan dược chất ......................................................... 118 4.2.3. Chất mang Eudragit ...................................................................... 120 4.2.4. Chất diện hoạt ............................................................................... 122 4.2.5. Chất chống tạo bọt ........................................................................ 123 4.2.6. á dược tạo khung trong đông khô ............................................... 124 4.2.7. Nhiệt độ ......................................................................................... 126 4.2. . Điều kiện khuấy trộn ..................................................................... 127 4.2.9. Kỹ thuật bốc hơi dung môi ........................................................... 128 4.3. VỀ H TIỂU PHÂN NANO PIROXICAM 4.4. Ề 4.5. Ề ĐÁ Ỗ IÁ SI Ị A K Ả Ụ 129 Ù ỦA Ỗ à K Ị A A 131 134 4.5.1. hương pháp đánh giá sinh khả dụng ........................................... 134 4.5.2. Quy trình đánh giá sinh khả dụng ................................................. 137 4.6. ĐỊ ỚNG PHÁT TRIỂN CÁC K T QUẢ NGHIÊN CỨU 140 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ........................................................................ 141 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH Đà CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN.................................................................... 143 vii DANH MỤC CÁC HÌNH V , Đ THỊ Hình 1. 1. Hiện tượng kết tinh lại ................................................................... 16 ình 1. 2. ô hình lớp điện kép xung quanh tiểu phân tích điện. ................. 16 ình 1. 3. ô hình đánh giá khả năng thấm của dược chất qua giác mạc bằng phương pháp vi thẩm tích .................................................. 32 ình 3. 1. Hiện tượng kết tụ tiểu phân piroxicam nano tinh thể .................... 55 ình 3. 2. Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano sau khi đông khô .................. 56 ình 3. 3. hân bố KTTP piroxicam nano tinh thể ........................................ 59 ình 3. 4. hân bố KTTP piroxicam nano tinh thể (sử dụng natri desoxycholat) ...................................................... 61 ình 3. 5. Hình ảnh hệ nano piroxicam qua kính hiển vi điện tử quét ........... 63 ình 3. 6. Phổ nhiễu xạ tia X của piroxicam nguyên liệu .............................. 64 ình 3.7. Phổ nhiễu xạ tia X của piroxicam nano tinh thể ............................. 64 ình 3. . Đ thị biểu diễn độ hòa tan của piroxicam nano tinh thể .............. 66 ình 3. . Hình ảnh tiểu phân piroxicam qua kính hiển vi điện tử quét (SEM) ..................................................................................................... 80 ình 3. 10. Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano polyme qua kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) ................................ 81 ình 3. 11. hổ nhiễu xạ tia X của các mẫu nghiên cứu ............................... 82 ình 3. 12. Đ thị biểu diễn độ hòa tan của piroxicam nano polyme và nguyên liệu .................................................................................. 83 ình 3. 13. Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano polyme sau 1 năm bảo quản ở điều kiện thực (TEM) .............................................. 87 ình 3. 14. hổ nhiễu xạ tia X của piroxicam nano polyme đông khô sau 1 năm bảo quản ở điều kiện thực.......................................... 87 ình 3. 15. Đ thị biểu diễn độ hòa tan của piroxicam nano polyme sau bào chế và sau 1 năm bảo quản ở điều kiện thực ................. 89 viii ình 3. 16. Đánh giá khả năng thấm của piroxicam qua màng thẩm tích ...... 95 ình 3. 17. Ảnh hưởng của độ nhớt đến tính thấm của piroxicam qua giác mạc mắt thỏ .................................................................. 96 ình 3. 1 . Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ .................................................................. 97 ình 3. 1 . Ảnh hưởng của chất diện hoạt tới tính thấm của piroxicam qua giác mạc mắt thỏ .................................................................. 98 ình 3. 20. Ảnh hưởng của Tween 80 và Na2E A đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ .................................................................. 98 ình 3. 21. Sơ đ quy trình bào chế môi trường phân tán của hỗn dịch ........ 99 ình 3. 22. Sơ đ quy trình bào chế bột đông khô vô khuẩn chứa piroxicam nano polyme .................................................... 100 ình 3. 23. Sắc ký đ của thủy dịch mẫu trắng ............................................ 102 ình 3. 24. Sắc ký đ của mẫu chứa piroxicam trong thủy dịch, n ng độ 200 ng/ml ................................................................... 102 ình 3. 25. Đ thị biểu diễn mối tương quan giữa n ng độ piroxicam trong thủy dịch và diện tích pic ................................................ 104 ình 3. 26. Đ thị biểu diễn mức độ thấm của piroxicam qua giác mạc mắt thỏ ................................................................ 112 ình 3. 27. Đ thị so sánh mức độ thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ hỗn dịch nano polyme và hỗn dịch nano tinh thể ................. 114 ix DANH MỤC CÁC BẢNG, BI U ảng 1. 1. ột số chất ổn định sử dụng trong hỗn dịch nano tinh thể ........... 18 ảng 1. 2. ột số công trình nghiên cứu bào chế hỗn dịch nano bằng phương pháp nhũ hóa và bốc hơi dung môi......................... 23 ảng 1. 3. ột số nghiên cứu về tính thấm của hỗn dịch nano trên giác mạc động vật đã bóc tách (ex vivo) .................................................... 29 ảng 1. 4. ột số đặc điểm giải phẫu, sinh lý của mắt người và mắt thỏ ...... 30 ảng 2. 1. guyên liệu sử dụng trong nghiên cứu ......................................... 35 ảng 2. 2. Thành phần tá dược bào chế piroxicam nano tinh thể................... 37 ảng 2. 3. Thành phần tá dược bào chế piroxicam nano polyme ................... 38 ảng 3. 1. Độ tan của piroxicam trong một số dung môi (n=5) ..................... 51 ảng 3. 2. Thành phần tá dược bào chế piroxicam nano tinh thể................... 52 ảng 3. 3. Kích thước tiểu phân piroxicam bào chế ở những điều kiện nhiệt độ khác nhau (n=5)................ 53 ảng 3. 4. Kích thước tiểu phân piroxicam bào chế với các thiết bị khuấy khác nhau (n=5) .......................................................................... 54 ảng 3. 5. Đặc điểm của bánh đông khô piroxicam nano tinh thể (n=5) ....... 56 ảng 3. 6. Kích thước tiểu phân piroxicam khi thay đổi tỷ lệ dung dịch A và dung dịch B (n=5) ....................................................................... 57 ảng 3. 7. N ng độ piroxicam bão hòa trong các dung dịch PVA tại 250C (n=5)............................................................................................ 57 ảng 3. . Kích thước tiểu phân piroxicam khi thay đổi n ng độ dung dịch PVA (n=5)................................................................................... 58 ảng 3. . Kích thước tiểu phân piroxicam khi sử dụng chất diện hoạt trong dung dịch B (n=3) ....................................................................... 60 ảng 3. 10. Kích thước tiểu phân piroxicam khi sử dụng natri desoxycholat trong dung dịch A (n=3) ............................................................. 60 ảng 3. 11. Kích thước tiểu phân piroxicam khi bào chế với silicon (n=5) ... 62 x ảng 3. 12. Thành phần tá dược sử dụng trong bào chế piroxicam nano tinh thể ............................................................. 62 ảng 3. 13. Thế Zeta của tiểu phân nano (n=5) ............................................. 65 ảng 3. 14. Lượng piroxicam hòa tan trong môi trường (mg (n 5 ............ 66 ảng 3. 15. Hiện tượng sa lắng của các tiểu phân kích thước khác nhau (n=5) ..................................................................................................... 67 ảng 3. 16. Công thức bào chế piroxicam nano bằng phương pháp nhũ hóa và bốc hơi dung môi...................................................... 68 ảng 3. 17. Các thành phần cơ bản trong bào chế hệ nano polyme ............... 68 ảng 3. 1 . Kích thước tiểu phân piroxicam bào chế ở các điều kiện nhiệt độ khác nhau (n=5) ..................... 69 ảng 3. 1 . Tiểu phân piroxicam bào chế bằng các thiết bị khuấy khác nhau (n=5)............................................................................................ 70 ảng 3. 20. Kích thước tiểu phân piroxicam bào chế với thời gian khuấy khác nhau (n=5) ........................... 71 ảng 3. 21. Lượng piroxicam hao hụt khi thay đổi tốc độ ly tâm (n=5) ........ 73 ảng 3. 22. Kích thước tiểu phân piroxicam trước và sau khi ly tâm (n=5) .. 73 ảng 3. 23. iểu phân piroxicam bào chế với Eudragit (n=5) ....................... 75 ảng 3. 24. Tiểu phân piroxicam bào chế với A tại các n ng độ khác nhau (n=5) ................................................ 77 ảng 3. 25. Tiểu phân piroxicam khi bào chế với chất diện hoạt (n= 5)........ 78 ảng 3. 26. Tiểu phân piroxicam khi bào chế với silicon (n=5) .................... 78 ảng 3. 27. Đặc điểm bột đông khô chứa piroxicam nano polyme (n=5) ...... 79 ảng 3. 2 . Đặc điểm bột đông khô chứa piroxicam nano pyme sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện thực (n 5 .............................. 79 ảng 3. 2 . Thế Zeta của tiểu phân trong nước (n=5) .................................... 82 ảng 3. 30. Lượng piroxicam hòa tan trong 00 ml môi trường (mg (n 5 83 xi ảng 3. 31. iện tượng sa lắng của các tiểu phân piroxicam nano polyme (n=5)............................................................................................ 84 ảng 3. 32. àm lượng piroxicam trong sản phẩm đông khô sau thời gian bảo quản (n=3) ...................................................... 85 ảng 3. 33. Kích thước tiểu phân piroxicam nano polyme sau thời gian bảo quản (n=3) ...................................................... 86 ảng 3. 34. hế Zeta của tiểu phân piroxicam nano polyme sau thời gian bảo quản (n 5 ...................................................... 86 ảng 3. 35. Lượng piroxicam hòa tan trong môi trường sau 1 năm bảo quản (n=3)............................................................................................ 88 ảng 3. 36. So sánh piroxicam nano polyme và nano tinh thể ...................... 90 ảng 3. 37. Ảnh hưởng của p môi trường phân tán đến độ ổn định của hỗn dịch nano (n=5) ............................................................. 90 ảng 3. 3 . Độ ổn định của hỗn dịch nano trong các dung dịch đệm (n=5) .. 92 ảng 3. 3 . Độ ổn định của hỗn dịch nano khi sử dụng các chất bảo quản (n=5)............................................................................................ 93 ảng 3. 40. Kích thước tiểu phân piroxicam trong hỗn dịch đ ng trương bằng manitol (n 5 . .............................................. 94 ảng 3. 41. Kết quả theo dõi độ ổn định của hỗn dịch nano piroxicam (n=5) ................................................................................................... 101 ảng 3. 42. Ảnh hưởng của mẫu trắng tại thời điểm trùng với thời gian lưu của piroxicam ............................................................................ 103 ảng 3. 43. ương quan giữa n ng độ piroxicam trong thủy dịch và diện tích pic (n=3) ................................................................ 104 ảng 3. 44. N ng độ piroxicam trong các mẫu chuẩn tính theo phương trình h i quy ................................................. 105 ảng 3. 45. ác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) ............................. 106 ảng 3. 46 . Kết quả thẩm định độ đúng, độ lặp lại trong ngày ................... 107 xii ảng 3. 47. Kết quả thẩm định độ lặp lại khác ngày ................................... 107 ảng 3. 4 . Độ ổn định của mẫu thủy dịch chứa dược chất ở nhiệt độ phòng sau 5 giờ (n=3) .............................................. 109 ảng 3. 4 . Độ ổn định của mẫu sau xử lý bảo quản ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ (n=3) ......................... 110 ảng 3. 50. N ng độ piroxicam trong trong thủy dịch mắt thỏ sau khi nhỏ thuốc 0,5 (n 6 .................................................. 112 ảng 3. 51. Một số thông số liên quan đến hấp thu thuốc qua giác mạc...... 113 1 ĐẶT VẤN ĐỀ ông nghệ nano ra đời từ những năm 60 của thế kỷ , nhanh chóng phát triển mạnh mẽ và được ứng dụng trong các ngành khoa học, liên quan đến nhiều lĩnh vực của đời sống xã hội. hững sản phẩm từ nguyên liệu nano được xem như đem lại cuộc cách mạng trong nền y học hiện đại do tạo ra được những dạng bào chế mới, hệ dẫn thuốc mới với hiệu quả điều trị vượt trội dựa trên những dược chất sẵn có [15], [41], [77]. Khi bào chế thuốc nhãn khoa, vấn đề sinh khả dụng luôn là thách thức lớn đối với các nhà khoa học do tỷ lệ thuốc hấp thu thấp, thời gian lưu thuốc trước giác mạc ngắn. hiều công trình nghiên cứu trên thế giới đã công bố rằng thuốc nhỏ mắt nano có thể khắc phục được cả hai nhược điểm trên do những tính chất đặc biệt của tiểu phân liên quan đến khả năng hòa tan, tính thấm và độ bám dính trên niêm mạc [17], [26], [38], [61]. iroxicam thuộc nhóm dược chất giảm đau chống viêm không steroid có tác dụng chống viêm tốt, đặc biệt hiệu quả trong điều trị sau phẫu thuật ở mắt. uy nhiên, do khả năng hòa tan k m và dễ bị rửa trôi bởi nước mắt nên tỷ lệ dược chất thấm qua giác mạc không cao dẫn đến hiệu quả điều trị k m. Để lµm t¨ng sinh kh¶ dông cña piroxicam vµ có thể tiến tới sản xuất thuốc trong nước theo công nghệ nano, chúng tôi tiến hành đề tài ‘‘Nghiên cứu bµo chÕ vµ ®¸nh gi¸ sinh kh¶ dông hỗn dịch nano piroxicam dùng cho nhãn khoa’’ với các mục tiêu chính sau: 1. B o ch được ro c n no 2. B o ch được hỗn dịch chứ qu qu h ng h ngh ệ . ro c n no dùng cho nhãn kho h ng h ngh ệ . 3. Đánh g á được s nh khả dụng hỗn dịch chứ rên ắ hỏ. piroxicam nano 2 Để thực hiện được các mục tiêu đề ra, luận án g m những nội dung sau đây: 1. ghiên cứu bào chế và đánh giá một số đặc tính của piroxicam nano tinh thể. 2. ghiên cứu bào chế, đánh giá một số đặc tính và theo dõi độ ổn định của piroxicam nano polyme. 3. ghiên cứu xây dựng công thức và quy trình bào chế hỗn dịch chứa piroxicam nano d ng cho nhãn khoa. Đánh giá độ ổn định của hỗn dịch. 4. Đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch chứa piroxicam nano trên mắt thỏ. 3 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. PIROXICAM 1.1.1. Công thức ông thức cấu tạo: CH3 Công thức phân tử: C15H13N3O4S. Khối lượng phân tử: 331,4. Tên khoa học: 4 - hydroxyl - 2 - methyl - N - (pyridin-2-yl) - 2H - 1,2 benzothiazin - 3 - carboxamid - 1,1 – dioxid [6], [32], [114]. 1.1.2. Một số đặc điểm T nh chấ vậ lý - Hình thức: Bột kết tinh, màu vàng nhạt, vị đắng, không mùi - Độ tan: rất ít tan trong nước (0,015 mg/ml), trong dung dịch acid (0,023 mg ml ở pH 2,0) và trong một số dung môi hữu cơ, ít tan trong alcol và dung dịch kiềm (1,03 mg/ml ở pH 7,5), tan trong dicloromethan [32], [50]. - Dạng thù hình: có bốn dạng thù hình với nhiệt độ nóng chảy tương ứng là: I (201,6 0C), II (195,5 0C), III (178,4 0C), IV (164,1 0C). Dạng thù hình II không bền dễ chuyển thành dạng I [118]. T nh chấ hó học Tính acid base: tính acid yếu (pKa = 6,3), pKa1 = 1,86 và pKa2 = 5,46. Định tính: phổ tử ngoại, h ng ngoại. Định lượng: Piroxicam nguyên liệu: định lượng bằng phương pháp chuẩn độ trong môi trường khan. Hòa tan dược chất trong hỗn hợp đ ng thể tích anhydric acetic và acid acetic, chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1M. 4 - Piroxicam trong chế phẩm bào chế: định lượng bằng quang phổ tử ngoại hoặc bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detecter thích hợp [32], [114]. 1.1.3. Tác dụng, chỉ định - Tác dụng: tác dụng chống viêm (nhóm NSAIDs), giảm đau, hạ sốt, chống kết tập tiểu cầu. Piroxicam thuộc nhóm oxicam, tác dụng hạ sốt kém, nhưng tác dụng chống viêm mạnh hơn nên chủ yếu dùng giảm đau và chống viêm. - Chỉ định: Piroxicam dùng trong viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, thoái hóa khớp, viêm cột sống dính khớp, bệnh cơ xương cấp, chấn thương trong thể thao. Thống kinh và đau sau phẫu thuật, bệnh Gút cấp [5]. Piroxicam là một trong những thuốc điều trị viêm, dị ứng và xuất huyết dưới kết mạc rất hiệu quả [36], [62]. goài ra, piroxicam còn được sử dụng chống viêm sau phẫu thuật ở mắt [101]. 1.1.4. Các dạng bào chế có trên thị trường Thuốc tiêm 20 mg/ml, viên nang, viên nén 10 mg, 20 mg (Felden, Pirox, Kecam, Pirox 10, Pirox 20...). Thuốc đặt trực tràng 20 mg (Felden, Oximezin, Zitumex… . ôi ngoài da: gel 0,5 (Felden, Zerospam, Flodenu… 1.2. CÔNG NGHỆ NANO TRONG NGÀNH DƯỢC 1.2.1. Vài nét về hệ nano 1.2.1.1. Khái niệm Công nghệ nano là công nghệ nghiên cứu, phát triển và sử dụng các vật liệu siêu nhỏ ở kích thước nanomet đ ng thời khai thác các đặc tính và hiện tượng mới xuất hiện khi vật chất ở kích thước nano [4]. Trong y học, một số cấu trúc sinh học cơ bản: nguyên tử hydro có đường kính khoảng 0,1 nm, phân tử ADN rộng khoảng 3 nm, ribosom 10 nm, virus 100 nm, vi khuẩn 1000 nm, tế bào h ng cầu có đường kính khoảng 7000 5 nm, dày khoảng 2000 nm,… [10], [48]. o đó, muốn nghiên cứu, điều trị bệnh ở mức độ tế bào hay dưới tế bào, y sinh học là lĩnh vực ứng dụng mạnh mẽ nhất các tiến bộ của công nghệ nano. 1.2.1.2. Đặc tính của hệ nano  Kích thước tiểu phân Kích thước tiểu phân là một trong những đặc điểm quan trọng nhất của hệ tiểu phân nano. ếu tố này ảnh hưởng đến khả năng tạo hạt, độ ổn định của tiểu phân nano và khả năng giải phóng thuốc từ hệ nano. ơn nữa, đặc điểm này còn ảnh hưởng tới quá trình sinh học của thuốc trong cơ thể và khả năng đưa thuốc tới đích. rong một số nghiên cứu trên thế giới, các tiểu phân nano có thể được chế tạo ở kích thước dưới 1000 nm đến vài chục nano m t [40], [80], [48].  Bề mặt tiểu phân - iểu phân có kích thước càng nhỏ, tốc độ hòa tan càng lớn do diện tích bề mặt tiếp xúc lớn. - Diện tích bề mặt tiểu phân càng lớn, lực an er Waals càng lớn do đó, khả năng kết tụ rất cao [48], [40]. - iểu phân nano vào tĩnh mạch dễ bị hệ thống miễn dịch nhận biết và loại khỏi vòng tuần hoàn bởi các bạch huyết cầu. ề mặt tiểu phân sơ nước hấp phụ nhiều các thành phần của máu, chủ yếu là protein (opsonin gây ra hiện tượng opsonin hóa. ì vậy, để k o dài thời gian lưu thuốc trong vòng tuần hoàn và đưa được thuốc tới đích, các tiểu phân nano thường được bao bằng các polyme hoặc chất diện hoạt thân nước như E , Tween,.... [40], [97]. - Điện tích bề mặt tiểu phân cũng là một đặc tính quan trọng tạo nên tính chất riêng biệt của tiểu phân nano. Điện tích bề mặt này ảnh hưởng đến tương tác tĩnh điện của các tiểu phân với nhau, tương tác của tiểu phân với các thành phần trong dịch sinh học hay trên bề mặt màng sinh học. 6 ột số nghiên cứu đã chỉ ra rằng: tiểu phân trung hòa có tốc độ opsonin hóa chậm hơn rất nhiều so với tiểu phân tích điện [40], [80]. ột số nghiên cứu khác đã công bố: tiểu phân nano mang điện tích dương thấm sâu vào trong mắt nhiều hơn tiểu phân mang điện tích âm [15], [42].  Tính chất từ tính chất quang học của tiểu phân nano - Đa số các tiểu phân nano có tính chất từ và quang học, ví dụ: sắt từ chuyển thành chất siêu thuận từ khi kích thước tiểu phân dưới 20 nm. ác chất siêu thuận từ có từ tính rất yếu nhưng có khả năng hưởng ứng thuận theo từ trường ngoài làm cho cảm ứng từ tổng cộng trong chất tăng lên. ác chất này được sử dụng hiệu quả trong bào chế thuốc tác dụng tại đích. rong điều trị ung thư, tác động xung điện từ lên các tiểu phân nano làm tăng khả năng giải phóng thuốc tới các khối u rắn. - iểu phân nano kim loại (điển hình là vàng và bạc có đặc tính quang học phụ thuộc vào kích thước tiểu phân. àu sắc của tiểu phân thay đổi theo kích thước do hiện tượng cộng hưởng từ bề mặt. hững nguyên liệu này thích hợp cho chế tạo bộ phận cảm biến trong các thiết bị chẩn đoán hình ảnh [48]. 1.2.2. Ưu, nhược điểm của dạng thuốc nano 1.2.2.1. Ưu đ ểm  Tăng hấp thu, tăng sinh khả dụng Với các dược chất ít tan, các tiểu phân nano do kích thước nhỏ, diện tích tiếp xúc với môi trường sinh học lớn nên độ tan và tốc độ hòa tan tăng, những tiểu phân có kích thước nhỏ hơn 200 nm dễ dàng đi qua các mạch máu do đó thuốc tác dụng nhanh; mở rộng phạm vi xây dựng công thức, tận dụng các dược chất truyền thống theo cách dùng mới. Xia và cộng sự nghiên cứu chế tạo nitrendipin nano với KTTP là 209 ± 9 nm. Nitrendipin nano hòa tan được trên 0 sau 2 phút, trong khi đó,